ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE VITÓRIA - EMESCAM ANA CAROLLINA COUTO ALVES JHENIFFER SANTOS QUENUPES

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1 ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE VITÓRIA - EMESCAM ANA CAROLLINA COUTO ALVES JHENIFFER SANTOS QUENUPES AVALIAÇÃO DA INFLUENCIA DO TEMPO DE MISTURA SOBRE A HOMOGENEIDADE DOS PÓS EM PROCESSOS MANUAIS DE MISTURA VITÓRIA 2016

2 ANA CAROLLINA COUTO ALVES JHENIFFER SANTOS QUENUPES AVALIAÇÃO DA INFLUENCIA DO TEMPO DE MISTURA SOBRE A HOMOGENEIDADE DOS PÓS EM PROCESSOS MANUAIS DE MISTURA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória EMESCAM, como requisito parcial para obtenção do grau de bacharel em Farmácia. Orientadora: Prof.ªM.s Patrícia de Oliveira França. VITÓRIA 2016 ANA CAROLLINA COUTO ALVES JHENIFFER SANTOS QUENUPES

3 AVALIAÇÃO DA INFLUENCIA DO TEMPO DE MISTURA SOBRE A HOMOGENEIDADE DOS PÓS EM PROCESSOS MANUAIS DE MISTURA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória EMESCAM, como requisito parcial para obtenção do grau de bacharel em Farmácia. Aprovado em de de BANCA EXAMINADORA Prof.ª Orientadora Patrícia de Oliveira França Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória EMESCAM Prof. Djalma de Moraes Bermond Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória EMESCAM Prof. Henrique Tadeu Marques Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória EMESCAM Agradecimentos Ana Carollina Couto Alves Gostaria de agradecer primeiramente a Deus, por ter me guiado em toda minha jornada, por ter me permitido chegar até o final, por ter me abençoado e me protegido nos momentos em que fraquejei. Sem Ele eu nada conseguiria. À minha mãe e meu pai, por todo amor e apoio ao longo da minha vida, e durante o curso, pelo zelo e dedicação a minha vida. Minha família e amigos por toda ajuda, carinho e compreensão.

4 Agradecer também à minha orientadora e professora querida Patrícia França, que nos auxiliou excelentemente nesta tarefa, pela paciência e dedicação ao nosso trabalho, sua ajuda foi de fato indispensável e sem ela nós não teríamos chegado até o fim. Agradecer a minha parceira de Trabalho de Conclusão e colega de classe Jheniffer, que se tornou também melhor amiga que esses quatro anos e meio puderam me trazer; foram muitos dias de lutas, mas muito de glórias. Passamos por muitas dificuldades, pensamos muitas vezes em desistir, mas conseguimos vencer a todos os obstáculos, tendo esperança que esta hora tão importante em nossa jornada ia chegar, e poderíamos nos orgulhar de termos persistido e alcançado nossa vitória. Agradecer a todos os professores e mestres que tivemos o prazer de conhecer, aprender, e em especial alguns, que além de ter nos ensinado o lado profissional, fortaleceram nosso caráter e integridade no âmbito profissional e pessoal. O trabalho de vocês será sempre valorizado ao longo de nossas vidas, e nossa gratidão será eterna. Obrigada por nos apresentar esse mundo novo, nos apresentar novos horizontes e nos ensinar a confiar no nosso potencial. Estamos concluindo o final de uma jornada, mas sabemos que é apenas o início do que a vida nos prepara. Muitíssimo obrigada! Jheniffer Quenupes Trabalho De Conclusão Concluído, não há palavras para descrever a tamanha felicidade, só tenho a agradecer. Agradecer primeiramente a Deus, por ter nos permitido concluir mais essas etapa com sucesso, agradeço a minha melhor amiga e dupla de TCC Ana Carollina por toda ajuda e apoio nesse trabalho de conclusão de curso, que foi uma das coisas mais difíceis que já fizemos ao longo desses quatro anos e meio de graduação. Agradeço à nossa melhor orientadora do mundo, Professora e Mestra Patrícia de Oliveira França. Meu mais sincero obrigado, sem você esse mérito não seria possível. Aos meus amados pais e irmã, agradeço também pela força e compreensão que me deram ao longo do caminho. Significa o fim de um ciclo, e recomeço de outro.

5 AVALIAÇÃO DA INFLUENCIA DO TEMPO DE MISTURA SOBRE A HOMOGENEIDADE DOS PÓS EM PROCESSOS MANUAIS DE MISTURA Ana Carollina Couto Alves e Jheniffer Santos Quenupes 1 Patrícia de Oliveira França 2 1 Graduandas em Farmácia pela Escola Superior de Ciência da Santa Casa de Misericórdia de Vitória EMESCAM 2 Mestre em Fármacos e Medicamentos pela Universidade de São Paulo, Farmacêutica, Coordenadora do Curso de Pós-Graduação Especialização em Manipulação Farmacêutica e Cosmetológica EMESCAM RESUMO: Em se tratando de formas farmacêuticas sólidas a etapa de mistura dos pós é uma etapa determinante na produção de uma forma farmacêutica sólida. Os princípios ativos e excipientes quando misturados devem possibilitar a formação de uma mistura homogênea. A proposta desse trabalho foi avaliar a influência do tempo de mistura sobre a homogeneidade de pós empregando três diferentes processos manuais de mistura utilizados rotineiramente em farmácias magistrais: mistura utilizando gral e pistilo; mistura no saco plástico e mistura utilizando gral e pistilo e saco plástico. Para tal utilizou-se como fármaco modelo, o ácido acetil salicílico (Ácido 2- (acetiloxibenzoico), Para cada processo se executou em quatro tempos de mistura: 1, 3, 5 e 10 minutos. A homogeneidade das misturas foi verificada por meio do doseamento do ativo, para tal utilizou-se a metodologia analítica descrita na F.Bras.5ed (2010) para comprimidos, que emprega a volumetria por neutralização. Dentre os métodos analisados, somente o método de gral e sacola no tempo de 1 minuto e 5 minutos obtiveram resultados aceitáveis quanto à homogeneidade dos pós, mostrando que o método de mistura de somente gral ou somente em sacola foram ineficazes para obter-se uma homogeneidade desejada na mistura de pós. DESCRITORES: Mistura de pós; acido acetilsalicílico, volumetria por neutralização.

6 ABSTRACT: In solide dosage forms mixture of powders are the limiting step of the production. The mixture of drugs and excipients must lead a homogeneous result. The main purpose of this work was to evaluate the influence of time on the homogeneity of the powders using three different manuals process of mixtures commonly used in the compounding pharmacys: process using mortar and pestle, process using plastic bag, process using mortar and pestle and the plastic bag. We use as a model drug the salicylic acid (2 acetiloxibenzoic acid). In each process four times of mixture were made: 1,3,5 and 10 minutes. The homogeneity of the mixture was evaluated by determination of the active drug in the mixtures using the volumetric assay. Only the process using the using mortar and pestle and the plastic bag in the 1 and 5 minutes mixture were successed. It seems that the process envolving only the mortar and the pestle or only the plastic bag were unable to lead to satisfactory results. KEYWORDS: powder mixtures; acetilsalicilic acid; volumetric assay INTRODUÇÃO As primeiras indústrias farmacêuticas no Brasil surgiram após a segunda guerra mundial, que teve fim em Devido a este fato a manipulação de medicamentos foi perdendo seu espaço, ficando restrita a ambientes hospitalares e a poucas farmácias. Ressurgindo na década de 70, em especial no Rio Grande do Sul, desta vez como atividade restrita do profissional farmacêutico. Até os dias atuais, a manipulação vem se desenvolvendo significativamente em todo país 2. A manipulação farmacêutica é uma prática que vem ganhando cada vez mais espaço nos tempos atuais. Ela representa grande parte do mercado de remédios 11. De acordo com a RDC n 67 (2007) a manipulação é um conjunto de operações farmacotécnicas, com a finalidade de elaborar preparações magistrais e oficinais e fracionar especialidades farmacêuticas para uso humano. Para o desenvolvimento de uma formulação apropriada é necessário que se leve em consideração as características físicas, químicas e biológicas de todas as

7 substâncias ativas e matérias primas usadas na fabricação do produto, bem como a anatomia e fisiologia do local de administração e suas possibilidades de absorção. O fármaco e os excipientes utilizados devem ser compatíveis entre si e com a via de 6. administração desejada Alguns fármacos requerem excipientes para obter homogeneidade, adequar sua velocidade de liberação, aumentar a estabilidade da formulação, facilitar sua identificação e por razões estéticas. Segundo a definição da ANVISA 5 excipiente é: "Substância complementar, de natureza definida, desprovida de propriedades farmacológicas ou terapêuticas nas concentrações utilizadas, e empregada como veículo ou excipiente, na composição do produto final. Excipientes são substâncias que auxiliam o medicamento a ter a devida forma e eficiência farmacêutica e são empregados para proteger o fármaco contra oxidação e hidrólise, além de outras funções técnicas 2. Eles também podem ser substâncias utilizadas para a facilitação da administração e do processo de fabricação desse medicamento. Alguns fazem a diluição e dão o "suporte" aos princípios ativos, que muitas vezes, são muito potentes e tem que ser usados em concentrações muito baixas, por isso é necessário o excipiente para dar o volume preciso para o medicamento. Embora tradicionalmente os excipientes sejam vistos como substâncias inertes, atualmente sabe-se que estes podem interagir com o fármaco, promovendo alterações químicas e físicas, havendo a necessidade de se realizarem estudos de pré-formulação 9. Em se tratando de formas farmacêuticas sólidas a etapa de mistura dos pós é uma etapa determinante na produção de uma forma farmacêutica sólida. Os princípios ativos e excipientes quando misturados devem possibilitar a formação de uma mistura homogênea. Para que haja uma distribuição adequada do fármaco em toda a mistura dos pós, o ideal é que a densidade e o tamanho das partículas de todos os pós sejam similares 3. Há uma grande preocupação a respeito da eficiência desse processo nas farmácias magistrais, que, usualmente, utilizam processos manuais, passíveis de sofrer inúmeros interferentes. A proposta desse trabalho foi avaliar a influência do tempo de mistura sobre a homogeneidade de pós empregando três diferentes processos manuais de mistura utilizados rotineiramente em farmácias magistrais: mistura utilizando gral e pistilo; mistura no saco plástico e mistura utilizando gral e pistilo e saco plástico. Para tal utilizou-se como fármaco modelo, o ácido acetil salicílico (Ácido 2- (acetiloxibenzoico), que se apresenta como um pó cristalino branco ou agulhas cristalinas incolores, inodoro, pouco solúvel em água, facilmente solúvel em etanol a 96% (v/v). Uma particularidade do AAS é o fato de que ele exerce efeitos diferentes no

8 organismo, dependendo de sua dose. A partir da dose 500 mg, o AAS exerce seus efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésicos, e quando usado em doses mais baixas, 100 mg ou 200 mg, apresenta o efeito de inibir a ação das plaquetas do sangue. É dispensado em farmácias de manipulação na forma farmacêutica cápsula puro ou em associação com outros ativos, normalmente em doses mais baixas, para pacientes cardiopatas crônicos. MÉTODOS: A matéria prima ácido acetilsalicílico (Fornecedor: Pharmanostra, lote c, validade: 30/07/2017), teve seu teor determinado segundo a F.Bras.5 ed (2010). Foi pesado, exatamente, cerca de 1 g de amostra, transferido para erlenmeyer de 250 ml com tampa e dissolvido em 10 ml de etanol. Adicionado 50 ml de hidróxido de sódio 0,5 M SV. Deixado em repouso por 1 hora. Adicionado 0,2 ml de fenolftaleína SI como indicador e titulado com ácido clorídrico 0,5 M SV. Foi realizado ensaio em branco e efetuado as correções necessárias. Cada ml de hidróxido de sódio 0,5 M SV equivale a 45,040 mg de C9 H8 O4. Foram preparadas então misturas do ácido acetilsalicílico na concentração de 20% (p/v) com um excipiente composto por: 50% amido, 40% lactose, 5% celulose microcristalina, 3% talco, 1% estearato de magnésio, 1% Aerosil. Os processos empregados para mistura foram: sacola, gral, gral e sacola (Figura 1). Para cada processo se executou em quatro tempos de mistura: 1, 3, 5 e 10 minutos, tempos usualmente utilizados na rotina magistral. A homogeneidade das misturas foi verificada por meio do doseamento do ativo, para tal utilizou-se a metodologia analítica descrita na F.Bras.5ed (2010) para comprimidos, que emprega a volumetria por neutralização. Foi pesada uma quantidade de pó equivalente a 0,5 g de ácido acetilsalicílico para erlenmeyer de 250 ml e adicionado 30 ml de hidróxido de sódio 0,5 M SV. Fervido cuidadosamente por 10 minutos e titulado o excesso de álcali com ácido clorídrico 0,5 M SV, utilizando vermelho de fenol SI como indicador. Foi realizado o ensaio em branco e efetuado as correções necessárias. Cada ml de hidróxido de sódio 0,5 M SV equivale a 45,040 mg de C9 H8 O4. Todos os ensaios foram feitos em triplicata e calculados os desvios padrão e coeficiente de variação.

9 Figura 1: RESULTADOS: O teor para a matéria-prima ácido acetilsalicílico foi de 100,18% ±0,08. Os resultados para o teor de ativo nas misturas de pós obtidos pelos quatro métodos, nos diferentes tempos, encontram-se sumarizados na tabela 1. Tabela 1- Teores percentuais do ácido acetilsalicílico em pós misturados pelos 3 processos manuais após os tempos especificados de mistura( média± desvio padrão, n = 3) 1 minuto 3 minutos 5 minutos 10 minutos Sacola ±6, ±4, ±0, ±1,90 Gral 121.4±0, ±0, ±0, ±3,13 Gral e Sacola 99.7±0, ±2, ±1, ±2,24 DISCUSSÃO

10 No doseamento do fármaco, o teor médio foi de 100,18%. O resultado obtido encontrase de acordo com o limite preconizado para o fármaco pela Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010), o qual deve estar compreendido entre 99,5% e 101,0% de C9 H8 O4 em relação à substância dessecada. Valemo-nos da definição de comprimidos da própria Farmacopeia Brasileira em sua 5ª ed.: uma forma farmacêutica sólida contendo uma dose única de um ou mais princípios ativos, com ou sem excipientes, obtida pela compressão de volumes uniformes de partículas. para a seleção do método de análise de teor do fármaco, posto que, um comprimido é antes de tudo uma mistura de pós que posteriormente será comprimida à homogeneidade. Uma das etapas mais importantes na preparação de comprimidos, cápsulas e outras formas farmacêuticas sólidas de uso oral é o processo de mistura dos componentes presentes na formulação. Este processo deve conduzir a homogeneidade da mistura a fim de garantir a dose adequada por unidade posológica 4. A mistura dos pós, em pequena escala, pode ser realizada empregando-se: o gral e pistilo, mistura em saco plástico ou misturadores automáticos de bancada. O controle da homogeneidade da mistura pode ser realizado através de uma inspeção visual para misturas de produtos com cores diferentes entre si, ou pela adição de corante à mistura de pós brancos, bem como pela coleta de um número de amostras em diferentes partes da mistura, quantificando a substância ativa. É importante salientar que 7 o controle visual através da homogeneidade da cor é apenas orientativo. Apesar da porcentagem do teor de pureza do ácido acetilsalicílico estar dentro dos limites estabelecidos pela Farmacopeia Brasileira em sua 5ª edição, os resultados dos métodos de mistura não obtiveram um resultado desejado. Apenas dois tempos, 1 e 5 minutos em um único tipo de método : o gral e sacola, alcançaram resultados aceitáveis de acordo com o limite estabelecido pela Farmacopeia Brasileira 5ª ed. O método de gral em todos os tempos, foi o método em que os resultados foram mais distantes do valor máximo que se poderia obter. O método de sacola também não obteve nenhum resultado dentro do padrão sendo o método em que se obtiveram maiores variações de teor e de desvio padrão. Resultado semelhante foi encontrado por Wada e Ribeiro 10 (2014). O método de sacola no tempo de 3 minutos propiciou o valor de teor mais elevado dentre todos os métodos e seus respectivos tempos, resultando em 130.9%. No método de mistura com gral, nos tempos de 1 minuto e 3 minutos não se obteve quase nenhuma diferença nos resultados, mostrando que ambos alcançaram o mesmo teor de pureza independente do tempo que se utilizou para o referido processo de mistura. Numa análise geral, não ficou estabelecido nenhum tipo de padrão de tempo que

11 fornecesse os resultados de teor de pureza de acordo farmacopeicos. Por exemplo, no método de sacola, o resultado mais próximo obtido foi no tempo de 3 minutos. No método de mistura que se utilizou somente o gral, o resultado mais próximo a 101%, foi obtido no tempo de 10 minutos, onde o teor de pureza foi de 109,4%. O método de mistura em gral e sacola foi o único método que resultou em valores de teor de pureza dentro dos limites exigidos, nos tempo de 1 minuto e 5 minutos, diferentemente dos métodos anteriores, que não propiciaram nenhum resultado de teor desejado nesses mesmos tempos. Apesar de não estar entre 99.5% e 101.0%, o tempo de 10 minutos do método gral e sacola também teve um resultado bem próximo ao especificado. Como em nenhum dos métodos de mistura se empregou a técnica da diluição geométrica, observou-se que em até 5 minutos de mistura se obteve um resultado superior na análise de teor se comparado ao tempo maior de 10 minutos. Pode-se atribuir este fato a própria fadiga do manipulador, pois se tratam de processos de mistura manuais. Guimarães 8 em sua dissertação de mestrado (2007) constatou que a diluição geométrica aplicada à mistura manual de clonidina e excipiente foi tão eficaz na obtenção de teores uniformes de fármaco na mistura, quanto o mesmo processo empregando um misturador automático de pós, cujo processo de mistura era validado pelo fabricante, ressaltando e confirmando a importância do método de diluição geométrica dentro dos processos de mistura. Como em nosso trabalho retiramos a variável diluição geométrica, constatamos que o proceder à mistura inicial utilizando o gral e finalizar o processo em sacola plástica conduz a resultados superiores se comparados aos dois métodos anteriores isolados. Almeida e Nascimento 1 (2010) em seu trabalho sobre a análise de cápsulas manipuladas segundo a legislação sanitária vigente no Brasil, concluíram que a avaliação de peso médio, principal ensaio exigido pela ANVISA para garantir a qualidade de cápsulas magistrais não fornece informação sobre a homogeneidade da mistura de pó encapsulada, uma vez que, neste ensaio, não há determinação de teor. Portanto, é possível uma determinada formulação atender os critérios de aceitação farmacopeicos para o peso médio, desvio padrão e coeficiente de variação e, simultaneamente, apresentar não conformidade para o teste de uniformidade de conteúdo do teor ativo presente nas cápsulas, reforçando a importância de processos de mistura de pós aplicados por farmácias magistrais que conduzam a misturas homogêneas.

12 CONCLUSÃO Em termos de qualidade, o teor de pureza da matéria prima encontra-se de acordo com as especificações exigidas pela Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010). Dentre os métodos analisados, somente o método de gral e sacola no tempo de 1 minuto e 5 minutos obtiveram resultados aceitáveis quanto à homogeneidade dos pós, mostrando que o método de mistura de somente gral ou somente em sacola foram ineficazes para obter-se uma homogeneidade desejada na mistura de pós. Também se concluiu que em se tratando de processos de mistura manual maiores tempos de mistura nem sempre se mostram adequados possivelmente devido à fadiga do operador. Concluímos então que existe a necessidade da padronização de métodos de mistura de pós em farmácias magistrais a fim de garantir a manutenção da qualidade dos medicamentos produzidos. No entanto mais trabalhos dentro deste tópico devem ser realizados. REFERÊNCIAS Almeida, M.L.C.; Filho, A.P.N. Análise das cápsulas manipuladas segundo a RDC 67/2007 da ANVISA/MS para a garantia da qualidade. Rev. Bras. Farm. Pg , Rio de Janeiro. Amaral, A.A.; Barcelos, P.H.F. Historia da farmácia e da manipulação de medicamentos no Brasil. Acadêmicos de farmácia da Universidade Federal de Alagoas. 30 de Novembro de Blog spot Farmacotécnica. Disponível em: < 0Farm%C3%A1cia>. Ansel, H. C.; Popovich, N. G.; Allen JR., L. V. Farmacotécnica: Formas Farmacêuticas & Sistema De Liberação De Fármacos. 6. Ed. São Paulo: Premier, p

13 Aulton, M. E. Delineamento De Formas Farmacêuticas. 2ª Edição, ano Porto Alegre. Artmed. Pg Brasil, Consulta Pública n 31, 15 de Abril de Disponível em: < Brasil, RDC nº 67 de 8 de outubro de Disponível em: < Ferreira, A.O. Guia Prático De Farmácia Magistral. São Paulo: Editora Pharmabooks, Guimaraes, S.S. Desenvolvimento de método espectrofotômetro e avaliação de processos de mistura em escala magistral: caso clonidina. Recife Revista Repositório Institucional da UFPE. Rosa, M.; Flores, F.C.; Ruver, R.C.; Adams, I.H.A.; Silva, C.B. Influência do processo de mistura de pós na preparação magistral de cápsulas de ibuprofeno. Revista Saúde (Santa Maria/Rio Grande do Sul) vol. 36, nº 2. Julho, Wada, M. M.; Ribeiro, A.F. Comparação entre métodos magistrais de homogeneização para a preparação de cápsulas e alendronato de sódio: Saco Plástico X Almofariz. Infarma ciências farmacêuticas. Vol. 28, nº Brasília, DF. Zuninoi, G.P. A farmácia magistral no contexto da saúde. Pharmacia Brasileira Maio/Junho/Julho/Agosto Pag

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