Conceito. Importância. O controle da glicemia e o tratamento farmacológico do diabetes mellitus. Sexta causa de internação

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1 Conceito Diabetes mellitus: doença metabólica crônica, caracterizada porhiperglicemiadevidoa deficiênciada efetividadeouda quantidade da insulina. O controle da glicemia e o tratamento farmacológico do diabetes mellitus Prof. Claudiney Ferreira Doença sistêmica, crônica e evolutiva. Com distúrbios do metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas Conseqüências Lesões, disfunção e falência em órgãos- alvo Rins, olhos, nervos, coração e vasos sanguíneos Importância ESTUDO DE PREVALÊNCIA DO DM NO BRASIL Sexta causa de internação 30 a 50% - HAS, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca e renal, AVC DISTRIBUIÇÃO DOS DIABÉTICOS, SEGUNDO O CONHECIMENTO PRÉVIO DA DOENÇA O DIABETES É SUB-DIAGNOSTICADO Principal causa de amputação de membros inferiores e de cegueira adquirida (macro e micro angiopatia) 46,5% 53,5% 26% dos pacientes em diálise são diabéticos Desconhecidos Conhecidos Fonte: MiS, CNPq, SBE, SBD. 1

2 Causas de morte no Diabetes Neoplasias Infecções Coma IRC Gangrena Acidentes AVC 22% 35% Outras Infarto Diagnóstico Clínico Sintomas clássicos Poliúria (osmótica) Polidipsia (desidratação/sede) Polifagia Situacoes clinicas complicadas: Coma hiperglicemico Coma hipoglicemico Proteínas e tecido adiposo Diminui captação de aminoácidos e ácidos graxos Aumenta lipólise Aumenta degradação de proteínas Diminui síntese de proteínas POLIFAGIA EMAGRECIMENTO Devem ser investigados > 45 anos Obesos (CC> 102 cm -88 cm) Familiares em 1º grau diabéticos Diabetes gestacional / História obstétrica suspeita: Ganho excessivo de peso RN com peso > 4 kg Abortamentos repetidos Hipertensos. HiperTG e hipo c-hdl Ovários policísticos Usuários de medicamentos diabetógenos (corticosteróides) 2

3 EXAMES PARA DIAGNÓSTICO Glicoseplasmáticaapósjejumde8a12horas Teste de tolerância à glicose(ttg) 75g de glicose anidra via oral medida da glicose no soro nos tempos 0 e 120 minutos após ingestão Indicação do TTG Glicose plasmática de jejum >110 mg/dl e < 126 mg/dl. Glicose plasmática < 110 mg/dl e na presença de dois ou mais fatores de risco para DM nos indivíduos com idade >45 anos Hemoglobina glicada e tiras reagentes não são adequadas para o diagnóstico EXAMES COMPLEMENTARES Glicemia HbA1C (hemoglobina glicada) Lipidograma completo Creatinina Microalbuminúria (preditor de proteinúra e doença renal) ECG Fundoscopia oftalmologista TSH (se for DM tipo 1) 3

4 CRITÉRIOS DE DM Glicemia casual > 200 mg / dl em paciente com sintomas Glicemia em jejum 126 mg / dl Glicemia após 2 horas de refeição > 200 mg / dl SEMPRE: CONFIRMAR Classificação do Diabetes TIPO 1 TIPO 2 OUTRAS GESTACIONAL DM1 Prevalência de 10% Células beta destruídas deficiência absoluta de insulina. 1A: auto-imune (anticorpo anti-descarboxilase do ácido glutâmico:anti-gad, ac anti-ilhota pancreática: anti-ica, ac anti-insulina: anti-iaa) 1B: idiopática LADA(latent autoimmune diabetes of adults): adultos com anti-gad+ 4

5 Características do Paciente DM tipo 1 Jovem (criança) Emagrecimento Tendência à cetoacidose Período de lua de mel na fase inicial Anti-GAD > 1,0 U/ml DMTIPO2 90% Deficiência relativa de insulina: (resistência à insulina) secreção diminuída deficiência no receptor alteração nos receptores >40anos,obeso. OUTROS TIPOS DE DIABETES MELLITO DM GESTACIONAL Alterações congênitas nas células beta Alterações congênitas na forma de insulina Alterações congênitas nos receptores Doenças pancreáticas: pancreatite, fibrose cística... Somente durante a gravidez Tendência à DM após a gestação Doenças endócrinas: Cushing, feocromocitoma... Fármacos: corticóides, beta-miméticos, tiazidas... Acompanhamento após parto Infecções: rubéola, CMV 5

6 ESTÁGIOS DO DIABETES MELITO DEP. PARA SOBREVIVER DEPENDÊNCIA PARA CONTROLE GLICEMIA DM NÃO DEPENDENTE DE INSULINA HIPERGLICEMIA NÃO DM O TRATAMENTO É BASEADO EM TRÊS EIXOS DIETA + ATIVIDADE FÍSICA FÁRMACOS(evitar complicações agudas) ACOMPANHAMENTO E CONTROLE (evitar complicações crônicas) NORMOGLICEMIA Dx de DM tipo II Hipoglicemiante oral Exercício, controle do peso, parar fumo, reduzir álcool Metas alcançadas? Metas alcançadas? sim sim Reconsulta a cada 3-6 meses Reconsulta a cada 3-6 meses não não Hipoglicemiante 2º Hipoglicemiante 6

7 2 Hipoglicemiantes Metabolismo Glicídico Metas alcançadas? sim Reconsulta a cada 3-6 meses não 3º Hipoglicemiante Insulina noturna Insulina plena TEMPOS DE GUERRA INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE INSULINA Insulina Sistema Nervoso Simpático prepara para a luta Adrenalina aumenta glicemia Inibe liberação de insulina Insulina Captação de glicose Favorece glicogenolise TEMPOS DE PAZ - INSULINA É HORMÔNIO ANABÓLICO Conserva combustível - facilita captação e armazenamento de glicose, aminoácidos e gorduras Efeito agudo - reduz glicose sangüínea Fosforilação GLUT-4 Translocação Fusão 7

8 Efeitos da insulina no metabolismo Tipos de Insulina Carboidratos Lipídeos Proteínas Aumenta o transporte de glicose Aumenta a síntese de glicogênio Inibe a glicogenólise Inibe a gliconeogênese Aumenta a atividade da lipoproteína lipase Aumenta o armazenamento de gordura nos adipócitos Aumenta a síntese de lipoproteínas no fígado Inibe a lipólise Inibe a oxidação de ácidos graxos Aumenta o transporte de aminoácidos Aumenta a síntese de proteínas -Insulina de ação rápida ( Insulina Cristalina ou Regular ) -Insulina de ação intermediária ( NPH ) N = Neutra P = Protamina H = Hagedorn Insulina de longa ação ( PZ ) P = protamina Z = Zinco -Outras Hipoglicemiantes Orais BIGUANIDAS SULFONILURÉIAS INIBIDORES DA α-glicosidase GLINIDAS GLITAZONAS INCRETINAS 8

9 Locais de ação dos fármacos orais 1- BIGUANIDAS Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado Retardam a absorção de carboidratos Estimulam a secreção alterada de insulina Aumentam a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígadoatravés de mecanismo de ação ainda incerto Reduz Hiperglicemia Associada a sulfoniluréias, -efeito hipoglicemiante aditivo DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131: Reduzem a resistência periférica à insulina 33 Diminuição de 2 a 3 quilos durante os primeiros seis meses de tratamento 1- BIGUANIDAS METFORMINA (500 e 850 mg) Mecanismo de ação complexo, não totalmente compreendido Aumenta a captação de glicose no músculo esquelético reduz a resistência à insulina Reduz a neoglicogênese hepática (diminuição da produção hepática de glicose) Queda da glicose plasmática em jejum e da glicohemoglobina semelhante à das sulfoniluréias Redução da mortalidade cardiovascular - pacientes obesos - intensivamente tratados com metformina 1- BIGUANIDAS METFORMINA(500 e 850 mg) Não causa hipoglicemias sem problemas nos idosos ReduzasLDLidealparadiminuiroriscoglobal cardiovascular demonstrado que salva vidas Foi tentada prevenção primária da DM com metformina os melhores resultados, com dieta e exercício diário Menos de 5% dos pacientes não toleram a metformina 9

10 1- BIGUANIDAS METFORMINA(500 e 850 mg) 1- BIGUANIDAS METFORMINA(500 e 850 mg) Problemas frequentes: gastrintestinais Diarréia, flatulência, epigastralgia, náuseas Normalmente, transitórios paciência e esperar 1-2 semanas Raridade, mas muito grave: acidose lática Evitar em circunstâncias que a favoreçam Insuficiências renal / hepática / cardíaca / respiratória Gravidez Usos Clínicos Pacientes com DM tipo 2 Obesos, com síndrome plurimetabólica(has, dislipêmicos...) Após falha da dieta Diminuem apetite 1ª Geração Clorpropamida 2ª Geração Glibenclamida, glicazida, glipizida 3ª Geração Glimiperida Ligação da substância ao receptor específico docanaldepotássio ATP dependente SURI Fechamento do canal de Potássio Despolarização celular Abertura dos canais de Cálcio Entrada de Cálcio Secreção de Insulina 10

11 Estimula secreção de insulina Células Beta do pâncreas Ação pancreática da Sulfoniluréia Bloqueia a condutância (efluxo) do K nas células Beta e facilita a entrada de Ca. Ocorre uma despolarização das células Beta, estimulando a secreção de Insulina Receptor acoplado ao canal íônico SULFONILUREÍA [k] + insulina Célula Beta Ca ++ SULFONILURÉIA Estimula secreção de insulina Ação na Célula Beta Inibição da Glicogenólise Hepática Redução do Metabolismo Hepático da Insulina Importante: No diabete Tipo I (insulina dependente) as Sulfoniluréias são contraindicadas. Secreção das reservas de insulina Ativação dos Receptores Insulínicos nas células musculares e adipócitos (?) Interações Fármaco eliminação T ½ (h) T de ação (h) Clorpropamida hepática 36 até 72 renal Tolbutamida hepática Glibenclamida hepática 6-12 até 16 Glicazida hepática 12 até 18 Glipizida hepática 3-5 até 12 Podem aumentar a biotransformação da Digoxina Beta-bloqueadores diminuem a liberação da insulina Na presença de bebidas alcoólicas, existe risco do paciente apresentar reações tipo dissulfiram AINEs, Cimetidina, Clofibrato, I.MAO, Sulfonamidas, todos aumentam a hipoglicemia. Cetoconazol e Miconazol diminuem a biotransformação das Sulfoniluréias Fenobarbital aumenta a biotransformação das Sulfoniluréias 11

12 CLORPROPAMIDA é de 1ª geração (antiga) Duração muito longa e eliminação pela urina Crises hipoglicêmicasgraves, prolongadas (internar sempre). Cuidado nos idosos, pela insuficiência renal. Rubor intenso com álcool (efeito dissulfiram) cuidado também nos jovens GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA e GLIMEPIRIDA são de 2ª geração. Equivalentes na ação hipoglicemiante Diferenças de farmacocinética Glipizidase metaboliza no fígado ótimo na insuficiência renal e pacientes > 65 anos Glimepirida pode ser tomado em tomada única diária GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA e GLIMEPIRIDA GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA e GLIMEPIRIDA Mecanismo de Ação Atuam sobre as células βpancreáticas, sobre receptores específicos de sulfoniluréias nos canais de KATP. Estimulam a secreção de insulina na fase 1 Efeitos Adversos HIPOGLICEMIA Relacionada com a duração do medicamento pior com a clorpropamida(paciente pulou refeições) Evitar glibenclamidaem idosos e em pacientes com problemas renais Estimulam o apetite ganho de peso cuidado em obesos Rash cutâneo 12

13 3-GLINIDAS REPAGLINIDA, NATEGLINIDA E METIGLINIDA 3-GLINIDAS REPAGLINIDA e NATEGLINIDA Atuam igual às sulfoniluréias, no canal KATP Nateglinidacompete com glibenclamidano mesmo local de ação BLOQUEIAM OS CANAIS DE POTÁSSIO ATP DEPENDENTES DAS CÉLULAS BETA DO PÂNCREAS. SÃO MAIS ESPECÍFICAS NESSA AÇÃO, NÃO INTEFERINDO NOS SISTEMAS MUSCULARES, ESQUELÉTICO E CARDÍACO... 3-GLINIDAS REPAGLINIDA e NATEGLINIDA Vantagens Início e término de ação muito rápidas (início em 1 hora e término em 3 horas) baixo risco de hipoglicemia Tomados antes da refeição reduzir a elevação pós-prandial imediata(muito relacionada com morte cardiovascular) Pacientes com glicemia em jejum normal e Hemoglobina glicosilada muito alta elevação pós-prandial MORREM MAIS 3-GLINIDAS REPAGLINIDA e NATEGLINIDA Vantagens Produzem menor ganho de peso São muito seletivos para canais KATPdas células βpancreáticas sem efeitos no músculo cardíaco e músculo liso vascular sem problemas de morteno IAM Menos reações hipoglicêmicas do que as sulfoniluréias 13

14 4-TIAZOLIDINADIONAS(GLITAZONAS) ROSIGLITAZONA e PIOGLITAZONA Mecanismo de Ação 4-TIAZOLIDINADIONAS(GLITAZONAS) Mecanismo de Ação Efeitos análogos à metformina SEM HIPOGLICEMIAS Evitam a produção de glicose no fígado Favorecem a captação de glicose no músculo Aumentam a eficácia da insulina endôgena(reduzem a resistência periférica) em 30% Aumentam a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no músculo esquelético, ligando-se a um receptor nuclear levando a um aumento da expressão dos transportadores de membrana de glicose(glut4) 4-TIAZOLIDINADIONAS(GLITAZONAS) Mecanismo de Ação Rosiglitazona Sensibilidade tecidual à Insulina ativa Genes que regulam Atividade da insulina Receptores Nucleares (PPAR) 4-TIAZOLIDINADIONAS(GLITAZONAS) ROSIGLITAZONA e PIOGLITAZONA Efeitos Adversos Houve sérios problemas hepáticos com as primeiras utilizadas (Troglitazona, já retirada) vigiar a função hepática no início Ganho de peso e retenção hídrica cuidados na ICC Controle da Glicemia Metabolismo Lípidico triglerídios Proibidas em grávidas e Lactantes. Aditivas com outros hipoglicemiantes orais em alguns países, proibido o uso com insulina (evitar a ICC) 14

15 5- INIBIDORES DA α-glicosidase ACARBOSE 5- INIBIDORES DA α-glicosidase ACARBOSE Inibidor de a-glicosidases intestinais (maltase, isomaltase, sacarase, glicoamilase) retardam a absorção de carboidratos - entrada da glicose na circulação Célula tem mais tempo para secretar insulina e metabolizar a glicose absorvida Não causa má-absorção Principal efeito - glicemia pós-prandial (40 a 50 mg/dl), sem provocar hiperinsulinemia e, portanto, sem causar hipoglicemia Farmacodinâmica: Inibe de maneira reversível alfa-amilase pancreática Efeito principal Retarda a digestão e a absorção dos carboidratos alfa-glicosideo-hidralases ligadas a parede intestinal Reduz a Glicemia Prandial 5- INIBIDORES DA α-glicosidase ACARBOSE 5- INIBIDORES DA α-glicosidase ACARBOSE Retarda absorção de carboidratos reduz o pico pósprandial Produzem flatulência, fezes amolecidas, dor abdominal Pode ser administrada com outros hipoglicemiantes Efeitos adversos mais freqüentes são gastrointestinais meteorismo, desconforto abdominal, flatulência e diarréia (30% dos pacientes) - diminuem com o uso continuado Não existem efeitos sistêmicos indesejáveis Opção terapêutica segura para idosos -sem interações medicamentosas com outros fármacos 15

16 Principais Fármacos Estudados Sulfoniluréias: Estimulam a liberação da Insulina p/ Célula Beta Clorpropamidacomprimidos de 250 mg Diabinese e Clorpropamida genérica Glibenclamidacomprimidos de 5 mg Daonil, Euglucon, Lisaglucon e Glibenclamida genérica Glipizida comprimidos de 5 mg Minidiab e Glipzida genérica Biguanidas: Inibem a gliconeogênse hepática, reduzem absorção de glicose no TGI e ativam receptores da insulina Metformina comprimidos de 500 e 850 mg Glifage, Dimefor e Metformina genérica Principais Fármacos Estudados Tiazolidinadionas: Aumentam a sensibilidade a insulina nos tecidos adiposo / muscular e reduzem a gliconeogenese Rosiglitazona comprimidos de 4, 8, 5.30 e 10.6 mg Avandia Estimulantes da secreção da insulina não sulfoniluréias Nateglinida comprimidos de 120 mg Starlix Repaglinida comprimidos de 0.5, 1.0 e 2.0 mg Prandin 6 NOVAS OPÇÕES TERAPÊUTICAS EXENATIDA(BYETTA): MIMÉTICO DE INCRETINAS Incretinas: hormônios liberados pelo TGI em resposta a uma refeição e que afetam positivamente a homeostase da glicose. 6 NOVAS OPÇÕES TERAPÊUTICAS INIBIDORES DA DPP-4 (GLIPTINAS) Sitagliptina (Januvia) e Vildagliptina (Galvus) DDP-4: Enzima que degrada as incretinas em formas inativas. Estimula a secreção de insulina em resposta à ingestão de alimentos Suprime a secreção de glucagon Lentifica o esvaziamento gástrico Prolongam a sobrevida das incretinas, auxiliando o pâncreas a fornecer insulina quando a glicemia está elevada; a produção de glucagon pelas células α é suprimida, reduzindo a liberação de glicose hepática. 16

17 TRATAMENTO - ADO TRATAMENTO - ADO 1. GRUPO DE PACIENTES Paciente IMC + glicemia jejum <= 150 Esquema sensibilizadores: metformina, glitazona Pacientes IMC glicemia > 150 < 270 Esquema droga sensibilizadora droga secretagogas 2. GRUPO DE PACIENTES COM GLICEMIA EM JEJUM (Normal) - GLICEMIA PÓS-PRANDIAL ELEVADA Esquema - sensibilizadores Metformina/ glitazona Acarbose Glinídas Pacientes IMC normal glicemia > 150 < 270 Esquema secretagogas Se não houver resposta associar 2 drogas TRATAMENTO - ADO TRATAMENTO - ADO ESQUEMA PRÁTICO 1. Monoterapia 2. Associação 2 ou 3 drogas 1 secretago + sensibilizador (2) + inibidor de alfaglicosidase 3. Prescrição: dose inicial: dose baixa Reajuste Secretagogos: metformina inibidores alfa-glicosidase = 1-2 semana ESQUEMA PRÁTICO Sulfonilureias + metformina Sulfonilureias e acarbose Metoformina e acarbose Sulfonilureias, metformina + acarbose Sulfonilureias e glitazona- Metformina + glitazona Glinidas e metformina Glinidas e glitazona Outros: falência secundaria 17

18 ADO INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS ADO INTERAÇÃO COM OUTRAS DROGAS 1. ANTAGONISTAS Drogas que diminuem a liberação ou a ação da Insulina Furosemida, Tiazídicos Corticóides Difenil-hidantoina Propranolol Estrogenios Indometacina Isoniazida Ácido-nicotínico 2. POTENCIALIZADORA Deslocam as ligações sulfonilureia/proteina Sulfonamidas, salicililatos, derivados de pirazolona(fenillubutazona, oxifenilbutazona) Clofibrato Prolongam a meia vida cumarinicos, clorafenicol, derivados de pirazolona, sulfonamidas Drogas que aumentam o efeito hipoglicemiante Guanetidina, álcool, diazoxido, salicilatos 18