HIPOGLICEMIANTES. Diabetes Mellitus 15/04/2011 HIPOGLICEMIANTES ORAIS. São medicamentos úteis para o controle de pacientes com DM tipo II

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1 HIPOGLICEMIANTES ORAIS HIPOGLICEMIANTES ORAIS São medicamentos úteis para o controle de pacientes com DM tipo II PRISCILA DE SOUZA Glicemia plasmá ca 0070 Diabetes origem grega Significa literalmente a passagem através comparando o funcionamento do organismo dos pacientes a um sifão 1670 Médico Inglês Thomas Willis incorporou a palavra mellitus (origem latina) mel, adocicado 1815 Químico francês M. Chevreul demonstrou que o açúcar dos diabéticos era glicose Diabetes Mellitus Doenças metabólicas caracterizadas por: Hiperglicemia crônica Defeito na secreção e/ou ação da insulina Distúrbios no metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas 1

2 Sintomas do Diabetes Critério diagnóstico para o DM TRÍADE CLÁSSICA DOS SINTOMAS Classificação Jejum 2h após 75 g de glicose Glicemia normal <100 < 140 Casual POLIÚRIA POLIDIPSIA POLIFAGIA Tolerância à glicose diminuída > 100 e < e < 200 Diabetes ** (com sintomas clássicos)*** ** Glicemia realizada à qualquer hora do dia; *** poliúria, polidipsia e perda de peso não explicada Diretrizes da Sociedade brasileira de diabetes, NEUROPATIA 6a. causa de morte Falência Renal Espectativa de vida 5-10 anos Diabetes pode ocasionar danos nos nervos: Inabilidade de esvaziar satisfatoriamente a bexiga, causando freqüentes infecções; Cegueira Diabetes Doença Cardiovascular - 2X -5X Dificuldade em manter ou concluir uma ereção; Inabilidade para levantar os pés, ou deformidades, ou úlceras nos mesmos. Amputações Neuropatia em 60%-70% dos pacientes *150 milhões de portadores da doença milhões 2

3 CARDIOMIOPATIA Diabetes Mellitus nos EUA: Aumento significativo de 120% na prevalência de casos diagnosticados de diabetes no período de 1980 a Ressalte-se o significativo aumento na velocidade de crescimento dessa prevalência a partir de 1990, intensificando-se a partir de Estimativa do total de portadores de diabetes no Brasil: Aproximadamente 6,4 milhões de pessoas (2010) 5,2% da população total Ministério da Saúde portal.saude.gov.br 3

4 Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus tipo I Diabetes Mellitus tipo II Diabetes Mellitus gestacional Outros tipos específicos 4

5 Porque é tão importante manter uma concentração constante de glicose no sangue? HIPERGLICEMIA GLICOSURIA Glicose - Fornece energia para todas as células do corpo, -Participadas viasmetabólicas, - Além de ser precursora de outras importantes moléculas. PERDA DE CALORIAS Polifagia Perda de peso Mobilização de gordura e proteína POLIÚRIA Perda de eletrólitos Desidratação Acidose Hiperpnéia COMA E MORTE Controle da Glicemia Diabetes Mellitus Controle da glicemia Exercícios físicos Dieta Farmacoterapia Antidiabético Oral Insulina Diabetes tipo I 5 10% dos pacientes com diabetes Predisposição genética Auto-imune (céls. β das ilhotas pancreáticas) Pouca ou nenhuma capacidade de secreção de insulina Dependem da administração exógena de insulina Descompensação metabólica: cetose Geralmente acomete crianças e adultos jovens não-obesos 5

6 Tratamento Insulina Tratamento com INSULINA Indicado para: PacientescomDMtipo1; Pacientes com DM tipo 2 (sem controle adequado por dietas e antidiabéticos orais); A glicose é o principal estímulo da secreção de insulina Liberação da Insulina Há uma liberação basal constante de insulina Eumarespostaaumaumento daglicemia Diabetes gestacional, tratamento da cetoacidose diabética, e controle perioperatórios de pacientes com DM1 e DM2. ArespostaéanormalnoDM INSULINA É um hormônio anabólico: seu efeito global é conservar combustível energético, facilitando a captação e armazenamento de glicose, aminoácidos e gordura depois de uma refeição. INSULINA Hormônio peptídico produzido pelas células β do pâncreas Agudamente, o efeito da insulina é reduzir a glicose sanguínea. Uma queda de insulina no plasma aumenta a glicemia. 6

7 Insulina - estrutura Pâncreas Endócrino e Ilhotas Pancreáticas As ilhotas secretam pelo menos 4 hormônios polipeptídeos: A INSULINA, secretada pelas células beta O GLUCAGON, produzido pelas células alfa A SOMATOSTATINA, secretada pelas células D POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO, produzido pelas células PP (funções no homem não estão totalmente esclarecidas). Insulina Sintetizadasob a forma de Precursor (Retículo endoplasmático granuloso); Aparelho de Golgi; Armazenados em grânulos nas células β e serão secretados por exocitose; 7

8 Secreção da Insulina Transportadores de glicose (GLUTs) GLUTs GLUT-1 Captação da glicose basal e da glicose não mediada pela insulina; GLUT-2 Importante na célula beta da ilhota percepção de glicose; GLUT-3 Captação não mediada pela insulina da glicose no cérebro; GLUT-4 Captação da glicose estimulada pela insulina nos músculos e tecido adiposo. Insulina e efeitos celulares Aumento da concentração de insulina plasmática após um aumento súbito da glicose sérica. Observe um aumento inicial rápido de insulina e então um aumento tardio e continuado. 8

9 Efeitos da Insulina Metabolismo dos Carboidratos Metabolismo do carboidratos; Metabolismo dos lipídios; Metabolismo das proteínas; Glicoseabsorvidaparao sangue Liberação de insulina Captação, armazenamento e utilização(tecidos); Músculos, tecido adiposo e fígado Metabolismo dos Carboidratos Músculos: Captação da glicose pelo músculo: Membranamuscular emrepousoé poucopermeávela insulina; Exercícios- fibras mais permeáveis a glicose; Após as refeições(grande liberação de insulina); Repouso após as refeições- glicose GLICOGÊNIO Fígado: Metabolismo dos Carboidratos Glicogênio Mecanismo: Insulina inativa a fosforilase hepática; Aumenta a captação da glicose (glicoquinase); Aumento da atividade da glicogênio sintetase; 9

10 Efeitos da Insulina Glucagon INSULINA FÍGADO Glicogênese Ativação da glicogênio sintase Ações são opostas a insulina Pâncreas + GLICOSE TECIDO ADIPOSO Inibição da lipoproteína lipase hidrólise do éster de colesterol lipólise MÚSCULO Captação de glicose muscular e nos adipócitos Aumenta a glicemia e causa degradação de gordura e proteínas Estimula a degradação de glicogênio e a gliconeogênese e inibe a síntese de glicogênio e oxidação da glicose. INTESTINO GlicemiaAlta- Insulina Feedback Insulina e glucagon GlicemiaBaixa- Glucagon 10

11 Tratamento com Insulina Tratamento com Insulina Preparações de ação ultra-rápida(injetada antes das refeições) Lispro(lisina - prolina) Aspart(troca do aa prolina na posição B28 pelo ác. Aspártico) LISPRO Ultra rápida Preparação de ação rápida Insulina regular ou simples(cristalina) antes das refeições; Preparação de ação intermediária NPH (conjugada com a protamina) Insulina lenta REGULAR - Rápida Preparação de ação longa Suspensão protamina zinco Glargina Tratamento com Insulina NPH(neutral protamine Hagedorn) - Após administração subcutânea enzimas proteolíticas degradam a protamina, permitindo a absorção da insulina. Tratamento com Insulina Glargina Insulina de longa duração(24 horas) A insulina glargina é uma insulina humana análoga produzida por tecnologia de DNArecombinante, utilizando Escherichia coli(cepa K12) como organismo produtor. *A protamina é uma proteína retirada do esperma do salmão que retarda a absorção da insulina pelo tecido subcutâneo; Ação Intermediária *Após ser injetada s.c., a solução ácida é neutralizada, levando a formação de micro-precipitados do qual pequenas quantidades de insulina glargina são liberadas continuamente,, com duração de ação prolongada, que suporta a administração uma vez ao dia. 11

12 Tratamento com Insulina Objetivos do Tratamento: Glicemia pré-prandial < 110mg/dL Glicemia pós-prandial <140mg/dL IV, IM ou SC Canetas A insulina Indivíduo normal = 0,2 a 0,5U/Kg/dia Secreção basal = 0,5U/h Após ingestão de glicose= 6U/h Dose média para pacientes diabéticos= 0,7 a 1,5U/Kg/dia Pacientes obesos = 2U/Kg/dia Inalável (Adm após as refeições) Bombas de infusão Inalável É uma insulina de ação rápida, e deve ser usada para controlar os picos hiperglicêmicos que ocorrem após as refeições. Bombas de infusão Infundi insulina de ação ultra rápida de forma contínua e ajustada individualmente conforme as necessidades do diabético. Atualmente, é a forma de tratamento que mais se aproxima de um pâncreas normal. Menor agressão ao paciente Ação mais rápida Uso concomitante com insulina injetável Custo elevado Não pode ser usado em fumantes Gravidez, Asma Dificuldade no controle da dose Uso somente em adultos *Gestação 12

13 Tratamento deve ser diferenciado de acordo comotipodediabetes DM1 DM2 Múltiplas doses Doseúnica Tratamento com Insulina Tratamento com Insulina Reações adversas Hipoglicemia(glicose < 45mg/dL) Superdosagens; Aumento do consumo de glicose(ex: exercício); Desajuste entre o pico de ação e a refeição (omissão ou atraso na refeição); Reduçãodopeso; Diminuição da ingestão de carboidratos; Manifestações clínicas: Tremores, palidez, sudorese, inquietude, alterações na personalidade, comportamento, confusão, convulsões e coma. Alergias: Tratamento com Insulina Raros Reações alérgicas locais(local da injeção) Resistência a Insulina Reações adversas Necessitam mais de 200U/dia sem obesidade; Anticorpos contra a insulinae contra o receptor de insulina; LIPODISTROFIA Tratamento com Insulina Reações adversas Lipo-atrofia ou lipo-hipertrofia; (Depósito subcutâneo de insulina) Rodízio nas áreas de aplicação da insulina; 13

14 DURAÇÃO DE AÇÃO DAS PREPARAÇÕES DE INSULINA Diabetes Mellitus Diabetes tipo II 90-95% dos pacientes com diabetes Níveis mais baixos de secreção de insulina endógena disfunção de cél. β Resistência à insulina Associada com obesidade Pacientes > 40 anos Diabetes mellitus tipo II 14

15 Diabetes Mellitus Diabetes mellitus gestacional Diabetes mellitus gestacional 2 % das gestações Aumento dos níveis de glicose ocorre pela primeira vez na gravidez Segundo ou terceiro trimestre da gestação Normalização da glicemia depois do parto 5 a 10 anos de %: desenvolvem DM tipo II - Hipoglicemia pós-natal - Morte fetal -Complicações no parto Outros tipos Outros tipos de diabetes <5% de todos os casos diagnosticados: A: Defeito genético nas células beta B: Resistência à insulina determinada geneticamente C: Doenças no pâncreas D: Causada por defeitos hormonais E: Causada por compostos químicos ou fármacos F: Infecciosas (rubéola congênita, p.ex.). G: Formas incomuns de diabetes imuno-mediadas (síndrome do "Homem Rígido", anticorpos anti-insulina e outros) H: Outras síndromes genéticas algumas vezes associadas com diabetes (síndrome de Down, p.ex.) DM2 (3 anormalidades básicas que contribuem para a hiperglicemia) Resistência a insulina Produção hepática excessiva de glicose Diminuição da secreção da insulina Antidiabéticos Orais 15

16 Liberação basal de insulina LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ORAIS DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM2 Retardam a absorção de carboidratos DIAGNÓSTICO DO DM2 Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado Estimulam a secreção alterada de insulina Dieta + Exercícios Monoterapia Reduz Hiperglicemia Combinações Insulina INSULINOTERAPIA PLENA Reduzem a resistência periférica à insulina 64 16

17 Hipoglicemiantes Orais Sensibilizadores de insulina Antidiabéticos Orais Antidiabéticos orais para o tratamento do DM tipo 2 Sulfoniluréias Repaglinida Nateglinida Metformina Tiazolidinodionas Estimulação das células beta e aumento da insulinemia Ação periférica; melhoram a ação insulínica e a captação de glicose Anti-hiperglicemiantes Acarbose Ação de bloqueio da absorção intestinal de carboidratos, reduzindo a glicemia SULFONILURÉIAS São indicadas para pacientes com diabetes tipo II que não conseguem manter controle adequado da glicemia com a dieta Primeira geração: Tolbutamida Acetoxamida Tolazamida Clorpropamida Segunda geração: (100 x mais potentes) Gliburida (glibenclamida) Glipizida Glicazida Glimepirida SULFONILURÉIAS Absorção rápida e completa São metabolizados pelo fígado Excretados na urina As células beta pancreáticas devem estar presentes Mecanismos de Ação: Liberação de insulina pelas células beta do pâncreas (efeito predominante); Outros efeitos: inibição da liberação da glicose pelo fígado, potencialização da atividade insulínica, aumento da sensibilidade à insulina; Farmacocinética SULFONILURÉIAS Fármaco Adm T ½ (h) Ligação à proteínas plasmáticas Primeirageração Absorção TGI: administração via oral Presença de alimento reduz absorção Duração (h) Eliminação Tolbutamida Oral 3-5 > 90 % %, Renal Tolazamida Oral 7 > 90 % %, Renal Clorpropamida Oral > 90 % > %, Renal Segunda geração Glipizida Oral 3-7 > 90 % 24 90%, Renal Gliburida Oral > 90 % %, Renal Glimepirida Oral 5-9 > 99 % %, Renal Sulfoniluréias com meia-vida curta podem ser mais efetivas quando administradas 30 min. antes das refeições. 17

18 Mecanismo de ação: SULFONILURÉIAS Efeitos adversos: SULFONILURÉIAS Sulfoniluréias (bloqueio do canal) Hipoglicemia (4% dos pacientes) -Sulfoniluréia ligam-se: -Subunidade SUR1 -Bloqueio do canal de K + -Aumento da secreção de insulina Agentes de ação mais longa e pacientes idosos (comprometimento da função renal e hepática) Glibenclamida 20-30% dos pacientes (reduz glucagon) Glimepirida 2-4% dos pacientes Sulfonamidas, clofibrato, salicilatos e etanol: aumento do efeito Nauseas, vômitos, anemia colestática e agranulocitose 10-15%: rubor induzido por álcool SULFONILURÉIAS MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULINA SULFONILURÉIAS K + despolarização Ca ++ MEGLITINIDAS Repaglinida e Nateglinida Administrados por via oral Níveis sanguíneos máximos em 1 h Uso pré-prandial GLICOSE AMINOÁCIDOS METABOLISMO K + (ATP) (ADP) Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p ,feinglos MN, Insulina Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998. fecha (Ca ++ ) PROINSULINA Mec. de ação: ligam-se em três diferentes sítios de ligação no canal de K + aumentando efluxo de potássio através dos canais de K + aumentam a liberação de insulina. Metabolização hepática e renal (10%) repaglinida Metabolização hepática nateglinida Efeitos adversos: Hipoglicemia 18

19 Hipoglicemiantes Orais Repaglinida Ação = aumento da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas; Ação glicose-dependente É administrada em esquema relacionado a refeição; Hipoglicemiantes Orais Nateglinida Estimula a secreção pós-prandial da insulina Inicíodeaçãomaisrápido(4min) Duração mais curta(2 horas) uma refeição, uma dose sem refeição, sem dose Início de ação mais rápido (10 min) controle da hiperglicemia pós-prandial Tempo de ação mais curto impedindo a hipoglicemia entre as refeições; Menor poder hipoglicemiante Indicado para pacientes com diabetes de início recente com glicemia levemente alterada. Metformina: BIGUANIDAS Usada isoladamente ou em combinação com sulfoniluréias Absorção no intestino delgado Não liga-se à proteínas plasmáticas T1/2 de cerca de 2 hs Excretado pelo rim (90% inalterado) Metformina Mecanismo de Ação: Não atua diretamente nas células beta pancreáticas; Supressão da gliconeogênese(75% de sua ação); da produção de glicose pelo fígado; da absorção de glicose (gastrointestinal); Estimulação anaeróbia nos tecidos periféricos; a remoção de glicose sanguínea; do glucagon; Aumento no transporte da glicose (aumenta GLUT 4); Efeito anorético (redução do peso); 19

20 Metformina Metformina Indicações: Não deve ser utilizado por gestantes, nefropatas, hepatopatas, e pacientes com risco cardiovascular evidente; Indicado para pacientes com DM2 com IMC aumentado ou obesos; Meia-vida de 12 horas(duas tomadas diárias); Deve ser administrada durante ou após as refeições; Efeitos Colaterais: Acidose metabólica, Náuseas, Anorexia, Diarréia, Vômito TIAZOLIDINEDIONAS (glitazonas) Roziglitazona (Avandia) e Pioglitazona (Actos) Troglitazona hepatotoxicidade TIAZOLIDINEDIONAS (glitazonas) Farmacocinética Adm 1 x ao dia: absorvidos em 2hs Efeito máximo observado de 6 12 semanas Usados para o tratamento do diabetes tipo II em combinação com insulina ou outras classes de hipoglicemiantes orais Mecanismo: agonistas do receptor γ ativado por proliferação peroxissomal (PPAR γ) : Metabolizadas no fígado: Rosiglitazona: CYP2C8 Pioglitazona: CYP3A4 e CYP2C8 Interações medicamentosas clinicamente significativas - não descritas 20

21 TIAZOLIDINEDIONAS (glitazonas) TIAZOLIDINEDIONAS (glitazonas) Informe SNVS/Anvisa/Nuvig/Gfarm nº 03, de 29 de setembro de 2010 A Anvisa divulga esse Informe aos profissionais da saúde: cancelamento do registro do Avandia (rosiglitazona), medicamento da mesma classe farmacológica do Actos (pioglitazona). Hipertrofia cardíaca, aumento do colesterol e triglicérides, toxicidade cardiovascular 5 x mais casos de insuficiência cardíaca com rosiglitazona se comparado com pioglitazona Precausões com a pioglitazona: Não deve ser prescrita: Pacientes que apresentam insuficiência cardíaca Doença hepática ativa ou aumento de níveis de transaminase sérica (TGP > 2,5 vezes o limite da normalidade). Pioglitazona: periodicamente será avaliado sua relação benefício/risco, adequando seu texto de bula. TIAZOLIDINEDIONAS (glitazonas) TIAZOLIDINEDIONAS (glitazonas) Aumenta a ação da insulina, promovendo a utilização da glicose nos tecido periféricos Ligação ao PPARγ FÍGADO Diminui produção hepática de glicose Metabolismo oxidativo da glicose no músculo; Supressão da gliconeogênese no fígado; GLITAZONAS Sua ação é atribuída ao estímulo a uma nova classe de receptores nucleares: Receptores ativados pelo proliferador de peroxissomo(pparγ) Aumento da transdução de sinal da insulina Aumento da expressão dos genes que controlam o metabolismo dos carboidratos e lipídios TECIDO ADIPOSO MÚSCULO Aumento do transporte da glicose Diminui a resistência à insulina 21

22 TIAZOLIDINEDIONAS (glitazonas) Indicações: DM2 não controlados Obesosounão Doseúnica Efeito benéfico: redução do risco cardiovascular; (Síndrome metabólica) Efeito colateral: aumento do peso e retenção hídrica Inibidores da alfa-glicosidase ACARBOSE E MIGLITOL Inibidores competitivos das α-glicosidases intestinais Reduzem a digestão e absorção do amido e dissacarídeos Reduzem glicemia pós-prandial (diabetes tipo I e II) Redução dos níveis de glicose % menores se comparado com outros anti-diabéticos orais Farmacocinética: Absorção intestinal: <2% na forma original absorção de metabólitos Eliminação: 35% excreção renal (metabólitos) e 50% nas fezes Meia-vida de eliminação: 40 h Inibidores da alfa-glicosidase Glicose Sacarose Maltose Dextrose α-glicosidases Acarbose Miglitol - Anti-Hiperglicemiantes Ascarbose Indicação: DM2 recém diagnosticados,; ou em associação com outros antidiabéticos (DM2 de longa duração); Glicose Glicose Frutose Glicose *Retardam a digestão dos carboidratos ingeridos na dieta; Não aumentam a secreção de insulina; Utilizado como complemento da dieta. 22

23 Inibidores da alfa-glicosidase Efeitos adversos: Hipoglicemia Perda do controle da glicose sanguínea Disfunção renal Sintomas intestinais :Dor abdominal, Diarréia e Flatulência Contra-indicações, reações adversas e efeitos tóxicos dos antidiabéticos orais Sulfoniluréias Biguanidas Acarbose Gravidez Lactação Insuficiênciarenal e hepática Gravidez Lactação Insuficiênciahepática Úlceras GI ativas Gravidez Lactação Transtornos de absorção Interações Medicamentosas: Tiazídicose outros Diuréticos, Corticosteróides, Fenotiazinas, Produtos Tiroidianos Estrogênicos, Anticoncepcionais Orais Fenitoína, Ácido Nicotínico Simpatomiméticos, Bloqueadores dos canais de cálcio; Hipoglicemia, náuseas, vômitos,reações alérgicas (cutâneas) Alteraçõeshematológicas e hepáticas Anorexia,náuseas, diarréia Acidose lática Transtornos GI, flatulência, diarréia enzimas hepá cas 23

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25 SITAGLIPTINA Aumenta os níveis de incretinas ativas; Aumenta a liberação de insulina e suprime a secreção de glucagon de forma dependente da glicose; Melhora o controle da glicose, com reduções na glicose apenas quando necessário; JANUVIA propicia 80% de inibição da DPP-4 durante um período de24horas Ameia-vidadeJANUVIAéde12horas JANUVIA é indicado Em pacientes com diabetes melito tipo 2: - Como monoterapia; - Como adjuvante à dieta eàprática de exercícios para melhorar o controle glicêmico; - Em combinação com os seguintes agentes, quando a dieta e a prática de exercícios, mais a terapia, não fornecem controle glicêmico adequado: Metformina (também indicado como terapia inicial em combinação com metformina) Agonista de PPARγ (p.ex., tiazolidinediona ou glitazona; também indicado como terapia inicial em combinação com um agonista de PPARγ) Sulfonilureia Sulfonilureia + metformina Insulina(com ou sem metformina) 25

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