Avaliação Múltipla de Tecnologias

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1 Avaliação Múltipla de Tecnologias 2012

2 MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO DE MÚLTIPLAS TECNOLOGIAS EM SAÚDE NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS NA PREVENÇÃO DE ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL EM PACIENTES COM FIBRILAÇÃO ATRIAL Brasília DF 2012

3 2012 Ministério da Saúde. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica. Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS). Informações: MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8 andar, sala 852 CEP: , Brasília DF Tel.: (61) E mail: ats.decit@saude.gov.br rebrats@saude.gov.br Home Page: Elaboração: Anna Maria Buehler (HCor) Mabel Figueiró (HCor) Revisão: Alexandre Biasi Cavalcanti (HCor) Diogo Bugano Diniz Gomes (HCor) Otávio Berwanger (HCor)

4 Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Autor: Anna Maria Buehler 1- Nos últimos cinco anos você ou pessoa diretamente relacionada* aceitou o que se segue de alguma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? a) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X ) b) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X ) c) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X ) d) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X ) e) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X ) f) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X ) 2- Durante os últimos cinco anos, você ou pessoa diretamente relacionada* prestou serviços a uma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 3- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui apólices ou ações de uma instituição que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 4- Você ou pessoa diretamente relacionada* atuou como perito judicial sobre algum assunto de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 5- Você ou pessoa diretamente relacionada* tem algum outro interesse financeiro conflitante com a sua atividade? sim ( ) não ( X ) 6- Você ou pessoa diretamente relacionada* poderia ser beneficiado pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 7- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui um relacionamento íntimo ou uma forte antipatia por uma pessoa cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 8- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui uma ligação ou rivalidade acadêmica com alguém cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 9- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui profunda convicção pessoal ou religiosa que pode comprometer o que você irá escrever e que deveria ser do

5 conhecimento dos tomadores de decisão na aplicabilidade dos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 10- Você ou pessoa diretamente relacionada* participa do partido político, organização não-governamental ou outro grupo de interesse que possa influenciar os resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) Caso você tenha declarado sim a qualquer uma das perguntas anteriores, favor declarar o interesse conflitante: Não se aplica. *Pessoa com a qual tenha laços familiares ou outra relação próxima Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Autor: Mabel Figueiró 11- Nos últimos cinco anos você ou pessoa diretamente relacionada* aceitou o que se segue de alguma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? g) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X ) h) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X ) i) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X ) j) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X ) k) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X ) l) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X ) 12- Durante os últimos cinco anos, você ou pessoa diretamente relacionada* prestou serviços a uma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 13- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui apólices ou ações de uma instituição que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 14- Você ou pessoa diretamente relacionada* atuou como perito judicial sobre algum assunto de sua atividade? sim ( ) não ( X )

6 15- Você ou pessoa diretamente relacionada* tem algum outro interesse financeiro conflitante com a sua atividade? sim ( ) não ( X ) 16- Você ou pessoa diretamente relacionada* poderia ser beneficiado pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 17- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui um relacionamento íntimo ou uma forte antipatia por uma pessoa cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 18- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui uma ligação ou rivalidade acadêmica com alguém cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 19- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui profunda convicção pessoal ou religiosa que pode comprometer o que você irá escrever e que deveria ser do conhecimento dos tomadores de decisão na aplicabilidade dos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 20- Você ou pessoa diretamente relacionada* participa do partido político, organização não-governamental ou outro grupo de interesse que possa influenciar os resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) Caso você tenha declarado sim a qualquer uma das perguntas anteriores, favor declarar o interesse conflitante: Não se aplica. *Pessoa com a qual tenha laços familiares ou outra relação próxima Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Revisor: Diogo Bugano Diniz Gomes 21- Nos últimos cinco anos você ou pessoa diretamente relacionada* aceitou o que se segue de alguma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? m) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X ) n) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X ) o) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X ) p) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X ) q) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X )

7 r) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X ) 22- Durante os últimos cinco anos, você ou pessoa diretamente relacionada* prestou serviços a uma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 23- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui apólices ou ações de uma instituição que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 24- Você ou pessoa diretamente relacionada* atuou como perito judicial sobre algum assunto de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 25- Você ou pessoa diretamente relacionada* tem algum outro interesse financeiro conflitante com a sua atividade? sim ( ) não ( X ) 26- Você ou pessoa diretamente relacionada* poderia ser beneficiado pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 27- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui um relacionamento íntimo ou uma forte antipatia por uma pessoa cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 28- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui uma ligação ou rivalidade acadêmica com alguém cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 29- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui profunda convicção pessoal ou religiosa que pode comprometer o que você irá escrever e que deveria ser do conhecimento dos tomadores de decisão na aplicabilidade dos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 30- Você ou pessoa diretamente relacionada* participa do partido político, organização não-governamental ou outro grupo de interesse que possa influenciar os resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) Caso você tenha declarado sim a qualquer uma das perguntas anteriores, favor declarar o interesse conflitante: Não se aplica. *Pessoa com a qual tenha laços familiares ou outra relação próxima

8 Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Revisor: Alexandre Biasi Cavalcanti 31- Nos últimos cinco anos você ou pessoa diretamente relacionada* aceitou o que se segue de alguma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? s) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X ) t) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X ) u) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X ) v) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X ) w) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X ) x) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X ) 32- Durante os últimos cinco anos, você ou pessoa diretamente relacionada* prestou serviços a uma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 33- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui apólices ou ações de uma instituição que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 34- Você ou pessoa diretamente relacionada* atuou como perito judicial sobre algum assunto de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 35- Você ou pessoa diretamente relacionada* tem algum outro interesse financeiro conflitante com a sua atividade? sim ( ) não ( X ) 36- Você ou pessoa diretamente relacionada* poderia ser beneficiado pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 37- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui um relacionamento íntimo ou uma forte antipatia por uma pessoa cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 38- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui uma ligação ou rivalidade acadêmica com alguém cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 39- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui profunda convicção pessoal ou religiosa que pode comprometer o que você irá escrever e que deveria ser do

9 conhecimento dos tomadores de decisão na aplicabilidade dos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 40- Você ou pessoa diretamente relacionada* participa do partido político, organização não-governamental ou outro grupo de interesse que possa influenciar os resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) Caso você tenha declarado sim a qualquer uma das perguntas anteriores, favor declarar o interesse conflitante: Não se aplica. *Pessoa com a qual tenha laços familiares ou outra relação próxima Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Revisor: Otávio Berwanger 41- Nos últimos cinco anos você ou pessoa diretamente relacionada* aceitou o que se segue de alguma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? y) Reembolso por comparecimento a simpósio? sim ( ) não ( X ) z) Honorários por apresentação, conferência ou palestra? sim ( ) não ( X ) aa) Honorários para organizar atividades de ensino? sim ( ) não ( X ) bb) Financiamento para realização de pesquisa? sim ( ) não ( X ) cc) Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe? sim ( ) não ( X ) dd) Honorários para consultoria? sim ( ) não (X ) 42- Durante os últimos cinco anos, você ou pessoa diretamente relacionada* prestou serviços a uma instituição ou organização que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 43- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui apólices ou ações de uma instituição que possa de alguma forma se beneficiar ou ser financeiramente prejudicada pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 44- Você ou pessoa diretamente relacionada* atuou como perito judicial sobre algum assunto de sua atividade? sim ( ) não ( X )

10 45- Você ou pessoa diretamente relacionada* tem algum outro interesse financeiro conflitante com a sua atividade? sim ( ) não ( X ) 46- Você ou pessoa diretamente relacionada* poderia ser beneficiado pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 47- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui um relacionamento íntimo ou uma forte antipatia por uma pessoa cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 48- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui uma ligação ou rivalidade acadêmica com alguém cujos interesses possam ser afetados pelos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 49- Você ou pessoa diretamente relacionada* possui profunda convicção pessoal ou religiosa que pode comprometer o que você irá escrever e que deveria ser do conhecimento dos tomadores de decisão na aplicabilidade dos resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) 50- Você ou pessoa diretamente relacionada* participa do partido político, organização não-governamental ou outro grupo de interesse que possa influenciar os resultados de sua atividade? sim ( ) não ( X ) Caso você tenha declarado sim a qualquer uma das perguntas anteriores, favor declarar o interesse conflitante: Não se aplica. *Pessoa com a qual tenha laços familiares ou outra relação próxima

11 RESUMO EXECUTIVO: Tecnologias: Dabigatrana 110 mg, dabigatrana 150 mg, rivaroxabana 20 mg, apixabana 5 mg, comparadas com varfarina. Indicação: Prevenção primária de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial crônica não relacionada a doença de válvulas cardíacas. Caracterização das tecnologias: Dabigatrana 110 mg e 150 mg: cápsulas de administração via oral, duas vezes ao dia Rivaroxabana 20 mg: comprimido revestido de administração via oral, uma vez ao dia Apixabana 5 mg: Comprimidos revestidos de administração via oral, duas vezes ao dia. Pergunta Em pacientes com fibrilação atrial crônica não relacionada a doença de válvulas cardíacas, os novos anticoagulantes orais (Dabigatrana, Apixabana e Rivoraxabana) são eficazes e seguros para prevenção primária de acidente vascular cerebral quando comparados com a varfarina? Busca e análise das evidências científicas Revisão de literatura nas bases de dados eletrônicas Cochrane Library, CRD, Pubmed, e Lilacs, para busca da melhor evidência disponível que avaliou os novos anticoagulantes orais, comparados com varfarina, na prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial. Resumo dos resultados dos estudos selecionados Os três principais estudos que avaliaram dabigatrana (110 mg e 150 mg), rivaroxabana 20 mg e apixabana 5 mg comparadas à varfarina foram incluídos. Adicionalmente, os resultados de uma análise de comparação indireta entre os 3 novos anticoagulantes orais, que não preenche critérios para classificação de revisão sistemática, também foram incluídos. Neste sentido, a dabigatrana 110 mg esteve associada a taxas similares de AVC ou embolismo sistêmico e uma redução de risco de hemorragia maior de 20%. Por outro lado, a dabigatrana 150 mg esteve associada com redução de AVC ou embolismo sistêmico de 34% e taxas semelhantes de hemorragia maior. A rivaroxabana 20 mg apresentou taxas semelhantes à varfarina para AVC e embolismo sistêmico e para

12 sangramento maior ou não maior clinicamente relevante. Finalmente, a apixabana esteve associada com redução do risco de AVC ou embolismo sistêmico de 21% e com uma redução de 31% para sangramento maior. Os novos fármacos são mais caros do que a varfarina, e ainda não dispomos de análises econômicas para melhor instruir a decisão sobre sua incorporação no SUS. Adicionalmente, faltam dados provenientes de estudos observacionais de reflitam a prática clínica, principalmente relacionados a eventos de segurança destas novas tecnologias, que possam confirmar os achados dos estudos randomizados. Recomendações: ( X) Recomendação fraca a favor da dabigatrana 110 mg. ( X) Recomendação fraca a favor da dabigatrana 150 mg. ( X ) Recomendação fraca a favor da rivaroxabana 20 mg. ( X ) Recomendação fraca a favor da apixabana 5 mg.

13 ABSTRACT: Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia. Patients with AF have a 4-5 times larger risk of stroke than age-matched controls Anticoagulation is indicated for patients who have an intermediate risk of stroke, defined by a CHADS 2 score 2 and warfarin is currently the standard of care. However, the requirement for routine INR monitoring and numerous drug and food interactions, makes its use is suboptimal. New anticoagulants were developed in order to eliminate these barriers to treatment and the results of studies evaluating efficacy and safety are promising. However, the incorporation of these new technologies within the Unified Health System (SUS) demands proper consideration of additional aspects, objective of this Health Technology Assessment of multiple technologies. Methods: Review of literature in electronic databases Cochrane Library, CRD, Pubmed, Embase and Lilacs, to search for the best available evidence assessing the new oral anticoagulants, compared with warfarin in preventing stroke in patients with atrial fibrillation. Results: Three randomized controlled trials evaluating dabigatran (110 mg e 150 mg), rivaroxaban 20 mg and apixaban 5 mg were included, all of them compared with warfarin. Additionally, an indirect comparison analysis between the three new oral anticoagulants has also been used. In this regarding, dabigatran 110 mg was associated with similar rates of stroke or systemic embolism and with a 20% relative risk reduction of major hemorrhage compared with warfarin. On the other hand, dabigatran 150 mg was associated with a 34% relative risk reduction of stroke or systemic embolism and similar rates of major hemorrhage compared with warfarin. Rivaroxaban 20 mg was associated with similar rates of the primary efficacy and safety outcomes compared with warfarin. Finally, apixaban was associated with a 21% relative risk reduction of stroke or systemic embolism and with 31% relative risk reduction of major bleeding. Conclusion: There is strong evidence supporting these new technologies, especially regarding safety. However, there is neither evidence of real effectiveness in clinical practice nor strong data showing cost-effectiveness. Therefore, given the high cost of

14 these new technologies when compared to warfarin it is not possible to strongly recommend the incorporation of the technology within SUS for whole population. Further studies are needed to support decision making. Should be considered the use of these new technologies in some specific cases, such as patients that cannot keep the INR in therapeutics ranges or that have bleeding complication with warfarin use.

15 SUMÁRIO: CONTEXTO QUESTÃO CLÍNICA DE PESQUISA INTRODUÇÃO: Aspectos Epidemiológicos, demográficos e sociais: Descrição das tecnologias avaliadas Descrição das alternativas BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DOS ARTIGOS Por se tratar da comparação de intervenções medicamentosas, o delineamento de estudo mais adequado a responder a questão de pesquisa é o ensaio clínico randomizado AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA A qualidade da evidência do estudo incluído de Lip e col não pôde ser avaliada, uma vez que não o estudo não se enquadra no delineamento de revisão sistemática. Entretanto, a análise foi referente aos 3 estudos primários que foram selecionados para este parecer RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Apresentação dos resultados do estudo RELY dabigatrana 110 mg e dabigatrana 150 mg vs varfarina RNI Interpretação dos resultados RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA O USO DA DABIGATRANA Apresentação dos resultados do estudo ROCKET AF Rivaroxabana 20 mg versus varfarina RNI Interpretação dos resultados RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA O USO DA RIVAROXABANA Apresentação dos resultados do estudo ARISTOTLE apixabana 5 mg versus varfarina RNI Interpretação dos resultados RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS PARA O USO DA APIXABANA RECOMENDAÇÃO GERAL AO USO DOS NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS... 63

16 CONTEXTO Este Parecer Técnico-Científico de múltiplas tecnologias (MTA) foi elaborado pela Área de Avaliação de Tecnologias em Saúde do Hospital do Coração para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança das tecnologias em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS). Os novos anticoagulantes orais, objetos deste parecer de múltiplas tecnologias, são medicações novas, com potencial tanto para serem incorporadas no Sistema Único de Saúde. Estudos recentes sugerem que os novos anticoagulantes podem apresentar vantagens como maior comodidade para os pacientes, por dispensar monitoração do RNI, maior eficácia (para novos anticoagulantes específicos) e/ou maior segurança (para novos anticoagulantes específicos). Entretanto, são tecnologias muito mais custosas que o tratamento convencional. Este MTA tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação.

17 QUESTÃO CLÍNICA DE PESQUISA População de interesse : pacientes com fibrilação atrial crônica de etiologia não-valvar e com risco moderado a alto para Acidente Vascular Cerebral. Intervenções (tecnologias): Dabigatrana 110mg, Dabigatrana 150 mg, Rivoraxabana 20 mg, Apixabana 5 mg. Comparação:Varfarina sódica Parâmetros: Eficácia e Segurança Desfechos (resultados em Saúde): Acidente Vascular Cerebral, embolismo sistêmico, sangramento maior, sangramento clinicamente significante e demais desfechos reportados nos estudos incluídos. Pergunta: Em pacientes com fibrilação atrial crônica de etiologia não-valvar, os novos anticoagulantes orais (Dabigatrana, Apixabana e Rivoraxabana) são eficazes e seguros para prevenção primária de acidente vascular cerebral quando comparados com a varfarina?

18 INTRODUÇÃO: Aspectos Epidemiológicos, demográficos e sociais: A FA é uma arritmia supraventricular em que ocorre uma desorganização na atividade elétrica atrial, fazendo com que os átrios percam sua capacidade de contração, não gerando sístole atrial 1. A FA é a arritmia cardíaca sustentada mais frequente e sua frequência aumenta com a idade. Estima-se que a FA seja responsável por 33% de todas as internações por arritmias 1 Atualmente nos Estados Unidos, o número de pessoas portadoras de FA é de 3,03 milhões 2. Dados do estudo ATRIA 3 demonstraram que prevalência de FA nos EUA é 0,1% em pessoas mais jovens que 55 anos, 3,8% em pessoas com 60 anos ou mais e 9% em pessoas com 80 anos ou mais 4. Com o crescente envelhecimento populacional, tem aumentado expressivamente o número de internações hospitalares por FA nos últimos 20 anos 5 e existe uma projeção que a prevalência de FA nos EUA será de 7,56 milhões em Padrão similar é reportado na população europeia. Um estudo de coorte 7 com 6808 pessoas encontrou uma prevalência de FA de 5.5% em pessoas 55 anos, variando de 0,7% em pessoas com idade entre 55 e 59 anos e 17,8% em idade maior ou igual 85 anos. Além do fator idade, a incidência de FA é maior em homens do que em mulheres 8-10 e em pessoas de raça branca, quando comparadas com etnia negra 11.Em 2007, a proporção de mortalidade ajustada para idade e sexo foi de 11% em 30 dias e 25% em 1 ano 12. No Brasil, a estimativa de prevalência é em torno de 1,5 milhões de pacientes com FA e essa população se correlaciona com a pirâmide etária 1. Em relação à incidência de FA, dados do estudo de coorte retrospectiva de Piccini e col. 13 demonstraram que a incidência manteve-se estável ao longo dos 14 anos de estudo e variou entre 27.3 a 28.3/1000 pessoas-ano. Pacientes com FA têm o risco de 4-5 vezes aumentado para Acidente Vascular Cerebral (AVC) 14 e representa mais de 30% dos AVCs em pessoas com mais de 80

19 anos 15. No Brasil, é a maior causa de morte ( mortes/ano) e AVCs por ano no Brasil são causados pela FA 16. Destes, 80% são atendidos no Sistema Único de Saúde. Por diversas diretrizes, a terapia anticoagulante é indicada para pacientes que possuem alto risco para AVC, definido pelo índice CHADS 2 2 1, 17, 18. Entretanto, uma atualização da diretriz Canadense da Sociedade Cardiovascular de Fibrilação Atrial 19 recém publicada sugere a anticoagulação para pacientes com CHADS 2 = 1, considerando o ácido acetilsalicílico também como alternativa. Está recomendação está pautada nas evidências que demonstram que existe um largo intervalo de risco para AVC em pacientes com baixo risco (CHADS=0), variando de 0,5% a 1.7% por ano Assim, as possibilidades de tratamento variam desde a não utilização de medicação preventiva, até indicar o uso de ácido acetilsalicílico e mesmo a anticoagulação oral já para estes pacientes. Esta atualização ainda considera o uso do CHA 2 DS 2- VASc para a predição de risco de AVC nos pacientes com FA. O CHA 2 DS 2- VASc é similar ao CHADS 2, mas atribui 2 pontos para idade 75 anos e 1 ponto para idade entre anos, 1 ponto para doença vascular (infarto prévio, doença arterial periférica ou placa de aorta) e 1 ponto para sexo feminino. Neste sentido, enfatiza que, enquanto cerca de 20% dos pacientes com FA têm baixo risco segundo o score CHADS 2 (CHADS 2 =0), a prevalência de pacientes com CHA 2 DS 2- VASc=0 é de cerca de apenas 8,5% 22, 23 Assim, somente estes pacientes possuem risco realmente baixo para AVC 0,5% por ano, e não teriam indicação para uso de medicação preventiva. Neste sentido, recomenda o uso de anticoagulação oral em pacientes com CHADS 2 1, sob o risco de AVC estimado em torno de 2% ao ano e o uso de anticoagulação oral em pacientes com CHA 2 DS 2- VASc de 1, tendo como alternativa o uso de ácido acetilsalicílico em caso de pacientes que tenham este 1 ponto atribuído à doença vascular ou sexo feminino. (risco < 1.5% ao ano para evento). A eficácia da varfarina na prevenção de AVC ficou estabelecida 24 e ratificatada 25 por evidências provenientes de metanálises. Sua utilização reduz em 2/3 o risco de AVC 26 e, desde então, tem sido utilizada na prática clínica. Entretanto, seu uso é subutilizado e, mesmo quando prescrita, muitas vezes utilizam-se doses sub ótimas 27. Além disso, a proporção de pacientes que descontinuam a medicação é alta 28. Razões que justificam o uso aquém do esperado são, em parte, relacionados às propriedades farmacológicas da medicação, tais como efeitos anticoagulantes imprevisíveis, variabilidade genética no metabolismo, múltiplas interações com medicamentos e

20 alimentos e uma janela terapêutica estreita. Fora isso, estas mesmas características tornam necessária a monitoração mensal dos parâmetros de coagulação, com o objetivo de manter o índice internacional normalizado (RNI) idealmente entre 2 e 3 29, o que acrescenta custo e complexidade à intervenção. Novos agentes antitrombóticos têm sido desenvolvidos como alternativa à varfarina e muitos deles demonstraram superioridade em ensaios clínicos randomizados. Adicionais vantagens incluem a facilidade de administração, consistência de efeitos e ausência de interações com outros medicamentos e alimentos. As desvantagens estão relacionadas aos custos, à ausência de dados de segurança no mundo real e à dificuldade em monitorizar o tratamento e tratar complicações hemorrágicas. O presente parecer técnico-científico tem por objetivo prover uma análise crítica acerca das evidências de eficácia e segurança destas múltiplas tecnologias, a fim de permitir ao Sistema Único de Saúde avaliar o custo-efetividade da incorporação destas tecnologias para a população em geral ou para alguns subgrupos clínicos específicos de alto risco. Descrição das tecnologias avaliadas Serão avaliados os anticoagulantes orais que não o antagonista da vitamina K varfarina, que são utilizados em pacientes com Fibrilação Atrial. 1) DABIGATRANA - etexilato de dabigatrana nome comercial: Pradaxa - Fabricante: BOEHRINGER INGELHEIM DO BRASIL QUÍMICA E FARMACÊUTICA LTDA. Registro ANVISA N ANTITROMBÓTICO Apresentações: 7,5 MG, cartuchos com 10, 30 e 60 cápsulas; 110 MG, cartuchos com 10, 30 e 60 cápsulas; 150 MG cartuchos com 10, 30 e 60 cápsulas. O etexilato de dabigatrana é um inibidor direto da trombina (fator II) que é hidrolizado em sua molécula ativa, a dabigatrana, com atividade máxima de 2 hora após administração. Sua biodisponibilidade é de 6,5% e é 80%

21 metabolizado por via renal. Sua meia-vida é entre 12 e 17 horas. A administração é realizada duas vezes ao dia. Dados de custo segundo a Secretaria Executiva da CMED (atualizado em 02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Pradaxa, o valor do preço de fábrica e ICMS de 18%, o preço/comprimido é: Pradaxa 110 mg R$ 3,18 Pradaxa 150 mg R$ 3,18 Valor tratamento mensal (110 mg ou 150 mg X 2 comrpimidos/dia)= R$ 190,33 2) RIVAROXABANA - nome comercial: Xarelto - Fabricante: BAYER S.A. Registro ANVISA N ANTITROMBÓTICO Apresentações: 10 MG, cartuchos com 5, 10, 30 e 100 comprimidos revestidos; 15 MG, cartuchos com 14, 28 e 42 e 98 comprimidos revestidos; 20 MG, cartuchos com 14, 28 e 42 e 98 comprimidos revestidos A rivaroxabana é um inibidor direto do fator Xa com alta biodisponibilidade. Um terço é metabolizado por via renal e 2/3 no fígado. Sua meia-vida é de 9-12 horas, com o pico de concentração plasmática entre 2,5 a 4 horas após administração. A administração é uma vez ao dia. Dados de custo segundo dados a Secretaria Executiva da CMED (atualizado em 02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Xarelto, o valor do preço de fábrica e ICMS de 18%, o preço/comprimido é: Xarelto 20 mg R$ 6,36 Xarelto 15 mg R$ 6,36 Xarelto 10 mg R$ 6,36 Valor tratamento mensal (20 ou 15 mg X 1 comprimido/dia) = R$ 190,80 3) APIXABANA - nome comercial: Eliquis - Fabricante: BMS/PFIZER Sem registro na ANVISA para uso em Fibrilação Atrial A previsão para registro é Janeiro de No Brasil, só possui registro para prevenção de Trombose Venosa Profunda em Cirurgias ortopédicas, na dose de 2,5 mg, cartuchos com 10, 20 e 60 comprimidos revestidos, embalagem hospitalar de 60 e 100 comprimidos revestidos

22 A apixabana é um inibidor direto do fator Xa com uma meia-vida média de 12 horas. Seu metabolismo é 25% renal, 75% fecal, com alta biodisponibilidade. A administração é realizada duas vezes ao dia. Dados de custo segundo dados a Secretaria Executiva da CMED (atualizado em 02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Eliquis, o valor do preço de fábrica e ICMS de 18%, o preço/comprimido é: Eliquis 2,5 mg R$ 7,22/comprimido Valor tratamento mensal (5,0 mg X 2 comprimidos/ dia) = R$ 866,32 Descrição das alternativas 1) VARFARINA Varfarina sódica - nome comercial: Marevan - Fabricante: FARMOQUÍMICA S/A Registro ANVISA N ANTICOAGULANTES Apresentações: 1 MG, cartuchos com 10 e 30 comprimidos simples; 2 MG, cartuchos 10 e 30 comprimidos simples; 2,5 MG, cartuchos com 10, 30, 60 e 90 comprimidos simples; 5 MG, cartuchos com 10, 30 e 150 comprimidos simples; 7,5 MG, cartuchos com 10 e 30 comprimidos simples; 10 MG, cartuchos com 10 e 30 comprimidos simples; A varfarina sódica é um anticoagulante sintético, pertencente à classe dos antagonistas da vitamina K. A varfarina é uma mistura racêmica de quantidades aproximadamente iguais de 2 isômeros opticamente ativos, as formas R e S. A varfarina racêmica tem uma meia-vida de 36 a 42 horas. Sua metabolização é hepática, excretada pelo rim e bile A posologia de varfarina deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta de TP/RNI (valores obtidos através de exames de sangue) do paciente ao medicamento. A dosagem inicial recomendada é de 2,5 mg a 5 mg ao dia, com ajustes posológicos baseados nos resultados de TP/RNI. A flexibilidade da dosagem pode ser obtida partindo-se os comprimidos ao meio. Dados de custo segundo dados a Secretaria Executiva da CMED (atualizado em 02/05/2012) e, considerando o medicamento de referência Marevan, o valor do preço de fábrica e ICMS de 18%, o preço/comprimido é:

23 Marevan 2,5 mg R$ 0,23 Marevan 5,0 mg R$ 0,45 Marevan 7,5 mg R$ 0,68 Marevan 10,0 mg R$ 0,91 Não é possível estimar o valor do tratamento/mês, uma vez que a posologia depende da manutenção do RNI entre 2-3 e as doses podem variar ao longo do mês.considerando a administração de 5,0 mg por dia, o valor mensal de tratamento pode ser estimado em R$ 13,50. BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA As bases de dados pesquisadas para a elaboração do Parecer Técnico-Científico de múltiplas tecnologias (MTA) foram: Cochrane Library via BVS e Wiley online library, CRD Centre for Reviews and Dissemination, Pubmed/ Clinical Queries para ensaios clínicos e revisões sistemáticas e LILACS. A tabela abaixo descreve as estratégias utilizadas em cada base: Tabela1 Bases de dados, período da busca e Estratégias de busca Base Termos ((atrial and fibrillation:de) AND anticoagulants:de) Biblioteca Cochrane Library/BVS "atrial fibrillation in Keywords AND The cochrane Library via Willey online anticoagulants in Keywords Library Período de busca: até volume 6, 2012 CRD Centre for Reviews and Dissemination (atrial fibrillation) AND (anticoagulants) Período de busca : 1960 a 4 de junho de 2012 Pubmed/ Clinical Queries Ensaios Clínicos Therapy/Narrow[filter] AND (("atrial fibrillation"[mesh Terms] OR ("atrial"[all Fields] AND "fibrillation"[all Fields]) OR "atrial fibrillation"[all Fields]) AND ("anticoagulants"[mesh Terms] OR "anticoagulants"[all Fields] OR "anticoagulants"[pharmacological Action])) AND (English[lang] OR Portuguese[lang] OR Spanish[lang]) Revisões sistemáticas systematic[sb] AND (("atrial fibrillation"[mesh Terms] OR ("atrial"[all Fields] AND "fibrillation"[all

24 Período de busca : 1950 a 4 de junho 2012 LILACS Período de busca: 1980 a 4 junho de 2012 Fields]) OR "atrial fibrillation"[all Fields]) AND ("anticoagulants"[mesh Terms] OR "anticoagulants"[all Fields] OR "anticoagulants"[pharmacological Action])) AND (English[lang] OR Portuguese[lang] OR Spanish[lang]) (fibrilação atrial OR fibrilación atrial OR atrial fibrillation) (anticoagulantes OR anticoagulants):de Na biblioteca Cochrane via BVS foram identificadas 15 Revisões Sistemáticas da Cochrane e 38 resumos de revisões sistemáticas com qualidade avaliada. Na Biblioteca The Cochrane Library via Willey online Library na base CENTRAL/CCTR, (Registro Cochrane de Ensaios Controlados) foram identificados 221 referências. No CRD - Centre for Reviews and Dissemination a busca resultou em 105 referências nas bases DARE, NHSEED, HTA. No Clinical Queries do Pubmed com filtro para língua inglesa, portuguesa e espanhola foram identificadas 299 referências para o filtro de terapia/especifico e para revisões sistemáticas 275 referências. Na LILACS foram recuperadas 78 referências. O anexo 1 encontramos o fluxo da recuperação e seleção dos artigos. CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DOS ARTIGOS Por se tratar da comparação de intervenções medicamentosas, o delineamento de estudo mais adequado a responder a questão de pesquisa é o ensaio clínico randomizado. De acordo com a hierarquia da evidência, inicialmente buscou-se evidências proveniente de revisões sistemáticas com metanálise de ensaios clínicos randomizados e, na ausência, por ensaios clínicos randomizados primários. Para ser elegível, o estudo deveria comparar um novo coagulante oral com a varfarina, que é a medicação de escolha para este cenário clínico. Estudos que compararam novos anticoagulantes orais com antiplaquetários ou antiplaquetários com varfarina foram excluídos, uma vez que a evidência acerca do melhor balanço eficácia/segurança a favor da varfarina em relação aos antiplaquetários é robusta e estabelecida Foi identificado uma revisão sistemática que avaliou os novos anticoagulantes orais (Dabigatrana, rivaroxabana e apixabana) comparado com a varfarina 33.

25 Entretanto, os autores não a consideraram a melhor evidência disponível, uma vez que tratam-se de classes diferentes de medicamentos e que não deveriam ter sido agrupados em uma única estimativa de efeito (metanálise). A dabigatrana é um inibidor da trombina, enquanto que os demais são inibidores direto do fator Xa. O mais adequado seria uma metanálise apenas dos inibidores diretos do fator Xa, análise esta que não foi realizada pelos autores da revisão. Assim, os resultados provenientes desta metanálise tenderiam a superestimar o efeito dos novos anticoagulantes orais e gerar interpretação errônea da estimativa do efeito da intervenção. Desta forma, os ensaios clínicos randomizados primários, que avaliaram a eficácia e segurança dos novos anticoagulantes orais quando comparados com a varfarina foram identificados pelas estratégias de busca e selecionados como a melhor evidência disponível. Adicionalmente, um estudo de análise de comparação indireta entre os novos anticoagulantes orais também foi identificada 34. Nesta análise, a comparação indireta avaliou a eficácia e segurança relativa dos novos anticoagulantes orais entre si (dabigatrana -duas doses, rivaroxabana e apixabana). Entretanto, esta análise não se enquadra em nenhum delineamento de estudo original, uma vez que não preenche os critérios metodológicos para ser classificada como revisão sistemática, visto que não há descrição da estratégia de busca e processos de identificação e seleção dos artigos incluídos. Mesmo assim, os seus dados foram incluídos no parecer para comparação entre as tecnologias pois incluiu os dados dos 3 estudos primários que foram utilizados neste parecer. Assim, o processo de seleção das melhores evidências disponíveis pode ser descrito conforme: Foram identificados 9 estudos que preencheram os critérios de seleção. Destes, dois 35, 36 foram excluídos das análises por avaliarem o inibidor de trombina ximelagatrana, que foi retirado do mercado por hepatotoxicidade. Dos 7 estudos remanescentes, dois estudos estão em andamento 37, 38 e um estudo 39, apesar de finalizado, não teve seus dados publicados até o momento da elaboração deste parecer. Neste sentido, foram incluídos os 3 estudos primários, cada um avaliando o efeito de um novo anticoagulante oral em relação à varfarina, e a análise de comparação indireta 40 de eficácia e segurança entre os três novos anticoagulantes orais. Os estudos primários que avaliaram as tecnologias deste parecer podem ser descritos conforme: O estudo RELY 41 é um estudo de não-inferioridade, que avaliou a dabigatrana em duas doses (110 mg e 150 mg) em comparação à varfarina.

26 O estudo ROCKET AF 42 é um estudo de não-inferioridade, que avaliou a rivaroxabana (20 mg) em comparação à varfarina. O estudo ARISTOTLE 43 é um estudo de não-inferioridade, que avaliou a apixabana (5 mg 2 vezes ao dia) em comparação à varfarina. O estudo de comparação indireta das novas tecnologias foi conduzido por Lip e colaboradores 26. AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA Parâmetros Estudo RELY Dabigatrana110mg vs varfarina Dabigatrna 150 mg vs varfarina Estudo ROCKET AF Rivaroxabana 20mg vs varfarina Estudo ARISTOTLE Apixabana 5m 2x vs varfarina O estudo foi randomizado? A alocação dos pacientes nos grupos foi sigilosa? Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados (a análise foi por intenção de tratar?) Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relação a fatores de prognóstico previamente conhecidos? O estudo foi cego? Sim Sim Sim Sim, garantida pela randomização central, via telefone Sim Sim, a tabela de características de base dos pacientes está balanceada em relação aos dados coletados. Pacientes : não, exceto para as doses de dabigatrana Equipe de saúde: não, exceto para as doses de dabigatrana Avaliadores de desfecho: Sim Sim, garantida pela randomização central, via telefone Somente para os desfechos primário e mortalidade total é que os autores apresentaram análise por intenção de tratar. Sim, a tabela de características de base dos pacientes está balanceada em relação aos dados coletados. Pacientes: Sim em relação à ambos os grupos (doubledummy e o RNI avaliado em ambos os grupos) Equipe de saúde: Sim Avaliadores de desfecho: Sim Não está claramente descrito o método de randomização, inclusive no artigo que descreve o racional e o desenho do estudo Somente para os desfechos de eficácia Sim, a tabela de características de base dos pacientes está balanceada em relação aos dados coletados. Pacientes: Sim em relação à ambos os grupos (doubledummy e o RNI avaliado em ambos os grupos) Equipe de saúde: Sim Avaliadores de

27 Fora a intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente? As perdas foram significativas? O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos dos tratamentos? Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse? Os desfechos apresentados pelo estudo são relevantes clinicamente? Os potenciais conflitos de interesse forma declarados? desfecho: Sim Sim Sim Sim Não. O seguimento foi de 99.9% (perda de 20 pacientes) Não. O seguimento foi de 97,9% (perda de 302 pacientes) Não. O seguimento foi de 97.9% (perda de 380 pacientes) Sim Sim Sim Em parte. Pacientes muito idosos (> 80 anos), com comprometimento renal grave (clearance creatinina < 30 ml/min) ou com fibrilação atrial de origem valvar não foram incluídos no estudo. Em parte. Pacientes muito idosos (> 80 anos), com comprometimento renal grave (clearance creatinina < 30 ml/min), com score CHADS2 < 2 ou com fibrilação atrial de origem valvar não foram incluídos no estudo. Em parte. Pacientes muito idosos (> 80 anos), com comprometimento renal grave (clearance creatinina < 30 ml/min) ou com fibrilação atrial de origem valvar não foram incluídos no estudo. Sim Sim Sim Sim Os investigadores principais recebem consultorias da indústria farmacêutica patrocinadora do estudo Sim Os investigadores principais recebem consultorias da indústria farmacêutica patrocinadora do estudo Sim Os investigadores principais recebem consultorias da indústria farmacêutica patrocinadora do estudo

28 A qualidade da evidência do estudo incluído de Lip e col não pôde ser avaliada, uma vez que não o estudo não se enquadra no delineamento de revisão sistemática. Entretanto, a análise foi referente aos 3 estudos primários que foram selecionados para este parecer.

29 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Apresentação dos resultados do estudo RELY dabigatrana 110 mg e dabigatrana 150 mg vs varfarina RNI 2-3. TIPO DE ESTUDO/ POPULAÇÃO Ensaio Clínico randomizado, internacional, multicêntrico, com esquema de cegamento, de nãoinferioridade pacientes com fibrilação atrial e pelo menos 1 fator de risco para AVC: Idade 75 anos AVC prévio Ataque isquêmico transitório Fração ejeção < 40% NYHA classe II ou sintomas maiores de ICC 6 meses antes da triagem Idade entre 65 e 74 anos + diabetes mellitus Hipertensão Doença arterial coronariana DESFECHOS Eficácia: Primário: AVC ou embolismo sistêmico Secundários: AVC total -Hemorrágico - Isquêmico ou inespecífico IAM Embolismo pulmonar Hospitalização Mortalidade por causas vasculares RESULTADOS Dabigatrana 110 mg vs. Varfarina (alvo RNI ) RR (IC 95%) 0,91(0,74-1,11) 0,92 (0,74-1,13) 0,31 (0,17-0,56) 1,11 (0,89-1,40) 1,35 (0,98-1,87) 1,26 (0,57-2,78) 0,92 (0,87-0,97) 0,90 (0,77-1,06)) RESULTADOS Dabigatrana 150 mg vs. Varfarina (alvo RNI ) RR (IC 95%) 0,66 (0,53-0,82) 0,64 (0,51-0,81) 0,26 (0,14-0,49) 0,76 (0,60-0,98) 1,38 (1,00-1,91) 1,61 (0,76-3,42) 0,97 (0,92-1,03) 0,85 (0,72-0,99) Mortalidade total 0,91 (0,80-1,03) 0,88 (0,77-1,00) Benefício clínico líquido primário: desfecho combinado de AVC, embolismo sistêmico, embolismo pulmonar, IAM, mortalidade ou hemorragia maior. 0,92 (0,84-1,02) 0,91(0,82-1,00) Segurança: Primário: sangramento maior -com risco de 0,80 (0,69-0,93) 0,68 (0,55-0,83) 0,93 (0,81-1,07) 0,81 (0,66-0,99)

30 vida vida -sem risco de -Gastrointestinal 0,94 (0,78-1,15) 1,10 (0,86-1,41) 1,07 (0,89-1,19) 1,50 (1,19-1,89) Secundários: Sangramento menor Sangramento maior ou menor Sangramento intracraniano 0,79 (0,74-0,84) 0,78 (0,74-0,83) 0,31 (0,20-0,47) 0,91 (0,85-0,97) 0,91 (0,86-0,97) 0,40 (0,27-0,60) Sangramento extracraneano 0,94 (0,80-1,10) Estimativa de efeito da intervenção dos estudos: Risco Relativo (RR) / IC intervalo de Confiança Limitações do estudo: o estudo não foi cego em relação aos pacientes alocados para receberem varfarina. 1,07 (0,92-1,25)

31 Interpretação dos resultados Dezoito mil, cento e treze pacientes com fibrilação atrial e alto risco para acidente vascular cerebral foram randomizados para receber dabigatrana 110 mg (n= 6.015) ou dabigatrana 150 mg (n=6076) ou varfarina (dose ajustada ao paciente para obter RNI entre 2 e 3; n= 6.022). As taxas de descontinuação das medicações em 1 ano para dabigatrana 110 mg, dabigatrana 150 mg e varfarina foram respectivamente iguais a 14,5%, 15,5% e 10,2%. Em 2 anos, foram, respectivamente, 20,7%, 21,2% e 16.6%. A mediana de seguimento do estudo foi de 2 anos. O seguimento completo foi obtido para 99,9% dos pacientes. A média do score CHADS2 foi 2.1. A média do período do estudo em que os pacientes alocados para varfarina mantiveram o RNI dentro do intervalo terapêutico foi de 64%. A interpretação dos dados de eficácia e segurança serão fornecidos para cada uma das doses de dabigatrana avaliadas em comparação à varfarina, conforme: Dabigatrana 110 mg versus varfarina: Desfecho primário de eficácia (desfecho combinado de AVC e embolismo sistêmico) O estudo demonstrou que a dabigatrana 110 mg é não-inferior à varfarina, porém não superior. Em relação aos dados dos componentes individuais do desfecho primário, a dabigatrana 110 mg foi superior à varfarina apenas em relação ao AVC hemorrágico. Para qualquer causa de AVC e AVC isquêmico ou inespecífico, não houve diferenças estatisticamente significantes, embora tenha ocorrido maior número de eventos no grupo da dabigatrana 110 mg. Vale ressaltar que os autores não consideraram a transformação hemorrágica do AVC isquêmico como AVC hemorrágico e não há relato de quantos pacientes tiveram o AVC isquêmico evoluído para hemorrágico. Neste sentido, a estimativa de efeito da dabigatrana na redução do AVC hemorrágico pode estar superestimada. A descrição do componente individual do desfecho primário embolismo sistêmico está restrita ao embolismo pulmonar. Não houve diferenças entre a dabigatrana 110 mg e a varfarina para embolismo pulmonar, apesar de uma tendência ao aumento do risco com o uso da dabigatrana 110 mg. Entretanto, ocorreram poucos eventos e a estimativa de efeito está imprecisa, com um intervalo de confiança largo, o

32 que não permite descartar o aumento do risco para este desfecho com o uso da dabigatrana 110 mg [total de eventos = 25 eventos / pacientes; RR 1,26 IC95% (0,57-2,78)]. Desfechos secundários de eficácia: Em relação ao Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), não houve diferenças entre a dabigatrana 110 mg e a varfarina, apesar de uma tendência ao aumento do risco para o evento com a dabigatrana 110mg, com maior incidência do evento. [total de eventos = 149 eventos / pacientes; RR 1,35 IC95% (0,98-1,87)]. Houve uma melhora discreta na necessidade de hospitalização com o uso da dabigatrana 110 mg (Redução de Risco Relativo RRR de 8%). Em relação à mortalidade por causas vasculares e mortalidade total, não houve diferenças estatisticamente significantes entre a dabigatrana 110 mg e a varfarina, com boa precisão da estimativa. Por fim, em relação ao benefício clínico líquido primário (desfecho combinado de AVC, embolismo sistêmico, embolismo pulmonar, IAM, morte ou hemorragia maior), não houve diferenças entre os dois tratamentos, com boa precisão da estimativa. Desfecho primário de segurança: (sangramento maior). Houve uma redução significativa de 20% no risco de sangramento maior a favor da dabigatrana 110 mg. Quando especificado em sangramento maior com risco de vida, a dabigatrana 110 mg continuou apresentar uma redução de risco relativo significante (32%). Para os sangramentos maiores sem risco de vida, não houve diferenças entre os dois tratamentos. A estimativa de efeito para sangramento maior gastrointestinal não foi significante, mas apresentou tendência ao aumento de risco com o uso da dabigatrana 110 mg, com uma estimativa de efeito mais imprecisa que as outras duas subclassificações, que não permite descartar um aumento no risco (total de eventos = 253 eventos/ pacientes; RR 1,10 IC 95% (0,86-1,41). Desfechos secundários de segurança: Para sangramento menor, desfecho combinado de sangramento maior ou sangramento menor e sangramento intracraniano, a dabigatrana 110 mg apresentou redução de risco relativo significante em relação à varfarina. A definição de hemorragia intracraniana compreende, além das hemorragias subdural e subaracnóide, os eventos de AVC hemorrágico. Para sangramento extracraniano não houve diferenças entre os tratamentos, com boa precisão da estimativa de efeito.