Excipientes: 0,35 mg de para-hidroxibenzoato de metilo, 0,07 mg de para-hidroxibenzoato de propilo.

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1 1. NOME DO MEDICAMENTO Rapydan 0 mg/0 mg, emplastro medicamentoso 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada emplastro medicamentoso contém 0 mg de lidocaína e 0 mg de tetracaína. Excipientes: 0,35 mg de para-hidroxibenzoato de metilo, 0,0 mg de para-hidroxibenzoato de propilo. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Emplastro medicamentoso. Emplastro oval, castanho claro (dimensões aproximadas: 8,5 cm x 6,0 cm) com uma base de plástico opaco amovível. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Anestesia de superfície da pele associada a punção com agulha e em casos de procedimentos cirúrgicos superficiais (tais como excisão de lesões cutâneas e biopsias por punção) em pele normal e intacta em adultos. Anestesia de superfície da pele em associada a punção com agulha em pele normal e intacta em crianças a partir dos 3 anos de idade. 4.2 Posologia e modo de administração Adultos (incluindo idosos): 1 ou até um máximo de 4 pensos simultaneamente. Máximo de 4 emplastros por cada 24 horas. Crianças a partir dos 3 anos de idade: 1 ou até um máximo de 2 emplastros simultaneamente. Máximo de 2 emplastro por cada 24 horas. Tempo de aplicação: 30 minutos. O emplastro deve ser aplicado durante 30 minutos antes da punção com agulha ou procedimento cirúrgico superficial, uma vez que uma duração mais curta pode resultar numa diminuição da eficácia. É de referir que o emplastro medicamentoso contém um componente de libertação de calor que pode alcançar uma temperatura máxima de 40 C com uma temperatura média de C. Se for necessário, os pêlos na área afectada podem ser cortados (não rapados) antes da aplicação do emplastro para assegurar o contacto adequado entre a pele e o emplastro. Rapydan emplastros medicamentosos destinam-se apenas a uma aplicação única e devem ser utilizados imediatamente após a abertura da saqueta. Os pensos utilizados devem ser eliminados com cuidado de acordo com as instruções fornecidas na secção 6.6. Crianças com menos de 3 anos de idade: 1

2 Rapydan não deve ser utilizado em crianças com menos de 3 anos de idade devido a uma insuficiente experiência clínica (ver secção 4.4). Doentes com insuficiência hepática, renal e cardíaca: Rapydan deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática, renal e cardíaca grave (ver secção 4.4). 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade às substâncias activas, ao borato de sódio ou a qualquer dos outros excipientes. Hipersensibilidade a anestésicos locais do tipo de amida ou éster ou ao ácido para-aminobenzóico (subproduto no metabolismo da tetracaína). Rapydan não deve ser utilizado nas membranas mucosas ou em áreas com a barreira cutânea comprometida. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Um tempo de aplicação prolongado ou a aplicação de mais emplastros do que o recomendado pode provocar um aumento da absorção da lidocaína e da tetracaína para a circulação sistémica com os efeitos sistémicos graves que a acompanham. O emplastro deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática, renal ou cardíaca e em indivíduos com um aumento da sensibilidade aos efeitos sistémicos da lidocaína e tetracaína, tais como gravemente doentes ou debilitados. Podem ocorrer reacções alérgicas ou anafilactóides associadas à lidocaína, tetracaína ou outros ingredientes de Rapydan. A tetracaína está associada a uma incidência mais elevada desse tipo de reacções do que a lidocaína. Recomenda-se que os prestadores de cuidados de saúde evitem o contacto directo com o emplastro ou com a pele exposta ao emplastro, a fim de evitar a ocorrência de dermatite de contacto. Rapydan contém para-hidroxibenzoato de metilo e para-hidroxibenzoato de propilo que podem causar reacções alérgicas (possivelmente tardias). Rapydan deve ser utilizado com precauções na proximidade dos olhos, uma vez que foi observada irritação da córnea em estudos em animais com produtos similares. Se Rapydan entrar em contacto com os olhos, estes devem ser enxaguados imediatamente com água ou com solução de cloreto de sódio e o olho protegido até voltar a ter sensibilidade. A lidocaína possui propriedades bacterianas e antivirais em concentrações superiores a 0,5-2%. Assim, o resultado de injecções intradérmicas de vacinas vivas (p. ex., BCG) deve ser monitorizada atentamente. Rapydan contém um componente de libertação de calor que pode alcançar uma temperatura máxima de 40 C com uma temperatura média de C. Rapydan não deve ser utilizado sob emplastros oclusivos devido à natureza libertadora de calor do emplastro. Devido a uma experiência clínica limitada a utilização em crianças com menos de 3 anos de idade não é aconselhada. Os dados de farmacocinética disponíveis sugerem que a exposição à lidocaína (AUC e C max ) está inversamente correlacionada com a idade. No único estudo pediátrico que incluiu crianças com menos de 3 anos, a concentração máxima da lidocaína observada numa única criança com menos de 3 anos de idade foi de 331 ng/ml comparativamente a 63,3 ng/ml e 12,3 ng/ml em crianças com idades dos 3 aos 6 e dos aos 12 anos de idade, respectivamente. Verifica-se uma variabilidade nos níveis de exposição obtidos com Rapydan, e sabe-se que numa concentração de aproximadamente 1000 ng/ml este possui actividade 2

3 antiarrítmica, é possível que as crianças com menos de 3 anos de idade possam ser expostas a concentrações de lidocaína associadas a esta actividade (ver secção 5.2). Os níveis plasmáticos da tetracaína neste grupo etário foram tão baixos após a aplicação de um ou dois emplastros que não houve qualquer efeito discernível de idade ou dose. Deve ter-se cuidado ao utilizar o emplastro medicamentoso em crianças para assegurar que este permaneca posicionado na pele, a fim de diminuir o risco de ingestão ou contacto com os olhos, que poderia ocorrer durante a manipulação do emplastro pela criança. Emplastros utilizados Por motivos ambientais e de segurança, os emplastros utilizados devem ser eliminados de acordo com as instruções fornecidas na secção Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O risco de toxicidade sistémica adicional deve ser considerada quando os emplastros medicamentosos Rapydan são aplicados em doentes a receberem medicamentos antiarrítmicos de classe I (tais como quinidina, disopiramida, tocainida e mexiletina) e medicamentos antiarrítmicos de classe III (p. ex., amiodarona) ou outros produtos contendo agentes anestésicos locais. No caso de Rapydan ser utilizado concomitantemente com outros medicamentos que contenham lidocaína e/ou tetracaína, devem ser consideradas doses cumulativas de todas as formulações. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez Os dados relativos a um número limitado de grávidas expostas não indicam quaisquer efeitos adversos da lidocaína e da tetracaína na gravidez ou na saúde do feto/recém-nascido. Os estudos em animais são insuficientes para determinar os efeitos da lidocaína sobre a gravidez, o desenvolvimento embrionário/fetal, o parto ou o desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos da tetracaína, directos ou indirectos, no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). A prescrição a mulheres grávidas deve ser feita com precaução.. Aleitamento A lidocaína e provavelmente a tetracaína são excretadas no leite humano (a relação plasma/leite da lidocaína é de 0,4 e não foi determinada para a tetracaína) mas o risco de afectar a criança parece baixo quando são utilizadas as doses recomendadas. O aleitamento pode, assim, continuar durante a terapêutica com Rapydan. 4. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Rapydan sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 4.8 Efeitos indesejáveis As reacções adversas do medicamento mais frequentemente descritas são eritema, edema e empalidecimento, ocorrendo em 1%, 12% e 12% dos doentes, respectivamente (ver em baixo). Estas reacções foram geralmente ligeiras e transitórias e desapareceram após a suspensão do tratamento. Os efeitos indesejados observados nos ensaios clínicos são descritos em seguida de acordo com a convenção MedDRA por classificação de sistemas de orgãos e por frequência. Muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100), raros ( 1/ a 1/1.000), muito raros ( 1/10.000). 3

4 Doenças do sistema nervoso Raros: Dor, alteração do paladar Alterações dos tecidos cutâneos e subcutâneas Muito frequentes: Eritema, palidez cutânea Frequentes: Rash Pouco frequentes: Rash vesiculobulhoso, prurido, dermatite de contacto Raros: Urticária, rash maculopapular, descoloração cutânea Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes: Edema Pouco frequentes: Reacção no local da aplicação Podem ocorrer reacções alérgicas ou anafilactóides associadas à lidocaína, tetracaína ou outros ingredientes de Rapydan. A tetracaína pode estar associada a uma incidência mais elevada desse tipo de reacções do que a lidocaína. A ocorrência de reacções adversas sistémicas a seguir à utilização adequada de Rapydan é improvável devido à pequena dose absorvida (ver secção 5.2). 4.9 Sobredosagem A toxicidade sistémica é muito improvável com a utilização normal de Rapydan. No caso de alguma toxicidade, prevê-se que os sintomas sejam similares àqueles observados após outros tratamentos anestésicos locais, i.e., sintomas excitatórios do SNC e em casos graves depressão do SNC e depressão miocárdica. Os sintomas neurológicos graves (convulsões, depressão do SNC) requerem um tratamento sintomático tal como ventilação assistida e agentes espasmolíticos. Devido à absorção sistémica lenta, o doente com sintomas de toxicidade deve ser observado durante várias horas após qualquer tratamento para estes sintomas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 2.2 Anestésicos locais Código ATC: NO1BB52. Rapydan emplastro medicamentoso contém lidocaína, um anestésico local do tipo amida, e tetracaína, um anestésico local do tipo éster. A anestesia dérmica ocorre a seguir à aplicação através da libertação da lidocaína e da tetracaína para as camadas epidérmica e dérmica da pele na proximidade dos receptores dérmicos da dor e das terminações nervosas. Deste modo é alcançado o bloqueio dos canais dos iões sódio necessário para a iniciação e condução dos impulsos nervosos, resultando na anestesia local. O grau da anestesia depende do tempo de aplicação. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: A exposição sistémica das duas substâncias activas depende da dose, da duração da aplicação, da espessura da pele (variando entre diferentes partes do corpo) e do estado da pele. A aplicação simultânea de dois ou quatro emplastros medicamentosos Rapydan durante 60 minutos produziu concentrações plasmáticas 4

5 máximas de lidocaína inferiores a 9 ng/ml, enquanto que as concentrações plasmáticas da tetracaína se situaram abaixo do limite de quantificação em todos os indivíduos (n = 22). As aplicações sequenciais de 30 minutos de quatro emplastros medicamentosos Rapydan com intervalos de 60 minutos produziram concentrações plasmáticas máximas de lidocaína inferiores a 12 ng/ml, enquanto que as concentrações plasmáticas da tetracaína se situaram abaixo do limite de quantificação (n = 11) em adultos. O emplastro medicamentoso contém um componente de libertação de calor que pode alcançar uma temperatura máxima de 40 C com uma temperatura média de C. Os estudos de farmacocinética não demonstraram indícios de uma absorção aumentada ou mais rápida devido ao componente de calor. Distribuição: Após administração intravenosa a voluntários saudáveis, o volume de distribuição em equilíbrio é aproximadamente de 0,8 a 1,3 l/kg. Aproximadamente 5% da lidocaína está ligada às proteínas plasmáticas (primeiramente alfa-1-glicoproteína ácida). O volume de distribuição e a ligação proteica não foram determinados na tetracaína devido à rápida hidrólise plasmática. Metabolismo e eliminação: A lidocaína é eliminada principalmente pelo metabolismo. A conversão em monoetilglicinexilidida (MEGX) e ainda em glicinexilidida (GX) é mediada principalmente pela CYP1A2 e, numa extensão menor, pela CYP3A4. MEGX também é metabolizada em 2,6-xilidina. A 2,6-xilidina é posteriormente metabolizada pela CYP2A6 em 4-hidroxi-2,6-xilidina que constitui o metabolito principal na urina (80%) e é eliminada como conjugado. MEGX tem uma actividade farmacológica similar à lidocaína enquanto que GX tem uma actividade farmacológica menor. A tetracaína é sujeita a uma hidrólise rápida pelas esterases plasmáticas. Os metabolitos primários da tetracaína incluem o ácido para-aminobenzóico e o dietilaminoetanol, possuindo ambos uma actividade indeterminada. É desconhecida a extensão da metabolização da lidocaína e da tetracaína na pele. A lidocaína e os seus metabolitos são eliminados pelos rins. Mais de 98% de uma dose de lidocaína absorvida podem ser recuperados na urina na forma de metabolitos ou fármaco precursor. Menos de 10% da lidocaína é eliminada na forma inalterada em adultos e aproximadamente 20% nos recém-nascidos. A depuração sistémica é de aproximadamente 8 10 ml/min/kg. A semivida de eliminação da lidocaína do plasma após a administração intravenosa é de aproximadamente 1,8 horas. A semivida e a depuração da tetracaína não foi estabelecida no ser humano, mas a hidrólise no plasma é rápida. Crianças: Os dados farmacocinéticos em crianças são limitados, especialmente em crianças com idades inferiores a 3 anos. No único estudo pediátrico conduzido até à data, apenas nove crianças com menos de 3 anos de idade receberam Rapydan; destas apenas 4 tiveram uma amostragem farmacocinética completa e uma criança não teve amostras. O risco de uma exposição sistémica mais elevada em crianças com menos de 3 anos de idade não pode ser excluído. Os dados de farmacocinética disponíveis sugerem que a exposição à lidocaína (AUC e C max ) está inversamente correlacionada com a idade. Em geral, a toxicidade pode ser observada com níveis sanguíneos de lidocaína acima de 5000 ng/ml e concentrações baixas como 1000 ng/ml têm sido associadas a actividade antiarrítmica. O quadro seguinte fornece os dados de C max disponíveis para a lidocaína e tetracaína por grupo etário e de tratamento. Não podem ser tiradas conclusões seguras de segurança dos dados em crianças com menos de 3 anos de idade devido ao número limitado de doentes expostos. 5

6 Parâmetro C max da lidocaína (ng/ml) Média Intervalo n C max da tetracaína (ng/ml) Média Intervalo n 4 meses a 2 anos 3 a 6 anos a 12 anos 1 penso 2 pensos 1 penso 2 pensos 1 penso 2 pensos 14,3 6,6 22,1 2 <0, , ,2 0 1, ,4 2,0 63,3 0, 0 3,9 16,8 5,0 33,8 <0,9 4, 0 12,3 9,2 0 64,9 9 2,1 0 4,9 5 <0,9 6 Idosos: Após a aplicação simultânea de dois emplastros medicamentosos Rapydan durante 60 minutos em indivíduos idosos (>65 anos de idade, n = 12), a concentração plasmática máxima de lidocaína foi de 6 ng/ml mas a tetracaína não foi detectável (<0,9 ng/ml). Em estudos intravenosos, a semivida de eliminação da lidocaína foi estatisticamente significativamente mais longa em doentes idosos (2,5 horas) do que em doentes mais jovens (1,5 horas). Populações especiais: Insuficiência cardíaca, renal e hepática: Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos. A semivida da lidocaína pode ser aumentada na insuficiência cardíaca ou hepática. Não existe uma semivida estabelecida para a tetracaína devido à hidrólise no plasma. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade reprodutiva Lidocaína: Não foram observados efeitos teratogénicos em estudos de desenvolvimento embrionário/fetal em ratos e coelhos durante a organogénese. Contudo, os estudos em animais são incompletos para determinar os efeitos sobre a gravidez, o parto ou o desenvolvimento pós-natal. Tetracaína: Não foram observados efeitos sobre a fertilidade em ratos com uma dose tóxica. Não foram observados efeitos teratogénicos em estudos de desenvolvimento embrionário/fetal em ratos e coelhos durante a organogénese. Não foram observados efeitos na descendência dos ratos tratados com uma dose maternotóxica durante a fase tardia da gravidez e o aleitamento. Como não existem dados relativamente à exposição sistémica em ratos, não podem ser feitas comparações com a exposição no ser humano. Lidocaína e tetracaína: Não foram observados efeitos teratogénicos em estudos de desenvolvimento embrionário/fetal durante a organogénese. Genotoxicidade e carcinogenicidade Os estudos de genotoxicidade da lidocaína e da tetracaína foram negativos. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade da lidocaína e da tetracaína. O metabolito da lidocaína 2,6-xilidina possui potencial genotóxico in vitro. Num estudo de carcinogenicidade em ratos com uma exposição à 2,6-xilidina in utero e pós-natal e durante a sua vida foram observados tumores na cavidade nasal, na subderme e no fígado. Desconhece-se a relevância clínica da descoberta dos tumores na utilização da lidocaína a curto prazo/intermitente/tópica. Contudo, tendo em consideração a curta duração do tratamento com Rapydan, não se antecipam efeitos carcinogénicos. 6

7 Não estão disponíveis dados pré-clínicos adicionais de relevância para uma avaliação da segurança diferentes dos que já foram mencionados neste resumo das características do medicamento. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Camada de suporte: película de polietileno, revestida de um lado com adesivo de acrilato. Cobertura de aquecimento CHADD (Controlled Heat Assisted Drug Delivery fornecimento controlado de fármaco assistido por calor): pó de ferro, carbono activado, cloreto de sódio e farinha de madeira encapsulados numa bolsa em papel de filtro. Película adesiva: polietileno e adesivo de acrilato. Folha termosselada: laminado de polietileno e de alumínio, revestido com adesivo de poliéster-uretano. Camada do medicamento: álcool polivinílico monopalmitato de sorbitano água purificada para-hidroxibenzoato de metilo (E218) para-hidroxibenzoato de propilo (E216) revestimento de fibra revestido com borato de sódio 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25 C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Cada emplastro medicamento está coberto com uma base protectora de plástico (HDPE) que deve ser removida antes da aplicação do emplastro. Cada emplastro é embalado individualmente numa saqueta protectora (laminado de poliéster/alumínio/polietileno). São acondicionadas 1, 2, 5, 10, 25, ou 50 saquetas numa embalagem exterior. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Após a utilização, os emplastros continuam a conter quantidades substanciais de substâncias activas. Os emplastros utilizados devem ser dobrados com a parte adesiva virada para dentro (de modo que a membrana que regula a libertação não fique exposta) e por motivos ambientais e de segurança devem ser entregues numa farmácia.

8 Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Os emplastros utilizados não devem ser eliminados pela canalização, deitados em sistemas de eliminação de resíduos líquidos ou no lixo doméstico. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Eurocept International B.V. Trapgans RL Ankeveen Os Países Baixos 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DA INTRODUÇÃO NO MERCADO DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 20 novembro 200 Data da última renovação: 26 janeiro DATA DA REVISÃO DO TEXTO 29 dezembro