BENEFÍCIOS DA DRONEDARONA COMPARATIVAMENTE À AMIODARONA NO TRATAMENTO DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR

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1 BENEFÍCIOS DA DRONEDARONA COMPARATIVAMENTE À AMIODARONA NO TRATAMENTO DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR Mestrado Integrado em Medicina 2009/2010 Autor: Rui Miguel Guimarães Abreu Orientador: Dr. Paulo Alexandre Neto Palma 1

2 Título completo: BENEFÍCIOS DA DRONEDARONA COMPARATIVAMENTE À AMIODARONA NO TRATAMENTO DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR Autor: Rui Miguel Guimarães Abreu Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Título abreviado: BENEFÍCIOS DA DRONEDARONA NO TRATAMENTO DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR Palavras-chave: Fibrilhação Auricular, Dronedarona, Amiodarona Número de palavras: 4941 palavras (incluindo resumo, tabelas, legendas e referências) Contacto do autor: rui.abreu@portugalmail.pt 2

3 BENEFÍCIOS DA DRONEDARONA COMPARATIVAMENTE À AMIODARONA NO TRATAMENTO DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR Resumo A Fibrilhação Auricular (FA) é a arritmia cardíaca mais comum da prática clínica, sendo responsável por cerca de um terço das admissões hospitalares por arritmias. Esta arritmia caracteriza-se por uma activação auricular desorganizada, rápida e irregular que está frequentemente associada a uma cardiopatia estrutural, embora em grande número de doentes não se detecte qualquer patologia cardíaca. A importância clínica da FA está relacionada com a perda da contractilidade auricular, resposta ventricular acelerada inapropriada e o esvaziamento deficiente do apêndice auricular que leva ao risco de formação de trombos. O grande objectivo do tratamento da FA consiste no controle da frequência ventricular, e, se possível, restaurar o ritmo sinusal. Paralelamente deve ser avaliado o estado de coagulação do doente. Um dos fármacos mais utilizados na manutenção do ritmo sinusal é a amiodarona, contudo tem sido uma medida desencorajada a longo prazo devido ao seu potencial pró-arrítmico e elevada toxicidade. Estudos recentes devolveram grandes expectativas em relação ao tratamento crónico da FA, com o desenvolvimento de um novo fármaco, a dronedarona um derivado da amiodarona com algumas vantagens no restabelecimento do ritmo sinusal e no controle da frequência ventricular. Assim, tendo em conta a incidência e prevalência crescentes da FA, a presente revisão bibliográfica tem como objectivo avaliar os benefícios da dronedarona comparativamente à amiodarona, como possível alternativa à actual terapêutica farmacológica da FA. 3

4 Índice Introdução.. 5 Epidemiologia. 5 Classificação... 6 Fisiopatologia. 6 Manifestações clínicas... 8 Diagnóstico. 9 Tratamento. 9 Dronedarona nova terapia para FA 12 Métodos. 13 Resultados. 14 Discussão Conclusão. 19 4

5 Introdução A Fibrilhação Auricular (FA), é a arritmia mais frequente na prática clínica, sendo responsável por cerca de um terço das admissões hospitalares por arritmias. [1] Nos últimos 20 anos as admissões hospitalares por FA aumentaram cerca de 66%, devido essencialmente ao envelhecimento da população, ao aumento da prevalência das doenças cardíacas crónicas e à utilização mais frequente da monitorização electrocardiográfica ambulatória. [1] A FA associa-se frequentemente a cardiopatia estrutural embora num número significativo de doentes não se detecte qualquer patologia cardíaca. [1] A FA pode provocar alterações hemodinâmicas importantes mas o prognóstico é marcado, sobretudo, pelos fenómenos tromboembólicos a que está associada, com consequências significativas em termos de morbilidade e mortalidade. [1] Epidemiologia Em Portugal, a prevalência da FA não está claramente definida. Num estudo realizado entre Junho e Novembro de 2003, a prevalência de FA foi globalmente de 0,53% ( IC=95% ) numa população de utentes dos Centros de Saúde incluídos. [1] Esta prevalência, mais baixa que a descrita na literatura, aumentava progressivamente com a idade: 0,02% nos indivíduos com 35 a 44 anos de idade, 0,13% no grupo com 45 a 54 anos, 0,63% entre os anos, 1,83% entre os e 2,87% nas idades iguais ou superiores a 75 anos. [1] Ainda que a FA seja comum na população adulta, é extremamente rara entre as crianças, a não ser que haja alguma cardiopatia estrutural ou arritmia que precipite a FA. [2] Os factores de risco independentes para FA incluem: o sexo masculino, a idade avançada, a hipertensão, a diabetes, o tabagismo, a valvulopatia e o enfarte do miocárdio. [3] A dilatação auricular esquerda, a hipertrofia ventricular esquerda e a diminuição da função sistólica do ventrículo esquerdo também estão associados à FA. [4] 5

6 Classificação A FA pode ser classificada quanto ao número de episódios, em três grandes classes: [1] A- Primeiro episódio detectado de FA o médico deve considerar o primeiro episódio detectado de FA, quer sintomático, assintomático ou autolimitado, reconhecendo a incerteza sobre a sua duração ou existência de episódios prévios não detectados. Após a sua detecção pode tornar-se paroxística ou persistente. [1] B- FA recorrente após dois ou mais episódios, podendo ser: B1 Paroxística se a arritmia termina espontaneamente e tem duração inferior a sete dias (a duração é geralmente inferior a 48h) B2 Persistente se persiste para além de sete dias, podendo ser de longa duração (mais de um ano) e tornar-se permanente (a interrupção da arritmia com terapêutica farmacológica ou cardioversão eléctrica não altera esta designação) C- FA permanente nos casos em que a arritmia se torna permanente, com diagnóstico efectuado há anos e com cardioversão eléctrica sem sucesso ou não tentada. [1] Estas categorias não são mutuamente exclusivas. [1] O doente pode ter vários episódios de FA paroxística e ocasionalmente FA persistente, ou o inverso. [1] Na prática deve-se classificar o doente com a forma de apresentação mais frequente. [1] Não se consideram neste momento as situações de FA secundária no contexto de enfarte agudo do miocárdio, cirurgia cardíaca, pericardite, miocardite, hipertiroidismo ou doença pulmonar aguda para as quais o tratamento da situação subjacente faz terminar, habitualmente a arritmia, sem recidivas. [1] Fisiopatologia As causas da FA podem ser agrupadas em cardiovasculares ou nãocardiovasculares (Tabela 1). [5] 6

7 Tabela 1: Causas de Fibrilhação Auricular Causas cardiovasculares Doença cardíaca isquémica Hipertensão Valvulopatia Febre reumática Insuficência cardíaca Cardiomiopatia Pericardite Endocardite Miocardite Doença cardíaca congénita Disfunção do nó SA Tumores cardíacos Pós-cirurgia cardíaca Arritmia supraventricular Síndroma de WPW Causas não-cardiovasculares Metabólicas Hipertiroidismo Distúrbios hidroelectrolíticos Feocromocitoma Fármacos Álcool Hipotermia Respiratórias Pneumonia Neoplasia do pulmão Tromboembolismo pulmonar Trauma Cirurgia torácica Outras Fibrilhação auricular vagal Fibrilhação auricular adrenérgica Hemorragia intracraneana Fibrilhação auricular isolada 7

8 O termo FA isolada aplica-se aos indivíduos com menos de 60 anos sem evidência clínica ou ecocardiográfica de doença cardiopulmonar, incluindo hipertensão arterial. [5] O mecanismo responsável pelo início e manutenção da FA, parece ser uma interacção complexa entre os deflagradores responsáveis pela iniciação e o complexo substrato anatómico auricular que garante a manutenção de múltiplas pequenas ondas de micro-reentrada. Os deflagradores parecem originar-se predominantemente da musculatura auricular que penetra as veias pulmonares e representa um foco de automaticidade anormal. [6] Essas pequenas ondas de re-entrada, uma vez disparadas provocam alterações electrofisiológicas ( remodelação eléctrica ), que por sua vez levam a alterações estruturais ( remodelação estrutural ) que facilitam a sua persistência. [7,8] A importância clínica da FA está relacionada com a perda da contractilidade auricular, resposta ventricular acelerada inapropriada e esvaziamento deficiente do apêndice auricular que favorecem a estase auricular, predispondo a um aumento do risco de formação de trombos e, subsequentemente, de episódios tromboembólicos. [2] Manifestações clínicas Os sintomas causados pela FA podem variar significativamente. Muitos doentes são assintomáticos e aparentemente não apresentam qualquer alteração hemodinâmica. [2] Outros queixam-se apenas de palpitações leves ou irregularidades no pulso. Entretanto, muitos doentes experimentam palpitações graves. Hipotensão, congestão pulmonar e sintomas de angina de peito podem ser intensos em alguns doentes. [2] Nos que apresentam disfunção diastólica do VE acompanhando hipertensão arterial, cardiomiopatia hipertrófica ou doença obstrutiva valvular aórtica, os sintomas podem ser ainda mais acentuados, especialmente quando a frequência ventricular não permitir que haja enchimento ventricular adequado. [2] Intolerância aos exercícios físicos e fadiga fácil são as marcas da incapacidade de controlar a frequência durante o esforço. Em algumas ocasiões, as únicas manifestações da arritmia são a lipotímia ou síncope grave associadas à pausa que ocorre após o término da FA antes que o ritmo sinusal se restabeleça. [2] 8

9 Diagnóstico A avaliação diagnóstica inicial do doente com FA deve incluir a história clínica, o ECG, o ecocardiograma, o hemograma, o ionograma sérico e estudo laboratorial da função renal, função tiroideia e função hepática. [9] O ECG na FA é caracterizado pela ausência de resposta auricular organizada, estando presente uma linha basal ondulante e irregular constituída por ondas f (fibrilhação) com uma frequência de 350 a 600 bpm. [2] A condução dos impulsos auriculares para os ventrículos é variável e imprevisível, pois apenas alguns dos impulsos passam através do nó AV, produzindo uma resposta ventricular irregular (frequência ventricular: 100 a 180 bpm). [2] Esta combinação de ondas P ausentes, oscilações de onda f de linha basal finas e complexos ventriculares irregulares é característica da FA. A avaliação do doente com FA deve incluir a investigação das possíveis causas reversíveis da arritmia, como hipertiroidismo ou anemia. [2] Deve-se realizar um ecocardiograma para determinar se há cardiopatia estrutural. [2] Tratamento O tratamento da FA deve levar em consideração a situação clínica ao redor da arritmia, a cronicidade da própria FA, o nível de anticoagulação do doente, os factores de risco para AVC, os sintomas presentes, o impacto hemodinâmico da FA e a frequência ventricular. [2] Existem essencialmente duas grandes estratégias na abordagem ao doente com FA: controle da frequência cardíaca e controle do ritmo sinusal. [10] A Controle da frequência cardíaca Não havendo comprometimento hemodinâmico, o que pode determinar a necessidade de cardioversão eléctrica, os objectivos iniciais do tratamento são: 9

10 estabelecer o controle da frequência ventricular e avaliar o estado de coagulação, bem como iniciar heparina se a arritmia se estender por mais de 12h e estiverem presentes os factores de risco para AVC com FA (Tabela 2). [2] O controle da frequência ventricular na FA aguda é normalmente estabelecido com os beta-bloqueadores e/ou agentes bloqueadores dos canais cálcio (verapamil ou diltiazem). [2] A digoxina pode agregar benefícios no controle da frequência, mas raramente é usada como agente único, especialmente nos casos de FA aguda. [2] Tabela 2: Factores de risco para AVC na FA História de AVC ou acidente isquémico transitório Estenose mitral Hipertensão arterial Diabetes melittus Idade > 75anos Insuficiência cardíaca congestiva Disfunção ventricular esquerda Aumento da aurícula esquerda (>5cm) Os factores de risco para AVC na FA encontram-se descritos na tabela 2. A anticoagulação crónica com varfarina, visando um INR entre 2,0 e 3,0 é recomendável aos doentes com FA recorrente, e que sejam portadores de risco elevado de fenómenos tromboembólicos. [2] Se os doentes não estiverem adequadamente anticoagulados, e a FA tiver duração superior a 24 a 48h, sugere-se a realização de ecocardiograma transesofágico (ETE) para excluir a presença de um trombo na aurícula esquerda que possa ser deslocado no momento da reversão para ritmo sinusal. A anticoagulação deve ser mantida no mínimo durante um mês após a restauração do ritmo sinusal, caso a FA tenha perdurado por um período longo ou indeterminado. Para os doentes sem indicação para cardioversão imediata da FA, a anticoagulação deve ser mantida no mínimo por 3 semanas com INR>1,8 confirmado em pelo menos duas ocasiões distintas antes das tentativas de cardioversão. [2] 10

11 B Controle do ritmo sinusal Como resultado da remodelação auricular, quanto maior for a duração da FA, menor é o sucesso da cardioversão. [2] Factores de recorrência da FA incluem duração > 3 meses, insuficiência cardíaca, doença cardíaca estrutural, hipertensão, idade (>70anos) e aumento das dimensões da aurícula esquerda. [11] O estado adequado de anticoagulação deve ser documentado a não ser que os sintomas ou o quadro clínico determinem intervenção de emergência. [2] A cardioversão usando corrente contínua transtorácica com anestesia de curta duração é um meio confiável para obter a reversão de uma FA. [2] Os índices de reversão, usando um choque bifásico de 200 J aplicado sincronicamente ao complexo QRS, normalmente ficam acima dos 90%. [2] A reversão farmacológica da FA é menos efectiva, sendo reservada para doentes sintomáticos e hemodinamicamente estáveis, devido ao potencial tóxico dos agentes anti-arrítmicos. [12] Um único episódio de FA nem sempre implica intervenção, podendo indicar apenas um breve curso de terapêutica com beta-bloqueador. [2] Para prevenir a recorrência de FA nos casos que não respondem bem ao bloqueio beta, pode-se indicar uma experiência com terapêutica anti-arrítmica, particularmente quando a FA estiver associada a frequências elevadas e/ou sintomas significativos. [2] A escolha do agente anti-arrítmico deve ser orientado primariamente pela presença ou ausência de coronariopatia, redução da função do VE, e/ou hipertensão arterial grave com evidências de hipertrofia do VE importante. [2] A presença de qualquer cardiopatia estrutural significativa restringe as opções terapêuticas ao uso do sotalol, amiodarona ou dofetilida. [13] Nos doentes que não tenham evidências de cardiopatia estrutural ou hipertensiva, e sem sinais de hipertrofia grave, os antiarrítmicos da classe IC flecainida e propafenona parecem ser bem tolerados sem riscos significativos de efeito pró-arrítmico. [2] É importante reconhecer que nenhum dos fármacos se mostra uniformemente efectivo, sendo possível antecipar que cerca de metade dos doentes sofre recorrência da arritmia no acompanhamento a longo prazo, independentemente do número e tipo de agentes experimentados. [2] 11

12 Os agentes anti-arrítmicos actuais são limitados pela sua modesta eficácia, efeitos pró-arrítmicos bem como toxicidade extra-cardíaca. [14] Além disso, nenhum tratamento farmacológico mostrou reduzir a taxa de hospitalização devido a eventos cardiovasculares nos doentes com FA. [14] Estes factos têm levado a cabo a realização de diversos estudos com o objectivo de criar novos agentes anti-arrítmicos como terapêutica farmacológica alternativa na FA, nomeadamente a dronedarona. Dronedarona nova terapia para FA A dronedarona é um derivado não-iodado com um perfil electrofisiológico semelhante à amiodarona mas com diferentes efeitos nos canais iónicos, exibindo propriedades das quatro classes de anti-arrítmicos. [15] A dronedarona inibe os canais de sódio (INa) e potássio (Ikr, IkS, Ik1 e Ik-Ach), resultando no prolongamento do potencial de acção e período refractário no tecido miocárdico; diminui a condução AV e a função do nó sinusal através da inibição dos canais de cálcio (Ica-L) e da actividade de bloqueio dos receptores beta-1. [15] Semelhante à amiodarona, a dronedarona também inibe os receptores alfa-1 mediante aumentos na pressão arterial. [15] As alterações a nível estrutural relativamente à amiodarona consistem na remoção de um grupo iodado e adição de um grupo sulfonil-metano. [16] Estas mudanças diminuiram a lipofilia do fármaco, reduzindo deste modo, a sua semi-vida para aproximadamente 24h e consequentemente a sua acumulação nos tecidos. As alterações moleculares referidas foram feitas com o objectivo de reduzir o risco de toxicidade tiroideia e pulmonar associado à amiodarona. [16,17] A dronedarona é metabolizada no fígado e excretada pelos rins. [14] A Tabela 3 evidencia algumas características farmacocinéticas do fármaco. O estudo ATHENA, um ensaio com controle placebo, duplamente cego, patrocinado pela Sanofi-Aventis, foi realizado para determinar a eficácia da dronedarona 400mg na taxa de hospitalização por eventos cardiovasculares ou morte em doentes com FA. [14] 12

13 Tabela 3: Farmacocinética da Dronedarona Ligação proteínas Metabolismo às >98% Hepático via CYP3A4 Biodisponibilidade oral Semi-vida Pico de acção Em jejum: 4% Com alimentos:15% horas 3-6 horas Excreção Fezes: 84%/ Urina: 6% Métodos Doentes com FA paroxística ou persistente ou flutter foram elegíveis se reunissem pelo menos um dos seguintes requisitos: idade <70 anos, hipertensão arterial (medicada pelo menos com dois anti-hipertensores de diferentes classes), diabetes melittus, AVC prévio, acidente isquémico transitório, embolia sistémica e diâmetro da aurícula esquerda >50mm e ventrículo esquerdo com FE 40%. [14] Posteriormente, doentes com idade superior a 75 anos também foram incluídos nos critérios de admissão, independentemente da presença ou ausência de factores de risco. Cada doente foi avaliado com ECG de 12 derivações durante 6 meses, para averiguar a presença de FA ou flutter, bem como a manutenção do ritmo sinusal. [14] Foram excluídos da participação neste ensaio os doentes que apresentassem alguma das seguintes condições cardíacas: FA permanente, condição hemodinâmica instável (insuficiência cardíaca até 4 semanas antes), classe IV da NYHA, cirurgia major planeada, miocardite aguda, bradicardia <50bpm, PR >0,28seg, doença do nó SA. [14] 13

14 Os critérios de exclusão não-cardíacos foram os seguintes: qualquer doença nãocardíaca severa com expectativa de vida limitada, gravidez, amamentação, TFG <10mL/min e níveis de potássio <3,5mmol/L. [14] Os doentes foram designados ao acaso a receber dronedarona, 400mg (2x/dia) ou placebo. Doentes em ritmo sinusal puderam participar no estudo, bem como aqueles em FA ou flutter, tendo sido distribuídos aleatoriamente pelos dois grupos. O ensaio foi planeado para haver seguimento dos doentes no mínimo durante 12 meses. Os primeiros resultados a serem avaliados foram: a primeira hospitalização devido a eventos cardiovasculares e morte, independentemente da causa. [14] As causas de mortalidade foram classificadas em quatro categorias: morte por arritmia cardíaca, morte cardíaca não-arrítmica, morte vascular não-cardíaca e morte de causa não-cardiovascular. [18,19] Resultados Num total de 4628 doentes, 2301 foram aleatoriamente designados a receber dronedarona enquanto 2327 receberam tratamento com placebo. No geral, a idade média foi de 71,6 anos e 46,9% dos participantes eram do sexo feminino. Vinte e cinco por cento dos doentes tinham FA. A condição cardiológica predominante era a hipertensão arterial e havia evidências de cardiopatia estrutural na maioria dos doentes (59,6%). [14] A fracção de ejecção do ventrículo esquerdo foi avaliada em 4544 doentes, dos quais 179 (3,9%) e 540 (11,9%) apresentavam uma fracção <35% e <45%, respectivamente. História de insuficiência cardíaca, segundo a classificação da NYHA foi verificada em 979 doentes (21%): classe II presente em 779 doentes (17,1%) e classe III em 200 (4,4%). A média de duração do follow-up dos participantes no estudo foi de 21±5 meses, com uma mediana de 22 meses. A duração mínima do follow-up foi de 1 ano e o máximo de 2,5 anos. [14] Dentro dos doentes que receberam o tratamento com dronedarona, 675 (29,3%) foram hospitalizados devido a eventos cardiovasculares e 116 (5,0%) faleceram de qualquer causa (Tabela 4). 14

15 Tabela 4: Resultados do estudo ATHENA Resultado Dronedarona (N=2301) Placebo (N=2327) Primeira hospitalização 675 (29,3%) 971 (39,4%) Por Fibrilhação Auricular 335 (14,6%) 859 (36,9%) Por insuficiência cardíaca congestiva 112 (4,9%) 132 (5,7%) Por síndrome coronário agudo 62 (2,7%) 89 (3,8%) Por síncope 27 (1,2%) 32 (1,4%) Por arritmia ventricular 13 (0,6%) 12 (0,5%) Morte por qualquer causa 116 (5,0%) 139 (6,0%) Por causa não-cardiovascular 53 (2,3%) 49 (2,1%) Por causa cardiovascular 63 (2,7%) 90 (3,9%) Por causa cardíaca não-arrítmica 17 (0,7%) 18 (0,8%) Por arritmia cardíaca 26 (1,1%) 48 (2,1%) Por causa vascular, não-cardíaca 20 (0,9%) 24 (1,0%) No grupo placebo, 859 (36,9%) recorreram ao hospital por causas cardiovasculares e 139 (6%) morreram de qualquer causa (Tabela 4). A redução na taxa de hospitalizações devido a eventos cardiovasculares deveu-se em grande parte à redução do número de internamentos por FA. Verificou-se igualmente um menor número de mortes associadas a arritmias no grupo tratado com a dronedarona (1,1%) do que no grupo placebo (2,1%) (Tabela 4). [14] O estudo foi prematuramente interrompido em 696 (30,2%) dos doentes que receberam dronedarona, comparando com os 716 (30,8%) dos que receberam tratamento placebo. As razões principais foram efeitos adversos da medicação (em 12,7% do grupo da dronedarona versus 8,1% do grupo placebo), pedidos pessoais (7,5% em cada grupo), e outras razões. [14] A incidência de efeitos laterais que exigiam tratamento emergente importante bem como alterações laboratoriais estão presentes na Tabela 5. 15

16 Bradicardia, prolongamento do intervalo QT, diarreia, náuseas, rash cutâneo, e aumento do nível de creatinina foram significativamente mais comuns no grupo medicado com dronedarona do que no grupo placebo. [14] Sintomas pulmonares, doença pulmonar intersticial e alterações da função tiroideia não foram muito mais prevalentes no grupo da dronedarona comparado com o placebo. [14] Tabela 5: Efeitos laterais e alterações laboratoriais no estudo ATHENA Eventos Dronedarona (N=2291) Placebo (N=2313) Cardiovasculares 260 (11,3%) 221 (9,6%) Bradicardia 81 (3,5%) 28 (1,2%) Prolongamento QT 40 (1,7%) 14 (0,6%) Respiratórios 332 (14,5%) 337 (14,6%) Tosse 83 (3,6%) 83 (3,6%) Dispneia 120 (5,2%) 97 (4,2%) Doença pulmonar intersticial 5 (0,2%) 5 (0,2%) Gastrointestinais 600 (26,2%) 508 (22,0%) Diarreia 223 (9,7%) 144 (6,2%) Náuseas 122 (5,3%) 72 (3,1%) Alterações da função hepática 12 (0,5%) 14 (0,6%) Endócrinas 25 (1,1%) 25 (1,1%) Hipotiroidismo 11 (0,5%) 6 (0,3%) Hipertiroidismo 6 (0,3%) 7 (0,3%) Neurológicas 373 (16,3%) 381 (16,5%) Tontura 169 (7,4%) 152 (6,6%) Cefaleia 70 (3,1%) 87 (3,8%) Cutâneos 237 (10,3%) 176 (7,6%) Rash 77 (3,4%) 47 (2,0%) Urticária 11 (0,5%) 9 (0,4%) Creatinina plasmática 108 (4,7%) 31 (1,3%) 16

17 Verificou-se um caso de Torsade-de-points reportado numa doente de 66 anos a receber dronedarona. Outros estudos foram feitos para avaliar os benefícios da dronedarona: EURIDIS (estudo europeu em doentes com FA/flutter a receber dronedarona para manutenção do ritmo sinusal) e ADONIS (estudo afro-américo-australiano com dronedarona para doentes com FA/flutter na manutenção do ritmo sinusal) envolvendo 1237 doentes, dos quais 828 receberam dronedarona 400mg (2x/dia) e 409 tratamento placebo. [20,21] Na randomização, todos os doentes estavam em ritmo sinusal no mínimo durante 1 hora e tinham no mínimo um episódio de FA documentado no ECG nos últimos 3 meses. Tabela 6: Resultados dos estudos EURIDIS e ADONIS Dronedarona Placebo p Média de dias para recorrência da FA Recorrência aos 12 meses (%) 64,1 75,2 <0,001 Frequência ventricular na FA recorrente (bpm) 103,4 117,1 <0,001 Hospitalização ou morte (%) 22,8 30,9 0,01 Aos 12 meses de follow-up, 64% dos doentes tratados com dronedarona tiveram recorrência da FA, comparando com 75% do grupo placebo. [20,21] O tempo para a primeira recorrência da FA aumentou de uma média de 53 dias no grupo de controle para 116 dias no grupo da dronedarona. [14] Este fármaco também reduziu a frequência ventricular durante a recorrência da FA, de 117 para 103 bpm (Tabela 6). [14] As taxas de efeitos adversos pulmonares, tiroideus e hepáticos mostraram-se inferiores no grupo tratado com dronedarona, excepto o nível de creatinina plasmática que se mostrou mais elevado (2,4% vs 0,2%; p=0,004). [20,21] Provavelmente, quer a prevenção da recorrência da FA, quer o controle da frequência ventricular durante a arritmia, são responsáveis pela redução da taxa de hospitalização devido a eventos cardiovasculares no presente estudo. [14] 17

18 Discussão No ensaio ATHENA, a utilização da dronedarona reduziu significativamente o risco de hospitalização devido a eventos cardiovasculares, em doentes com FA paroxística ou persistente ou flutter. [14] Verificou-se ainda uma diminuição na taxa de mortes por causas cardiovasculares, bem como por arritmia cardíaca. [14] Um estudo prévio, para avaliação dos efeitos da dronedarona na morbilidade em doentes com insuficiência cardíaca congestiva moderada a severa, denominado de ANDROMEDA, terminou prematuramente devido a um aumento da mortalidade associado à dronedarona. [19] No entanto, os doentes que entraram neste estudo tinham insuficiência cardíaca congestiva sintomática, uma FE 35% ou uma hospitalização recente por nova ou agravamento de insuficiência cardíaca. [14] A diferença nos resultados entre os estudos ATHENA e ANDROMEDA, prende-se pelo facto deste último englobar apenas doentes com insuficiência cardíaca avançada e recente descompensação cardíaca. Em contraste, ATHENA exclui especificamente os doentes com instabilidade hemodinâmica ou insuficiência cardíaca severa (classe IV da NYHA). Portanto, apesar de a dronedarona aumentar a mortalidade cardiovascular nos doentes com descompensação cardíaca recente ou avançada, reduz a mortalidade nos doentes com insuficiência cardíaca menos severa. [14] No estudo ATHENA, 21% tinham história de insuficiência cardíaca congestiva classe II/III da NYHA e 12% tinham uma FE<45%. Análise a este subgrupo, verificou-se que doentes a tomar dronedarona com insuficiência cardíaca congestiva tiveram benefícios semelhantes aos restantes doentes. Contudo, os resultados do estudo ANDROMEDA mostraram que a dronedarona não deve ser iniciada aos doentes em insuficiência cardíaca severa ou disfunção ventricular esquerda. [14] No estudo ATHENA, alguns efeitos adversos ocorreram mais frequentemente com a dronedarona do que no grupo placebo, incluindo bradicardia, prolongamento do intervalo QT, diarreia, náuseas, rash cutâneo e aumento do nível sérico de creatinina. [14] Este aumento pode não reflectir uma deterioração da função renal. A dronedarona reduz a clearance renal em cerca de 18%, sem evidências na taxa de filtração glomerular, aparentemente como resultado de uma inibição dos transportadores tubulares. [22] 18

19 Neste ensaio, não foram observados aumentos significativos de distúrbios pulmonares ou tiroideus no grupo medicado com dronedarona. [14] Este facto sugere que a dronedarona tem um perfil tóxico menos deletério que a amiodarona, possivelmente graças às alterações na estrutura química do fármaco. Contudo, é importante referir que a média de follow-up dos doentes neste estudo foi de apenas 21 meses, e em muitos casos, os doentes tratados com amiodarona apenas tiveram tais efeitos laterais (principalmente toxicidade pulmonar) passados 2 anos do início da terapêutica. [14] Outra limitação deste ensaio foi a alta taxa de abandono prematuro (30,2%) no grupo da dronedarona. Tal facto pode subestimar o real benefício da dronedarona, mas também pode limitar a probabilidade em demonstrar um aumento na taxa de efeitos laterais. [14] Nos dois estudos randomizados, EURIDIS e ADONIS, a dronedarona mostrouse mais efectiva que o placebo na manutenção do ritmo sinusal, bem como na redução da frequência ventricular durante a recorrência da FA. [18] Nestes dois estudos, também se verificou uma ligeira redução na taxa de hospitalização por causas cardiovasculares, reforçando os resultados do ensaio ATHENA. Num outro estudo randomizado, DYONISIOS, incluiu 504 doentes com FA documentada, dos quais 249 receberam dronedarona 800mg/dia e 255 foram tratados com amiodarona 200mg/dia. Uma metanálise comparativa com os respectivos grupos placebo demonstrou que a amiodarona era mais eficaz que a dronedarona na prevenção da recorrência da FA (recorrência da FA aos 7 meses: 55,3% vs 73,9%; p<0,001). Conclusão Nunca nenhum outro fármaco anti-arrítmico, além da dronedarona foi avaliado em largos estudos envolvendo doentes com FA, para a prevenção de hospitalizações por eventos cardiovasculares ou morte. Em suma, em doentes com FA, a dronedarona esteve associada a uma redução significativa da taxa de hospitalização por causas cardiovasculares, bem como uma diminuição da taxa de mortalidade independentemente da causa, mas essencialmente a uma redução da taxa de mortes por arritmia cardíaca, comparando com o grupo 19

20 placebo. [14] Este fármaco, no entanto, não é recomendado a doentes com instabilidade hemodinâmica ou insuficiência cardíaca severa (classe IV da NYHA), pois agrava a taxa de mortalidade associada. [14] Existem evidências de redução do risco de enfarte do miocárdio, da pressão arterial e da frequência cardíaca durante a FA com uso da dronedarona relativamente a outros agentes anti-arrítmicos. [14] De acordo com vários estudos, este novo fármaco esteve associado a uma menor toxicidade pulmonar, tiroideia e hepática, provavelmente devido à sua estrutura química menos lipofílica. [14] Por outro lado, alguns efeitos adversos ocorreram mais frequentemente com a dronedarona, tais como alterações gastrointestinais, elevação dos níveis de creatinina plasmática e prolongamento QT. [14] Segundo os estudos EURIDIS e ADONIS, a dronedarona é mais eficaz que o placebo na manutenção do ritmo sinusal e redução da frequência cardíaca, contudo, o ensaio DYONISIOS revelou por metanálise, que este fármaco é menos eficaz que a amiodarona na prevenção da recorrência da FA. [20,21] Actualmente, as guidelines da NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) recomendam o uso limitado da dronedarona, como terapêutica de segunda linha nos doentes com factores de risco cardiovasculares e em que a FA não foi controlada pela terapêutica de primeira linha (beta-bloqueadores). [23] Assim, torna-se necessário a realização de estudos que comparem directamente a dronedarona com outros agentes anti-arrítmicos, nomeadamente a amiodarona para se poder aferir a real eficácia e tolerabilidade deste novo fármaco promissor. 20

21 Referências bibliográficas 1. Ascenção P. Fibrilhação auricular e prevenção do tromboembolismo. Estudo numa população de utentes de Centros de Saúde. Ver Port Clin Geral 2006; Fauci,A.S.; Braunwald,E.; Kasper, D.L.; Hauser, S.L.; Longo, D.L.; Jameson, J.L.; Loscalzo, J.; Harrison s Principles of Internal Medicine; 17 ed. 3. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982;306: Benjamim EJ, Levy D, Vaziri SM, D Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort: the Framingham heart study. JAMA 1994;271: Wolf PA, Abbot RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham study 1991; 22: Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quiniou G, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: Allessie MA, Konings K, Kirchhof CJ, Wijffels M. Electrophisiologic mechanisms of perpetuation of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1996;77:10-23A. 8. Fareh S, Villemaire C, Nattel S. Importance of refractoriness heterogeneity in the enhanced vulnerability to atrial fibrillation induction caused by taquicardiainduced atrial electrical remodeling. Circulation 1998;98: ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with fibrillation executive summary. Eur Heart J 2006;27: Wyse DG et al.: AFFIRM: A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 347:1825, Van Gelder IC, Crijns HJ, Tieleman RG, Brugemann J, De Kam PJ, Goselink AT, et al. Chronic atrial fibrillation: success of serial cardioversion therapy and safety of oral anticoagulation. Arch Intern Med 1996;156: M Bilal Iqbal, Anil K Taneja, Gregory Y H Lip, Marcus Flather. Recent developments in atrial fibrillation. BMJ 2005;330: Galve E, Rius T, Ballester R, Artaza MA, Arnau JM, Garcia-Dorado D, et al. Intravenous amiodarone in treatment of recent-onset atrial fibrillation: results of a randomized, controlled study. J Am Coll Cardiol 1996;27:

22 14. Stefan H Hohnloser, MD, Harry JGM Crijns, MD, Martin van Eickels, et al. for the ATHENA investigators. Effect of Dronedarona on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: Dronedarone: Drug information Zareba KM. Dronedarone: a new anti-arrhythmic agent. Drugs Today (Barc) 2006; 42: Wegener FT, Ehrich JR, Hohnloser SH. Dronedarone: an emerging agent with rythym-and rate-controlling effects. J cardiovasc Electrophysiol 2006;17:Suppl 2:S17-S Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R, Gent M. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarizations: CAMIAT. Lancet 1997;349: [Erratum, Lancet 1997;349:1776.] 19. Hohnloser SH, Kuck KH, Dorian P, et al. Prophylatic use of an implantable cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction N Engl J Med 2004;351: Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357: Ezekowitz MD. Maintaining sinus rhythm making treatment better than the disease. N Engl J Med 2007; 357: Tschuppert Y, Buclin T, Rothuizen LE, et al. Effect of Dronedarone on renal function in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Torp-Pedersen C, Pedersen OD, Kober L. Antiarrhythmic drugs. Safety first. J Am Coll Cardiol 2010; 55: