LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA NA INFÂNCIA Conceitos atuais no tratamento e experiência do Instituto da Criança

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1 REVISÕES & ENSAIOS LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA NA INFÂNCIA Conceitos atuais no tratamento e experiência do Instituto da Criança MARTA A. SABINO 1 VICENTE ODONE FILHO 2 PAULO T. MALUF 3 PAULO G. SCHILLER 4 MARIA CRISTINA SANNA 5 MARIA SILVIA EUSTAQUIO 6 Desde que Sidney Farber demonstrou, em 1948, que antagonistas do ácido fólico produziam resposta em crianças com Leucemia Linfocítica Aguda n (LLA), um número crescente de agentes tem-se mostrado ativo contra esta doença 2 e 12. Em verdade, poucas condições experimentaram progressos tão grandes nas últimas décadas como o tratamento da LLA, que hoje não é apenas restrito a centros isolados, mas acessível a praticamente todos os centros, com elevado grau de eficácia. Este estudo, além de rever a evolução do manuseio da LLA, descreve a experiência acumulada com esta doença no Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP no período de janeiro de 1977 e julho de Definições e critérios 1 Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Unidade de Onco-hematologfa. 1 Residente de 3. ano (1981) 2 Médico Chefe 3 Assistente 4 Ex-Residente 5 Enfermeira 6 Assistente Social Aceito para publicação em 18 de junho de 1981 Leucemia linfocítica aguda (LLA) caracterizada quando, ao diagnóstico, linfoblastos excedem 25% das células nucleadas na medula óssea. Na prática, a regra é a quase total substituição por células leucémicas. Remissão completa (RC) ausência de sintomas e sinais atribuíveis à doença; líquido cefalorraquidiano (LCR) sem células neoplásicas, medula óssea com hematopoese normal e contendo 5% ou menos ou linfoblastos, sem características leucémicas e sangue periférico com, pelo menos, 500 neutrófilos/mm 3 e plaquetas/mm 3. Duração da remissão completa período livre de quaisquer evidências de leucemia, seja na medula óssea, sistema nervoso central (SNC), testículos ou outro local. Duração da remissão hematológica tempo decorrido entre a obtenção de RC e a recidiva em medula óssea inclui períodos de doença em territórios extramedulares. Caracterização do "RISCO" na LLA dividem-se as crianças portadoras de LLA em "alto RISCO" e "RISCO básico" conforme a presença de pelo menos uma das seguintes variáveis

2 independentes de mau prognóstico: 1) contagem leucocitária inicial superior a elementos/mm 3 ; 2) envolvimento do SNC ao diagnóstico e 3) presença de tumor em mediastino anterior ao diagnóstico. Tratamento da LLA 1) Indução de remissão: terapêutica necessária a obtenção de RC; 2) profilaxia de SNC: conjunto de medidas utilizadas para a prevenção de invasão deste território e 3) manutenção: terapia destinada a conservar o estado de RC. Para o preparo da presente revisão, foram estudadas as evoluções das crianças admitidas à unidade de Onco-Hematologia do Instituto da Criança, portadoras de LLA no período compreendido entre janeiro de 1977 e julho de 1980, data esta que marca a abertura do protocolo do Grupo Brasileiro de Tratamento de Leucemias na infância. Foram atendidas 48 crianças, sendo 22 do sexo masculino e 26 do sexo feminino. As idades variavam entre 1 mês e 13 anos ao diagnóstico. Havia 9 crianças com menos de 2 anos de idade, 10 com mais de 10 anos e 29 entre 2 e 10 anos de idade. Todas as crianças foram avaliadas laboratorialmente através de hemograma, mielograma (com citoquímica diferencial), liquor completo, ácido úrico, eletroforese de proteínas, TGO, TGP, uréia, creatinina, radiografia de ossos longos, de tórax, de crânio e urografia excretora. Em linhas gerais a terapêutica baseou-se no protocolo VIII do St. Jude Children's Research Hospital de Memphis, Tennessee ] (SJCRH). Em crianças sem acometimento de SNC ao diagnóstico, a terapêutica consistiu basicamente no seguinte esquema: a) Indução de remissão (28 dias) 1 Vincristina: 1.5mg/m 2, uma vez por semana, EV, por 4 semanas; 2 Prednisona: 40mg/m 2 /dia, VO, divididas em 3 a 4 doses (28 dias); 3 L-Asparaginase: UI/m 2, uma vez por semana, EV, por 2 semanas ou Daunomicina 25mg/m 2 uma vez por semana, EV, por 4 semanas. b) Profilaxia de SNC (duas semanas e meia) 1 Radioterapia cranial na dose de rads concomitantemente com: 2 Methotrexate ntratecal: 12mg/m 2 /dose, duas vezes por semana, completando um total de 5 doses. c) Fase de manutenção (até 30 meses após remissão contínua completa) 1 6 mercaptopurina: 50mg/m 2 /dia, VO; 2 methotrexate: 20mg/m 2 /semana, EV; 3 ciclofosfamida: 200mg/m 2 /semana, EV (com a ressalva de que esta droga deixou de ser utilizada no momento em que se demonstrou que os resultados obtidos com duas ou três drogas na fase de manutenção não eram significativamente diferentes). As crianças portadoras de acometimento do SNC ao diagnóstico recebiam doses semanais sucessivas de methotrexate intratecal durante a fase de indução de remissão até que duas amostras liquóricas fossem normais e a profilaxia do SNC era substituída pela terapia do SNC que diferia por comportar uma dose de rads de radioterapia craniospinal. Não havendo remis-

3 são completa da doença ao final de 4 semanas de indução, usavam-se esquemas indultónos alternativos que fogem ao escopo desta revisão. O controle laboratorial destas crianças era feito através de hemograma semanal e, a cada 12 semanas, mielograma, liquor, eletroforese de proteínas, provas de função hepática e renal e sedimento urinario. As crianças analisadas serão divididas retrospectivamente em duas categorias distintas ao diagnóstico: portadoras de "risco básico" e de "alto risco". Resultados excluiremos desta revisão 5 crianças. Uma abandonou o tratamento após a 1. a semana de indução e quatro outras que chegaram com terapêutica prévia. Dividiremos portanto a análise dos resultados nas 43 crianças restantes, de acordo com a classificação de suas patologias como de "RISCO básico" ou "alto RISCO" ao diagnóstico, de acordo com os critérios antes definidos. Pacientes de "Alto Risco" atendidas 7 crianças, sendo que a RC foi obtida em 3 e as 4 restantes foram a óbito por broncopneumonia antes do início ou durante a fase de indução. Das 3 que entraram em remissão, uma foi a óbito por septicemia, em recidiva hematológica após 24 semanas de manutenção. Outra abandonou o tratamento após recidiva para SNC indo a óbito após 20 semanas de manutenção. A terceira criança está em remissão há 22 semanas. Paciente de "Risco Básico" RC foi obtida em 32 crianças (88,8%). Destas, 18 entraram em RC em 4 semanas. As demais evoluíram para óbito antes ou na fase de indução. Uma das crianças que entrou em remissão abandonou o tratamento ao final da indução, retornando 2 meses depois em recidiva, indo a óbito 26 semanas depois, por broncopneumonia e com doença ativa. Das 31 crianças restantes, 14 foram a óbito (45,1%) e destas 14, metade (7) estavam em RC, sendo que uma delas estava na 20. a semana de manutenção, após reindução bem sucedida de recidiva para SNC. A duração de RC variou de 3 a 40 semanas, com média de 12,1 semanas. Das 7 crianças que foram a óbito com doença ativa, 4 tiveram duas ou mais recidivas. A duração de RC destas crianças variou de 4 a 68 semanas, com média de 32,5 semanas. Das 17 crianças vivas, uma está em manutenção há 9 semanas após 2. a reindução bem sucedida, outra na 19. a semana de 3. a manutenção após 2 recidivas e uma terceira está há 48 semanas em manutenção, após recidiva para SNC. A duração de RC destas crianças é de 53, 15 e 100 semanas, respectivamente. Finalmente, há 6 crianças em RC contínua e inicial há 18, 20, 42, 49, 94 e 100 semanas, respectivamente, com média de 53,3 semanas. Todas elas entraram em remissão em 4 semanas, 8 crianças estão fora de terapia (após 120 semanas de manutenção) há 32, 33, 70, 24, 21, 52, 31 e 1 semana. Todas entraram em remissão em 4 semanas e representam 25,8% das 31 crianças que entraram em RC e prosseguiram a terapia e 28,5% das crianças em tratamento há pelo menos um ano. Discussão Embora os resultados aqui demonstrados ainda estejam aquém dos referidos pelos maiores centros de tratamento de

4 leucemias, eles representam o produto significativo de um esforço de adequação à realidade nacional de uma metodologia sofisticada e onerosa. Reveremos a seguir alguns aspectos da evolução do tratamento da LLA até o momento atual, baseados nos conhecimentos mais recentes desta doença. Um dos aspectos mais importantes foi o reconhecimento de diferentes características clínicas e laboratoriais na LLA, que permitiram a evidenciação da heterogeneidade desta entidade e, principalmente, permitiram a caracterização do "grau de Risco" de um determinado paciente com LLA ou seja foi possível a separação de pacientes em subgrupos, justificando-se um enfoque terapêutico particular para os classificados como de "Alto Risco". Alguns fatores prognósticos são mostrados no quadro 1 1, 3, 7, 8, 13 e 14 Dentre os fatores apresentados no quadro, os únicos que se comportam estatisticamente como variáveis independentes são: lia, lib, lie. Consideramos, portanto, como indiscutivelmente casos de "Alto Risco", as crianças com LLA que apresentem pelo menos uma destas características ao diagnóstico e, no tratamento atual da LLA, estas crianças recebem quimioterapia mais intensiva, na tentativa de melhorar seu prognóstico. Tratamento da LLA Demonstrou-se em 1965 " que: 1) a combinação de prednisona (Pdn) e vincristina (VCR) induzia remissão em 84% das crianças com LLA, e 2) a administração intermitente de metho-

5 trexate (MTX) era superior à administração diária, para a manutenção da remissão. Já em 1961, Freirisch n demonstrara que remissões iniciais eram prolongadas mais freqüentemente com o uso de combinações de 6-mercaptopurina (6MP) e MTX do que com quaisquer destes agentes isoladamente. Estes estudos inauguraram, há 2 décadas, os principais avanços no tratamento da LLA na infância, que hoje se baseia principalmente no uso de combinações de drogas para indução e manutenção da RC e na profilaxia de comprometimento do SNC além das medidas gerais de suporte. a) Terapêutica de indução de remissão Hoje, 95% das crianças com LLA entram em RC com um esquema combinando Pdn, VCR e uma terceira, como a asparâginase (asp) ou uma antraciglina (daunomicina ou adriamicina) 1S. b) Profilaxia de comprometimento do SNC Após a utilização de combinações de drogas, o segundo elemento decisivo no sucesso no tratamento da LLA na infância foi a instituição da profilaxia da doença em SNC, o que consiste o maior avanço isolado no tratamento desta doença 4 > 6 > 7 * 13 e 14. Seu objetivo é a irradicação de microfocos de doenças, geralmente presentes ao diagnóstico. Devido à barreira hematoliquórica, a maioria dos agentes usados no tratamento da LLA não penetram no SNC, permitindo não só a proliferação de células leucémicas, como o desenvolvimento de resistência. Com isto, cria-se a possibilidade de envolvimento sistêmico posterior. Assim, em crianças sem profilaxia, o SNC era o local de recidiva isolada extramedular em mais de 50% dos casos, o que ocorria nos primeiros 2 anos após o diagnóstico 8. Estudos realizados no SJCRH estabeleceram a eficácia de rads de irradiação craniana profilática, juntamente com a administração de MTX intratecal, para a prevenção de leucemia em SNC, prolongando a RC inicial 1. Apesar de outros métodos promissores, esta combinação certamente representa o melhor ainda disponível para tal finalidade. Notemos que, tentativas anteriores com 500 e rads não lograram êxito 9. Com a profilaxia efetiva de SNC, feita nos moldes atuais, a recidiva isolada para SNC ocorre em apenas 5 a 10% dos pacientes 15. c) Tratamento de manutenção Objetiva a continuação do estado de RC. Combinações de drogas durante a remissão são claramente superiores a agentes isolados, na prevenção da recidiva. O MTX em administração intermitente é o melhor agente isolado e o único que, sozinho, pode manter o estado de RC. Quando a 6MP diária é a ele associada, os resultados são claramente superiores. Esta combinação permitiu a suspensão de terapia em RC inicial, em quase 70% dos pacientes no estudo VIM do SJCRH. O uso de 3 (6MP + MTX + ciclofosfamida) ou 4 agentes (idem + arabinosil-citosina), além de não melhorar

6 estes resultados, aumentou significativamente o risco de complicações infecciosas secundárias 1. Outras modalidades reportadas de manutenção ainda não mostraram sucesso maior do que com o uso de MTX e 6MP. Suspensão da Terapia Nas crianças que continuam prolongadamente em RC, a terapia não pode ser mantida indefinidamente, pela crescente toxicidade cumulativa das drogas e improvável aumento de tempo de RC mantida. Na maior parte dos tratamentos recentes de LLA, toda a terapia é suspensa em pacientes que se mantêm em RC contínua por 30 meses. Aproximadamente 20% das crianças recidivam após suspensão da terapia, principalmente na medula óssea A taxa de recidiva é maior no 1. ano após suspensão da terapia (16%), cai no 2. ano e após 3 anos é negligível. As recidivas fora de terapia são substancialmente mais freqüentes em meninos (33%) do que em meninas (15%), um achado explicado em parte, mas não completamente, por recidivas testiculares tardias. Cura Com esses dados, antecipa-se que a maior parte das crianças em que foi suspensa a terapia após 30 meses de RC contínua e que não apresentem uma recidiva hematológica ou extramedular (SNC ou testículo) nos 2 a 3 anos que se seguem à suspensão da terapia, continuarão em remissão prolongada e podem ser consideradas curadas. Conhecimentos mais recentes e perspectivas no tratamento da LLA a) Profilaxia de SNC Embora a eficácia dos rads de irradiação craniana e do MTX unilateral estejam comprovados, duas complicações têm sido observadas a longo prazo em algumas destas crianças 15. A 1. a é uma leucoencefalopatia grave inabilitante e freqüentemente fatal, relacionada à radioterapia e doses elevadas de Methotrexate sistêmico. A 2. a, esta mais comum em crianças menores de 8 anos e que receberam mais de rads de irradiação craniana, caracteriza-se por uma série de alterações neurológicas, como irritabilidade, falta de capacidade de concentração, déficits de memória e que se manifestam geralmente em dificuldade de aprendizado escolar. Em mais da metade das crianças irradiadas e submetidas posteriormente a tomografia cerebral foram observadas anomalias, tais como calcificações intracerebrais e dilatação ventricular por atrofia cortical e subcortical difusas, que podem ou não ser acompanhadas de déficits cerebrais mínimos. Por isto existem já estudos que indicam talvez ser possível diminuir a dosagem da irradiação craniana em pacientes de risco básico, sem prejuízo da eficácia. b) Tratamento de manutenção Apesar do progresso considerável no tratamento da LLA, o maior obstáculo à cura é a recidiva hematológica, mesmo nos pacientes de "Risco básico". O aparecimento de recidiva hematológica indica a emergência de células leucémicas que são residentes aos agentes que o paciente vem recebendo. Estas podem estar presentes em pé-

7 queno número já desde o diagnóstico ou podem aparecer durante o tratamento. Uma vez sofrida uma recidiva hematológica, o curso da doença é inexorável, com remissões progressivamente mais curtas e, finalmente, total refratariedade a qualquer terapia 1S. Nos pacientes de "Alto Risco" o problema é maior, sendo que resultados do estudo VIII do SJCRH revelam que apenas 15% das crianças de alto risco permanecem em RC contínua, e no estudo IX apenas 22%, muitas das quais ainda num período de risco alto de recidiva, por estarem em terapia há meses apenas 15. A análise dos pacientes de "Risco básico", nos estudos V ao IX 9 indica que 30 a 40% recidivarão durante a terapia de manutenção e um adicional de 10 a 12% do número original de pacientes recidivará após a suspensão da terapia. c) Recidiva testicular 14 Esta é extremamente infreqüente durante a terapia de manutenção em pacientes de "Risco básico". No entanto, quando ocorre, é seguida por recidiva hematológica em poucos meses. À medida que um número crescente de pacientes estão evoluindo para a suspensão da terapia, o envolvimento testicular tardio tornou-se um problema significante. Baseado na hipótese de que focos leucémicos já estavam presentes nos testículos antes da suspensão da terapia e por serem estes um local de menor acesso das drogas (semelhantemente ao SNC), protocolos atuais incluem biopsia de testículo em todos os meninos, ainda durante o tratamento de manutenção. d) Períodos de maior risco de recidiva O reconhecimento destes períodos que, nas LLA de "Risco básico", situam-se especialmente entre a 36. a e 68. a semanas de manutenção, permite a utilização de quimioterapia mais agressiva para minimizar sua freqüência. Um exemplo seria a utilização de "pulsos" de drogas. Conclusão Com base nestes conhecimentos mais recentes sobre o tratamento da LLA na infância e com o propósito principal de aumentar a proporção de crianças em RC e contínua por tempo prolongado, um protocolo conjunto de tratamento foi elaborado por várias instituições brasileiras, formando o Grupo Brasileiro de Tratamento da LLA na infância e que tem como objetivos: I) documentar e quantificar uma experiência a nível de instituições brasileiras em tratamento de LLA em crianças. II) responder a uma pergunta específica em termos de dose radioterápica protetora eficaz na variedade mais favorável de LLA. III) estabelecer programas de tratamento de eficácia comparável aos das melhores instituições e em acordo com a realidade nacional. REFERÊNCIAS 1. AUR, R. J. A., SIMONE, J. V. & VERZOSA, M. S. Childhood acute lymphocytic leukemia. Study VIII. Cancer 42: 2.123, AUR, R. J. A. & SIMONE, J. V. Multiple combination therapy for children ALL Blood 51: 238, DOW, L. W.; BORELLA, L; SEN, L. & AUR, R. J. A. Initial prognostic factors and lymphoblast-erythrocute rosette formation in 109 children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 50: 617, 1980.

8 AGRADECIMENTOS Os autores agradecem a colaboração prestada pelos Drs. Gabriel W. Oselka e Francisco Di Grado. Endereço para correspondência: Instituto da Criança Hospital das Clínicas Av. Dr. Enéias de Carvalho Aguiar s/n São Paulo, SP - CEP Brasil 4. FREI, E. & SALLAN, S. E. Acute lymphoblastic leukemia: treatment. Cancer 42 (Suppl.) 828, GEORGE, S. L; AUR, R. J. A. & MALER, A. M. A reappraisal of the results of stopping therapy in childhood leukemia. N. Engl. J. Med. 300: 269, GEORGE, P.; HERNANDEZ, K. & HUSTU, O. A study of "total therapy" of acute lymphocytic leukemia in children. Pediat. Pharmacol. & Therap. 72: 399, HEIDEMAN, R. L & FALLETTA, J. M. Lymphocyt leukemia in children: prognostic significance of clinical and laboratory findings at time of diagnosis. J. Pediat. 92: 540, MILLER, D. R. Acute lymphoblastic leukemia. Pediat. Clin. N. Amer. 27: 269, PINKEL, D. A five-year follow-up of "total therapy" of childhood lymphocytic leukemia. JAMA 216: 648, PINKEL, D.; HERNANDEZ, K. & BORELLA, L. Drug dosage and remission duration in childhood lymphocytic leukemia. Cancer 27: 247, SIMONE, J. V.; AUR, R. J. A. & HUSTU, O. Acute lymphocytic leukemia in children. Cancer 36: 770, SIMONE, J.; AUR, R. J. A. & HUSTU, O. "Total therapy" studies of acute lymphocytic leukemia in children. Current results and prospects for cure. Cancer 30: 1.488, SIMONE, J. V. VERZOSA, M. S. & RUDY, J. A. Initial features and prognosis in 363 children with acute lymphocytic leukemia. Cancer 36: 2.099, SIMONE, J. V. Factors that influence haematological remission duration in acute lymphocytic leukemia. Brit. J. Haematol. 32: 465, Total Therapy of Childhood Acute Leukemia "HIGH RISK" x "STANDARD RISK". St. Jude Children's Research Hospital. Dados não publicados.