A importância da triagem neonatal e do aconselhamento genético na doença falciforme

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1 I UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia A importância da triagem neonatal e do aconselhamento genético na doença falciforme Marluz Elizabeth Bonzo Salvador (Bahia) Março, 2013

2 II Ficha catalográfica (elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Bibliotheca Gonçalo Moniz : Memória da Saúde Brasileira/SIBI- UFBA/FMB-UFBA) Bonzo, Marluz Elizabeth B723 A importância da triagem neonatal e do aconselhamento genético na doença falciforme / Marluz Elizabeth Bonzo. Salvador: p. Orientadora: Profª. Drª. Rita de Cássia Franco Rêgo. Monografia (Conclusão de Curso) Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina da Bahia, Salvador, Anemia falciforme. 2. Hemoglobina falciforme. 3.Aconselhamento genético. 4. Triagem neonatal. I.Rêgo, Rita de Cássia Franco. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. Título. CDU

3 III UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia A importância da triagem neonatal e do aconselhamento genético na doença falciforme Marluz Elizabeth Bonzo Professora orientadora: Rita Rêgo Monografia de Conclusão do Componente Curricular MED- B60/2012.2, como pré-requisito obrigatório e parcial para conclusão do curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina. Salvador (Bahia) Março, 2013

4 IV Monografia: A importância da triagem neonatal e do aconselhamento genético na doença falciforme, de Marluz Elizabeth Bonzo. Professora orientadora: Rita Rêgo COMISSÃO REVISORA Rita de Cássia Franco Rêgo (Presidente) Professora do Departamento de Medicina Preventiva e Social da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia Assinatura: Livia Santana Fonseca Professora do Departamento Saúde da Família da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia Assinatura: Angelina Acosta, Professora Associada II do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia Assinatura: TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no IV Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em de de 2013.

5 V DEDICATÓRIA Aos Meus Pais, António Pedro Bonzo e Rachida Momed Rajú Bonzo, minhas maiores inspirações.

6 VI AGRADECIMENTOS Agradeço à Professora Rita Rêgo, minha orientadora, pela preocupação e compreensão. paciência, atenção,

7 VII LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AF HbS DF SUS AVC HbA HbS HbC HbD HbF TN PNTN OMS IEF HPLC PTN PAF Anemia Falciforme Hemoglobina S Doença Falciforme Sistema Único de Saúde Acidente Vascular Cerebral Hemoglobina A Hemoglobina S Hemoglobina C Hemoglobina D Hemoglobina Fetal Triagem Neonatal Programa Nacional de Triagem Neonatal Organização Mundial de Saúde Eletroforese por focalização isoelétrica Cromatografia líquida de alta resolução Programa de Triagem Nacional Programa de Anemia Falciforme

8 1 SUMÁRIO I. RESUMO 2 II. ABSTRACT 3 III. INTRODUÇÃO 4 IV. OBJETIVOS 6 V. METODOLOGIA 7 VI. REVISÃO DE LITERATURA 8 VI.1. Considerações gerais da doença falciforme 8 VI.2. Aspectos epidemiológicos da doença falciforme 10 VI.3. Diagnóstico laboratorial da doença falciforme 12 VI.4. Medidas gerais no tratamento da doença falciforme 13 VII. RESULTADOS 15 VII.1. Triagem Neonatal 15 VII.2. Aconselhamento Genético 18 VIII. CONCLUSÕES 22 IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 24

9 2 I. RESUMO A IMPORTÂNCIA DA TRIAGEM NEONATAL E DO ACONSELHAMENTO GENÉTICO NA ANEMIA FALCIFORME. A anemia falciforme é a doença hereditária mais prevalente no Brasil, chegando a acometer 0,1% a 0,3% da população negróide, com tendência a atingir parcela cada vez mais significante da população devido ao alto grau de miscigenação em nosso país. As regiões onde a condição tanto de portador quanto de doente é mais prevalente são Sudeste e Nordeste. Tratando esta anemia como caso de saúde pública, faz-se necessário o investimento em programas de triagem neonatal e de identificação de heterozigotos na população, pois esta patologia requer diagnóstico precoce para prevenir e controlar as manifestações clínicas, proporcionando melhor qualidade de vida aos afetados. A hereditariedade é a questão primordial dessa patologia por isso o aconselhamento genético é muito importante. O aconselhamento genético tem a finalidade de nortear as pessoas sobre a tomada de decisões a respeito da procriação, ajudando-as a entender como a hereditariedade pode colaborar para a ocorrência ou risco de recorrência de doenças genéticas, como é o caso da anemia falciforme. Objetivo: o presente trabalho tem o intuito de analisar a importância do aconselhamento genético e da triagem neonatal para os indivíduos com anemia ou traço falciforme. Metodologia: o estudo realizado foi embasado no método bibliográfico, buscando estudos que dissertam sobre esse tipo de anemia, triagem neonatal e aconselhamento genético. Resultados: a triagem neonatal e o aconselhamento genético são importantes para o diagnóstico precoce da anemia falciforme possibilitando a tomada de medidas profiláticas e terapêuticas já nos primeiros meses de vida, o que melhora o prognóstico e qualidade de vida dos afetados. Conclusão: a partir dos dados encontrados, infere-se a importância do aconselhamento genético e da triagem neonatal para os indivíduos que apresentam a forma heterozigota ou homozigota da doença falciforme e destaca-se a necessidade de implantação de programas de diagnóstico precoce e de orientação tanto genética quanto social e psicológica para os indivíduos que possuem a doença ou o traço falciforme. Palavras-chave: anemia falciforme, hemoglobina S, triagem neonatal, aconselhamento genético, hemoglobinopatias

10 3 II. ABSTRACT THE IMPORTANCE OF NEWBORN SCREENING AND GENETIC COUNSELING IN SICKLE CELL DISEASE. Sickle cell anemia is an hereditary disease which is the most prevalent in Brazil, affecting up 0.1% to 0.3% of the black population, tending to reach increasingly significant portion of the population due to the high degree of mixing in our country. The regions where the both condition of sickle cell disease is more prevalent are Southeast and Northeast.This disease has to be treated as a public health case, with the investiments in newborn screening programs and populational heterozygous identification. The early diagnosis is very important to prevent and to control the clinical manifestations, providing a better quality of life to the patients. Heredity is the primary issue of this pathology that s why genetic counseling is very important. The genetic counseling has the purpose of guiding people through a conscientious and balanced decision making process regarding procreation, helping them to understand how the hereditary succession can contribute for the occurrence or risk of recurrence of genetic illnesses, as it is the case of the sickle cell anemia. Objetive: the present study has the objective to clarify the importance of the genetic counseling and newborn screening for the anemia carriers or falciform trace. Methodology: the study was based on the bibliographical method, looking for studies that deal with this type of anemia, newborn screening and genetic counseling. Results: newborn screening and genetic counseling are important for early diagnosis of sickle cell anemia allowing the taking of prophylactic and therapeutic measures already in the first months of life, which improves the prognosis and quality of life of patients with this pathology. Conclusion: based on the found data, we infer the importance of genetic counseling and newborn screening for the individuals who present the heterozygote or homozygote form of sickle cell disease and highlight the need to implement precocious diagnostics programs and genetic and social/psychological orientation for those with the disease or falciform trace. Key words: Sickle cell anemia, hemoglobin S, newborn screening, genetic counseling, hemoglobinopathies

11 4 III. INTRODUÇÃO No Brasil, a anemia falciforme (AF) apresenta significativa importância epidemiológica em virtude da prevalência e da morbimortalidade que apresenta e, por isso, tem sido comumente apontada como uma questão de saúde pública 1. Segundo dados do Ministério da Saúde, as prevalências referentes à doença em diferentes regiões brasileiras permitem estimar a existência de mais de 2 milhões de portadores do gene da HbS; mais de 8 mil afetados com a forma homozigótica (HbSS). Estima se o nascimento de setecentos a mil casos novos anuais de doenças falciformes no país 13. A introdução da hemoglobina S (HbS), responsável pela AF no Brasil, deu-se através do tráfico de escravos de inúmeras tribos africanas, que teve inicio em 1550 e que foi suspenso oficialmente em 1850, para trabalho escravo na agricultura da cana-de-açúcar do Nordeste e, posteriormente, para a lavra do ouro e extração de metais preciosos em Minas Gerais. A partir da abolição da escravatura, o fluxo migratório se expandiu para várias regiões do país e iniciou-se a miscigenação racial, que hoje é uma característica do Brasil 3. A distribuição da HbS no Brasil é bastante heterogênea, dependendo da ancestralidade da população. As regiões onde receberam e predominavam os africanos apresentam maiores índices de HbS. Assim, a prevalência de heterozigotos para a HbS é maior nas regiões Norte e Nordeste (6% a 10%), enquanto nas regiões Sul e Sudeste a prevalência é menor (2% a 3%) 4. No Brasil, a AF tem sido bastante estudada em termos de frequência populacional e de manifestações clínicas, porém, os seus aspectos de saúde pública tem sido pouco enfatizados. Grande parte dos centros de testagem e aconselhamento genético (AG) estão localizados nos hospitais universitários, em alguns hospitais públicos dos grandes centros urbanos e nos hemocentros de referência 5. Geralmente as sessões de aconselhamento genético ocorrem no período neonatal para fins de diagnóstico ou de planejamento reprodutivo, ou em grandes centros de doação de sangue após a realização dos exames compulsórios pré-doação. O AG na AF tem objetivo assistencial e educativo, ou seja, o de permitir a indivíduos ou famílias a tomada de decisões consistentes e psicologicamente equilibradas a respeito da procriação. O oferecimento do aconselhamento genético é um componente importante e parte integrante da conduta médica, sendo a sua omissão considerada uma falta grave. A TN para DF possibilita a detecção precoce de pacientes portadores do traço falciforme e dos afetados. O diagnóstico precoce permite a tomada de condutas profiláticas e terapêuticas nos primeiros meses de vida melhorando a qualidade de vida dos pacientes e o

12 5 prognóstico da doença. A intervenção profilática precoce diminui o índice de infecções que são a principal causa de óbito nos doentes 2,6. O presente trabalho apresenta-se como uma revisão bibliográfica e justifica-se por apresentar a discussão sobre a importância da TN e do AG como uma ferramenta que pode contribuir ou influenciar na prevenção de novos casos e melhor prognóstico da AF.

13 6 IV. OBJETIVO PRINCIPAL Analisar a importância da triagem neonatal e do aconselhamento genético no melhor prognóstico da doença falciforme.

14 7 V. METODOLOGIA Trata-se de uma revisão narrativa de literatura, embasada nas literaturas pesquisadas, que tenta fundamentar a importância da triagem neonatal e do aconselhamento genético na anemia falciforme. A revisão narrativa é uma avaliação, sem sistematização, de algumas publicações sobre determinado tema eleito pelo pesquisador, podendo incluir artigos, livros, teses, manuais, dentre outros. Para tanto, investigou-se documentos oficiais e artigos que dissertam sobre esse tipo de anemia e sobre triagem neonatal e aconselhamento genético. A busca de artigos foi feita em revistas indexadas pela base de dados Scielo e os descritores usados foram: Anemia falciforme AND triagem neonatal; hemoglobina S AND triagem neonatal; Anemia falciforme AND aconselhamento genético; Triagem Neonatal AND hemoglobinopatias. Os artigos foram selecionados a partir da variável de interesse. A seleção foi realizada a partir da leitura dos artigos e manuais, encontradas nas bases de dados e nos portais do Ministério da Saúde, sendo selecionada apenas a literatura que atendia aos critérios de inclusão definidos neste estudo. Foram incluídos estudos publicados no período de 1986 a Os critérios de inclusão foram: artigos de pesquisa em inglês ou português que abordassem a temática proposta e que respondessem a pergunta do estudo; disponibilidade do texto completo em suporte eletrônico. Os critérios de exclusão foram: artigos de pesquisa em outras línguas. Outra estratégia adotada foi a busca de publicações relacionadas ao tema no site do Ministério da Saúde. Por fim, outra estratégia adotada, e não menos importante, foi a busca manual de artigos por meio de autores referências consideradas clássicas da literatura. Foram encontrados 28 artigos e 2 manuais do Ministério da Saúde e 1 monografia. Todas as buscas foram realizadas no período de Dezembro de Após a coleta dos dados, foi feita a leitura de todo material e as principais informações foram compiladas. Posteriormente foi realizada uma análise descritiva das mesmas buscando estabelecer uma compreensão e ampliar o conhecimento sobre o tema pesquisado e elaborar o referencial teórico.

15 8 VI. REVISÃO DE LITERATURA VI.1. Considerações gerais da Doença Falciforme Cientificamente, a AF foi descrita pela primeira vez em 1910 por Herrick, que, com auxílio da microscopia, pôde registrar suas observações realizadas a cerca do esfregaço sanguíneo de um estudante proveniente da América Central. Já o primeiro relato em relação à doença ocorreu nos Estados Unidos da América em necropsias de pacientes nos quais se identificou agenesia esplênica em afro-americano com antecedentes clínicos crônicos similares ao da AF 8. A DF caracteriza-se por mutação pontual (GAG-GTG) no gene da globina beta da molécula da hemoglobina, levando à substituição do aminoácido ácido glutâmico por valina na posição 6 da cadeia beta, originando a hemoglobina mutante S (Hb S) 12. A mutação que ocorre acarreta modificação físicoquímica na molécula de hemoglobina tornando-a susceptível a polimerização em situações de estresse oxidativo, ocasionando deformação dos glóbulos vermelhos ou falcização, denominação consequente à produção de células em forma de foice, clássicas da anemia falciforme. A falcização ocasiona o encurtamento da vida média dos glóbulos vermelhos e com isto, há maior risco de fenômenos vasooclusivos, principais responsáveis pela sintomatologia apresentada pelos homozigotos. As manifestações clínicas envolvem crises dolorosas, síndrome torácica aguda, acidente vascular cerebral (AVC), alterações esplênicas, crise aplásica, úlceras de perna, manifestações osteoarticulares, hepatobiliares e oculares, síndrome renal, complicações cardiovasculares e infecções 14. Devido à ocorrência de infartos e trombos no baço (microoclusões vasculares e hipóxia tecidual), o que pode levar à autoesplenectomia, há comprometimento da função do órgão 14. As infecções surgem como consequência da destruição do baço e constituem as complicações mais frequentes da AF. Em geral, os pais são portadores assintomáticos de um gene mutado (heterozigotos), produzindo hemoglobina A (HbA) e hemoglobina S (HbS), transmitindo cada um deles o gene mutado para a criança, que assim recebe duplamente o gene anormal (homozigoto SS) 21. As manifestações clínicas são observadas apenas nos indivíduos homozigotos para a HbS (HbSS). Os heterozigotos (HbAS) são classificados como portadores de traço falciforme e são assintomáticos, apresentando sintomas apenas em casos onde há diminuição da pressão parcial de oxigênio 11.

16 9 Os portadores da doença falciforme são assintomáticos nos primeiros seis meses de vida, devido à presença de hemoglobina fetal (HbF) em concentrações superiores às encontradas nos adultos. Após este período ocorre substituição das cadeias gama formadoras da HbF pelas cadeias beta. Com isso, a HbS passa a ser produzida em maior quantidade e o indivíduo perde a propriedade protectora da HbF 14. A variabilidade clínica da AF é resultado da combinação de fatores hereditários e adquiridos 12. Enquanto alguns pacientes têm um quadro de grande gravidade e estão sujeitos a inúmeras complicações e frequentes hospitalizações, outros apresentam uma evolução mais benigna, em alguns casos quase assintomática. Entre os fatores adquiridos mais importantes está o nível sócio-econômico, com as consequentes variações nas qualidades de alimentação, de prevenção de infecções e de assistência médica 21. As doenças falciformes são crônicas e hereditárias e por essa razão causam grande impacto sobre toda a família, que deve ser o foco da atenção médica. A abordagem adequada depende da colaboração de equipes multiprofissionais treinadas em centros de referência, da participação da família com a comunidade 12. Portanto, um programa voltado para as doenças falciformes deve incluir um forte componente de educação da comunidade e dos profissionais de saúde 21. As pessoas com traço falciforme necessitam, quase sempre, de orientação genética, enquanto os doentes precisam de assistência, prestada por equipe multiprofissional qualificada, sendo de fundamental importância o acompanhamento e tratamento clínico. Por essa razão, fazem parte da rede de assistência e de referência nos Estados, os hemocentros e os hospitais com serviços especializados em Hematologia, especialmente doentes com apresentações graves ou complicações decorrentes da doença. Quando diagnosticadas precocemente e tratadas adequadamente com os meios disponíveis, no momento, e com a participação da família, a morbidade e mortalidade podem ser reduzidas expressivamente. O aconselhamento genético em um contexto de educação pode contribuir para reduzir sua incidência 21. Todas as ações do aconselhamento genético das doenças falciformes deverão considerar os referenciais da bioética na abordagem de uma doença genética 21. A doença falciforme foi incluída nas ações da Política Nacional de Atenção Integral à Saúde da População Negra do Ministério da Saúde, regulada no SUS pela Portaria n de 3 de Setembro de 2009, nos seus artigos 187 e 188, que define as diretrizes da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme 21.

17 10 A TN assume um papel importante permitindo que condutas terapêuticas e preventivas sejam adotadas evitando complicações da doença que na maioria das vezes matam precocemente aumentando significativamente a mortalidade infantil. Como as crianças com AF têm risco 400 vezes maior de infecções em relação à população em geral, outro fator de impacto na redução da mortalidade foi associar as vacinas do Programa Nacional de Vacinação com aquelas contra Haemophilus influenzae, vírus da hepatite B (recombinante) e Streptococcus pneumoniae (polissacáride e heptavalente), associadas à profilaxia com penicilina. VI.2. Aspectos epidemiológicos da Doença Falciforme O transtorno falciforme é a doença hematológica hereditária mais comum no mundo e a AF é a mais conhecida das alterações hematológicas hereditárias no homem 8. De acordo com a Organização Mundial de Saúde, 270 milhões de pessoas possuem genes que determinam hemoglobinas anormais em todo mundo. Estudos epidemiológicos mostram que 300 a 400 mil crianças nascidas vivas apresentam AF ou alguma forma de talassemia grave 13. O gene da HbS tem uma ampla distribuição nos vários continentes, sendo mais elevada nos países da África equatorial, Arábia, Índia, Israel, Turquia, Grécia e Itália. Nesses países a prevalência pode chegar a até 50% em algumas regiões 10. No Brasil, a AF tem significativa importância epidemiológica em virtude da prevalência e da morbimortalidade que apresenta e, por isso, tem sido apontada como uma questão de saúde pública 13. A maior prevalência da DF se encontra em regiões que receberam maciços contingentes de escravos africanos. Ramalho 19 comenta que a DF é a doença hereditária de maior prevalência no país, afetando cerca de 0,1% a 0,3% da população negróide, com tendência a atingir parcela cada vez mais significante da população devido ao alto grau de miscigenação. Segundo dados do Ministério da Saúde, as prevalências referentes à doença em diferentes regiões brasileiras permitem estimar a existência de mais de dois milhões de portadores do gene da HbS; mais de 8 mil afectados com a forma homozigótica (HbSS) 6,13. Estima-se o nascimento de setecentos a mil casos novos anuais de doenças falciformes no país 13.

18 11 A distribuição do gene S no Brasil é bastante heterogênea, dependendo de composição negróide ou caucasóide da população. Assim, a prevalência de heterozigotos para a HbS é maior nas regiões Norte e Nordeste (6% a 10%), enquanto nas regiões Sul e Sudeste a prevalência é menor (2% a 3 %) 4,6. Os estudos entre os doadores de sangue mostram que a prevalência de traço falciforme é maior em estados da Região Nordeste, como é o caso da Bahia, onde há maior presença de negros, e o traço falciforme é encontrado em 5,5% da população doadora de sangue, ao contrário, por exemplo de cidade nas regiões Sul e Sudeste do país, onde a quantidade de negros é menor e, consequentemente diminui a prevalência do traço falciforme 5. Cançado 4 relata que, estima-se o nascimento de uma criança com AF para cada mil recém-nascidos vivos. Em um estudo de base populacional em Minas Gerais foi relatada a incidência de um caso novo homozigoto para cada nascimentos para a DF. Já no Estado do Rio de Janeiro, relatou-se incidência de um caso novo dessa doença para cada nascimentos 6. Conforme dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), nascem no Brasil cerca de crianças/ano com a doença ou 1/1.000 nascidos vivos e ou 1/35 com traço falciforme. Os dados do PNTN mostram uma incidência superior aos da Organização Mundial de Saúde (OMS) que estimou o nascimento de cerca de crianças/ano com doença falciforme. Estudo brasileiro realizado por Alves 20, sobre a mortalidade da AF, observou que 78% dos óbitos devido à DF ocorreram até os 29 anos de idade e, destes, 97,5% concentravam-se nos menos de 9 anos, confirmando a elevada letalidade da doença 6,17. Segundo o Ministério da Saúde, 25% das crianças não alcançam 5 anos de vida se não tiverem acompanhamento médico adequado. Daudt et AL 15, corroboram com este dado após um estudo piloto realizado em Porto Alegre, Rio Grande do Sul. VI.3. Diagnóstico laboratorial da doença falciforme Em recém-nascidos com hemoglobinopatias, principalmente aqueles que envolvem a cadeia beta da globina, os testes de triagem só encontrarão traços da hemoglobina variante, sendo o perfil hemoglobínico característico obtido somente após o sexto mês de vida. Daí a importância da repetição dos exames até o final do primeiro ano de vida. Isto se deve ao fato de que, após os primeiros meses de vida, com o aumento da produção das cadeias beta e com

19 12 a diminuição correspondente da síntese das cadeias gama, ocorre uma diminuição da concentração HbF e, no caso de indivíduos normais, um aumento correspondente da concentração da HbA. Nas hemoglobinopatias, a substituição da HbF se faz a partir do código genético herdado. Na DF a HbS passa a predominar sobre a HbF e, assim, emergem as manifestações clínicas 25. O diagnóstico laboratorial da DF baseia-se na detecção da HbS e deve seguir as normas estabelecidas no PNTN (Portaria do Ministério da Saúde nº 822/01). Os métodos utilizados não identificam só a DF mas também outras hemoglobinopatias. O objetivo dos programas de TN para hemoglobinopatias é a busca dos doentes. No entanto, os métodos laboratorias de TN permitem detectar os portadores do traço, que constituem uma parcela significativa da população. Geralmente o recém nascido com DF é assintomático devido ao fator protetor da HF que, neste período da vida, representa cerca de 80% do total da hemoglobina. Por este motivo, os testes de falcização (pesquisa de drepanócitos) e os testes de solubilidade não se aplicam durante os primeiros meses de vida. Os testes usados em triagem populacional devem ser sensíveis e apresentar boa relação custo-benefício. Na primeira amostra da triagem são empregadas duas técnicas diferentes para a determinação do perfil hemoglobínico. Inicialmente os programas de triagem utilizavam dois procedimentos eletroforéticos associados: a eletroforese em acetato de celulose e ph alcalino seguida da eletroforese em Agar citrato em ph ácido. Estes procedimentos não são os melhores para triagem neonatal populacional pois são mais trabalhosos e apresentam menor especificidade para o diagnóstico neonatal e por essa razão atualmente a maioria dos programas de triagem neonatal optam pela eletroforese por focalização isoelétrica (IEF) e/ou pela cromatografia líquida de alta resolução (HPLC). Qualquer um desses procedimentos pode ser utilizado de forma isolada para a triagem inicial pois constituem métodos de elevada precisão, devendo todo resultado positivo ser repetido na mesma amostra para confirmação 25. Para realização desses testes são utilizados amostras coletadas de sangue fresco de cordão umbilical ou amostras de sangue seco em papel-filtro, coletadas do calcanhar do recém-nascido. A hemoglobina normal do adulto é denominada hemoglobina A e a hemoglobina normal do feto é denominada hemoglobina fetal. Existem mais de 700 hemoglobinas variantes descritas, sendo muitas delas detetadas pelos testes de triagem, especialmente pela IEF. A maioria não apresenta consequências clínicas, mas algumas podem determinar anemia ou outros problemas mesmo em heterozigose 25.

20 13 Na DF teremos diferentes possibilidades fenotípicas de acordo com a herança genética: Hb FS, Hb FSC ou FSD, Hb FSA. A maioria das crianças FS apresenta a doença falciforme na sua forma homozigótica (anemia falciforme). Todo o recém-nascido com resultado positivo para a DF requer encaminhamento médico, e uma nova amostra confirmatória deve ser analisada após o sexto-mês de vida e o estudo familiar deve complementar esta avaliação. Um protocolo de acompanhamento incluindo medidas profiláticas e educativas deve ser então instituído. Após o sexto mês de vida, um teste simples como a pesquisa de drepanócitos pode confirmar a presença de HbS. A repetição da eletroforese confirma o perfil hemoglobínico num melhor momento, ocasião em que se aproxima do perfil adulto. É importante esclarecer que antes dos seis meses os testes de falcização (pesquisa de drepanócitos) e de solubilidade são inadequados para o recém-nascido por levarem a resultados falsos-negativos devido aos altos níveis de HbF e aos baixos níveis da HbS presentes nesta ocasião. O teste de solubilidade baseia-se na insolubilidade característica da HbS contra as demais hemoglobinas (A,C,D, etc) solúveis. O teste de falcização consiste na indução de falcização dos eritrócitos colocados entre lâmina e lamínula, em condições de baixa tensão de oxigênio. Ambos são positivos para todos os estados falciformes, inclusive para os portadores assintomáticos não anêmicos (o traço falciforme). Desse modo, testes de falcização ou solubilidade positivos, isoladamente, não implicam necessariamente anemia falciforme. VI.4. Medidas gerais no tratamento das doenças falciformes O tratamento dos pacientes falcêmicos experimentou, ao longo das duas últimas décadas, grandes avanços. Baseiou-se no diagnóstico preciso, no entendimento da fisiopatologia das moléstias, mas, principalmente, na prevenção e nos cuidados médicos. Porém, não existe tratamento específico das doenças falciformes. Assim, a melhora da sobrevida e da qualidade de vida desses pacientes se baseia em medidas gerais e preventivas, no sentido de minorar as consequências da anemia crônica, crises de falcização e susceptibilidade às infecções 17,27. O acompanhamento ambulatorial visa a avaliação periódica dos órgãos e sistemas, a fim de detectar precocemente as alterações e orientar pacientes e seus familiares a respeito da doença. Devido ao diagnóstico precoce realizado por meio do Teste Neonatal (teste do

21 14 pezinho), é possível introduzir precocemente a profilaxia com a penicilina profilática com o intuito de prevenir infecções 17. Duas intervenções foram as que mais contribuíram para prolongar a sobrevida dos pacientes com AF, principalmente pela expressiva redução da letalidade nos primeiros anos de vida, resultante das complicações agudas, em especial a grande suscetibilidade à septicemia provocada pela asplenia: a profilaxia de infecções (com penicilina e vacinas antipneumococos) e a educação das famílias. O seu sucesso depende do estabelecimento destas ações profiláticas muito precocemente, antes que apareçam os sintomas da doença, o que costuma ocorrer a partir do sexto mês de vida, mas, em muitos casos, o diagnóstico é feito mais tardiamente, já no período pré-escolar. Enquanto o diagnóstico não é firmado, há sempre o risco de complicações agudas, sendo a mais temida a septicemia por gram-positivos, principal responsável pelas mortes súbitas desta doença na primeira infância, além da crise de sequestro esplênico, da aplasia aguda transitória associada à infecção por parvovírus e do AVC 23. O tratamento profilático é baseado nas seguintes medidas preventivas: imunização (vacinação contra pneumococo, Haemophilus influenzae e Hepatite B), administração de penicilina profilática (reduzindo morbimortalidade de infecções bacterianas), hidratação (indivíduos com doença falciforme tem incapacidade de concentração de urina e consequente perda excessiva de água), nutrição (suplementação com ácido fólico devido a superposição da anemia megaloblástica em pacientes com hemólise crônica), educação e higiene e apoio psicossocial 17,21,28. O tratamento de suporte é ministrado com base nas complicações advindas no curso da doença. Como: terapia transfusional e analgésicos 17,28. Até o momento, duas formas de terapia podem ser utilizadas alternativamente ao tratamento convencional das doenças falciformes, como o transplante de medula óssea e a administração oral de hidroxiuréia, um agente indutor da síntese de HbF 28. A hidroxiuréia é um agente quimioterápico capaz de aumentar a produção de HbF, uma vez que o seu aumento tem efeito inibidor sobre a polimerização intracelular determinando diminuição dos fenômenos vaso-oclusivos e menor grau de hemólise 28. Os medicamentos que compõem a rotina do tratamento da DF e integram a Farmácia Básica do SUS são: ácido fólico (de uso contínuo), penicilina oral ou de uso parenteral (obrigatoriamente até os 5 anos de idade), antibióticos, analgésicos e antiinflamatórios (nas intercorrências). A hidroxiuréia é medicamento usado segundo protocolo, e os seus usuários

22 15 descrevem significativa redução e periodicidade das crises de dor e, por conseguinte, melhoria da qualidade de vida e maior longevidade 21.

23 16 VII. RESULTADOS VII.1 Triagem Neonatal A presença da AF no mundo científico aproxima-se dos 100 anos de sua descoberta, mas é, prinicpalmente nas últimas décadas, que o mundo tem avançado em relação ao seu prognóstico, certamente devido aos resultados dos Programas de Triagem Neonatal (PTN), a partir do qual podemos perceber melhorias na sobrevida e na qualidade de vida dos portadores deste transtorno 8. Em Saúde Coletiva a palavra triagem de maneira simplificada significa prevenção, ou seja, rastrear, selecionar, separar para promover saúde em determinados grupos. A experiência de vários países (Estados Unidos, Jamaica, França) tem demonstrado que a maneira mais eficiente e efetiva, do ponto de vista de custo-benefício, é a implantação de programa de diagnóstico neonatal 17,23. Há mais de 30 anos os segmentos sociais organizados de homens e mulheres negras no Brasil vêm reivindicando o diagnóstico precoce e um programa de atenção integral às pessoas com Doença Falciforme. O primeiro passo rumo à construção de tal programa foi dado com institucionalização da Triagem Neonatal no SUS, por meio de Portaria do Ministério da Saúde de 15 de janeiro de 1992, com testes para fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito (Fase I). Mais tarde, em 2001, mediante a Portaria nº 822, foi criado o PNTN, incluindo a triagem para as hemoglobinopatias (Fase II). Alguns estados já incluíram a Fase III (fibrose cística) e o diagnóstico precoce da toxoplasmose congênita. A mortalidade infantil é um dos mais importantes indicadores de saúde de um país ou comunidade e os PTN vêm surgindo na tentativa de diminuir estes índices. Infelizmente, esta prática não é realidade em muitas localidades devido à ausência de políticas governamentais relacionadas à prevenção e ao manejo das doenças hereditárias. O Programa de Triagem Neonatal para Doença Falciforme, com cobertura universal nos hospitais públicos e privados, compreende além do diagnóstico e dos cuidados de puericultura e vacinações específicas, o aconselhamento genético, treinamento das mães e familiares no manuseio destas crianças, interação com a escola dos pacientes, suporte social, psicológico e médico. Importantes ações educativas são posteriormente desenvolvidas com os. profissionais dos Centros de Saúde regionais 21.

24 17 No Brasil, o diagnóstico precoce na primeira semana de vida é realizado nos Estados pelos Serviços de Referência em Triagem Neonatal (Teste do Pezinho), conforme definido no regulamento do SUS pela Portaria do Programa Nacional de Triagem Neonatal GM/MS nº de 3 de Setembro de 2009, nos artigos 322, 323 e 324. Esse Programa é fundamental para a identificação, quantificação e acompanhamento dos casos, bem como para o planejamento e organização da rede de atenção integral 21. O teste do pezinho, baseado em coleta de pequena amostra de sangue e análise posterior por focalização isoelétrica, cromatografia de alto desempenho ou teste baseado em DNA, é gratuito nas unidades de saúde dos serviços públicos, preferencialmente o mais próximo possível do local de moradia do recém nascido e é recomendado durante a primeira semana de vida pelo. Nas crianças a partir do 4 mês de vida, o método mais usual de eletroforese de hemoglobina é utilizado para o diagnóstico da Doença Falciforme 21. O programa de triagem neonatal (teste na primeira semana de vida) é dividido em três fases: Fase I, testes para Hipotireoidismo e Fenilcetonúria; Fase II, testes da Fase I + hemoglobinopatias (Doença Falciforme); e Fase III: Fase I + Fase II + Fibrose Cística. No Brasil, 12 Estados já realizam os testes da Fase II (Rio Grande do Sul, Rio de Janeiro, São Paulo, Minas Gerais, Bahia, Alagoas, Pernambuco, Maranhão, Acre, Rondônia, Goiás e Mato Grosso do Sul) e 4 Estados aqueles da fase III (Santa Catarina, Paraná, Minas Gerais e Espírito Santo). Assim, há 16 Estados que já fazem Triagem Neonatal, mais o Distrito Federal 8,21. A AF raramente apresenta sinais clínicos ao nascimento e por essa razão surge a importância do diagnóstico precoce. Deste modo, legislações foram criadas para amparar a detecção desta doença genética com sequelas irreversíveis por meio de PTN. O objetivo dos PTN para hemoglobinopatias é a busca de doentes mas, no entanto, é possível detectar os portadores do traço falcêmico que constituem uma parcela significativa da população. Apesar da identificação dos portadores do traço falcêmico (heterozigotos para DF) não oferecer nenhum benefício imediato ao recém-nascido, interessa a todos, pois possibilita a identificação de casais com risco de ter um filho doente. Assim, alertados a tempo sobre o risco de recorrência da doença na família, os pais podem se beneficiar do aconselhamento genético e/ou do diagnóstico neonatal para uma futura gestação. A detecção de um recém-nascido com padrão hemoglobínico alterado desencadeia uma cascata de testes nos demais membros da família, demonstrando um dos benefícios adicionais da TN, possibilitando a detecção de doença e a investigação e o aconselhamento de outros membros da família.

25 18 Em seu início, a TN era compulsória pelos benefícios propiciados aos recém-nascidos afetados. Atualmente, evoluiu-se para reconhecer o direito dos pais a recusá-la totalmente ou para alguma doença específica. Aspectos culturais e religiosos podem justificar essa decisão. Assim, é reconhecida a necessidade de os pais serem informados previamente à coleta e serem explicados sobre seus benefícios e riscos, sendo preconizada a utilização do termo de consentimento livre e esclarecido. No entando, essa não é ainda uma prática universal. O respeito ao sigilo de todos os resultados da TN, do diagnóstico e em todas as fases do seguimento é direito ético dos pacientes 8. A destruição do baço é a principal responsável pela suscetibilidade aumentada a infecções graves (septicemias por agentes gram-positivos, em especial pneumococos e hemófilos). Em consequência disso, se a doença não for diagnosticada precocemente e iniciadas as medidas terapêuticas e profiláticas, há uma alta letalidade na infância, sendo poucos os afetados que sobrevivem à idade adulta 23. O diagnóstico precoce, seguido de tratamento profilático e orientação antecipatória reduziu significativamente o risco de complicações aumentando a sobrevida dos pacientes 29. As chances de crianças com anemia falciforme morrerem antes dos 5 anos de idade foram menores do que 1% naquelas diagnosticadas precocemente. 29 Fernandes et al 30 demonstraram num estudo realizado em Minas Gerais que a infecção foi a principal causa de óbito em crianças com DF. Estes mesmo autores afirmaram que a implementação de um programa de triagem neonatal organizado, centralizado e bem elaborado, seguido do emprego diligente de padrões clínicos básicos, foi capaz de impactar e modificar o curso natural da anemia falciforme em crianças jovens. Paiva e Silva et al 7 também demonstraram que o diagnóstico precoce, sobretudo ao nascimento, e o tratamento adequado melhoraram drasticamente a taxa de sobrevida e a qualidade de vida dos doentes. Na anemia falciforme, o simples esquema de vacinação contra pneumococo e Haemophilus influenza, acompanhado de penicilinoterapia profilática, diminuiu o número de mortes no período crítico situado entre seis meses e três anos de idade, época em que, pelas características imunológicas, o paciente falciforme é sensível às septicemias fulminantes por bactérias encapsuladas. Silla 31 também afirmou que o diagnóstico precoce demonstrou significativo impacto na morbidade e na mortalidade dos pacientes, pois permitiu introduzir os recém-nascidos afetados em programas de assistência médica específica, educar pais a identificar os primeiros sinais e sintomas das complicações de risco e os procedimentos para procurar a intervenção médica apropriada, iniciar a profilaxia contra infecções pneumocócicas, umas das principais causas de mortalidade nesses pacientes,

26 19 determinar o risco de outras complicações graves, como ao AVC, instituir o tratamento precoce correspondente e realizar o aconselhamento genético. Grandes diferenças entre os pacientes diagnosticados tardiamente em relação aos diagnosticados precocemente foram observadas. Nos pacientes diagnosticados precocemente o índice de crianças com esquema vacinal completo e profilaxia contra infecções pneumocóccicas e por H. influenzae foi bem maior, quando comparados com os pacientes diagnosticados tardiamente. O diagnóstico precoce possibilitou o acompanhamento das crianças antes do surgimento de sintomatologia e complicações, proporcionando a chance de melhor qualidade de vida (menos internação, nutrição adequada e melhor rendimento escolar) e menor mortalidade, principalmente por problemas infecciosos. As crises severas de dor foram mais associadas aos pacientes diagnosticados tardiamente. Para Braga 17, a rotina de manutenção da saúde do paciente com DF deve ser iniciada já nos dois primeiros meses de vida. A educação dos pais ou responsáveis sobre a doença é de extrema importância. Os familiares devem ser alertados sobre a importância da prevenção das infecções, através das vacinações e do uso da penicilina profilática e encorajados a reconhecer as intercorrências da doença. O aconselhamento genético pode ser oferecido aos pais quando assim desejarem. Pode-se presumir que os principais fatores responsáveis pela redução nas taxas de mortalidade na DF são: TN, antibioticoterapia com penicilina, vacinação preventiva, o desenvolvimento de uma Política de Transfusão de Qualidade, a possibilidade de terapêutica da hidroxiuréia, a detecção e tratamento de vasculopatia cerebral, transplante de medula óssea e melhorias técnicas no transplante 8. A implantação de PTN para DF demonstra a possibilidade de diminuição da morbimortalidade da doença através de uma política pública de Atenção Primária à Saúde. VII.2 Aconselhamento genético O surgimento nas últimas décadas de novas tecnologias de diagnóstico para doenças genéticas foi considerado um avanço para a ciência moderna. Contudo, estudos demonstraram que se torna necessária uma análise mais profunda e crítica das grandes descobertas científicas e suas consequências para a sociedade ao longo da história. Ao mesmo tempo em que o conhecimento científico pode ser empregado para a cura e detecção de doenças antes não tão facilmente identificáveis através de sintomas e características clínicas, em

27 20 contrapartida, algumas questões éticas emergem em meio ao pensamento unívoco de que o surgimento de novas tecnologias representam somente avanços, sem inflexões. A maioria das políticas de saúde tem um caráter preventivo, pois direciona suas ações educativas às pessoas portadoras do traço falciforme mais do que aos doentes da anemia falciforme. Essa preferência pela prevenção vai ao encontro do reconhecimento das limitações das terapias gênicas, pois ainda há cura para a anemia falciforme. Embora saudáveis, casais heterozigotos falcêmicos são considerados potenciais geradores de crianças com anemia falciforme; por isso, o esforço sanitário em identificá-los e orientá-los quanto ao risco genético, antes mesmo que iniciem seus projetos reprodutivos, cresce nos centros de doação de sangue no Brasil 5. O aconselhamento médico foi criado com a finalidade de ajudar as pessoas a resolverem seus problemas no campo da hereditariedade. É um processo que lida com a ocorrência ou o risco de ocorrência de uma doença hereditária em uma família, ajudando-a a compreender como a herença genética contribui para a doença e o risco de recorrência para parentes específicos, envolvendo aspectos educacionais e reprodutivos 5. O aconselhamento genético não é, portanto, um procedimento opcional ou de responsabilidade exclusiva do geneticista, mas um componente importante da conduta médica, sendo a sua omissão considerada uma falha grave. Por outro lado, o aconselhamento genético apresenta importantes implicações psicológicas, sociais e jurídicas, acarretando um alto grau de responsabilidade às instituições que o oferecem. Assim sendo, é de grande importância que o aconselhamento seja feito por profissionais habilitados e com grande experiência, dentro dos mais rigorosos padrões éticos 26. O aconselhamento tem caráter assistencial e preventivo e o principal objetivo é o de permitir a indivíduos ou famílias a tomada de decisões conscientes e equilibradas a respeito da procriação. Os indivíduos são conscientizados do problema, sem serem privados do seu direito de decisão reprodutiva e o profissional deve ser imparcial não influenciado na tomada de decisão dos indivíduos. Cabe ao profissional discutir com os pacientes várias aspectos além do risco genético em si, tais como tratamento disponível e a sua eficiência, o grau de sofrimento físico, mental e social imposto pela doença, o prognóstico, a importância do diagnóstico precoce, etc. A realização do exame laboratorial da cônjuge e dos filhos é uma dessas decisões. Se um casal for formado por heterozigotos, cabe aos mesmos decidir sobre ter filhos ou não, sendo que estarão conscientes do risco de 25% de nascer uma criança homozigota e saberão da importância da realização do exame laboratorial precoce antes dos seis meses de idade 5,27.

28 21 Está comprovando que o tratamento precoce de doentes com várias síndromes genéticas (doenças falciformes, talassemias, fenilcetonúria, etc.) aumenta significativamente a sua expectativa e a qualidade de vida. No aconselhamento genético, evidentemente, há uma carga emocional inerente ao processo e por essa razão a transferência das informações para o paciente apresenta vários aspectos que devem ser levados em consideração, incluindo-se a receptividade, tanto emocional quanto intelectual, dos indivíduos orientados. Portanto, é uma atividade complexa, em virtude das implicações que traz à vida das pessoas orientadas e pelas especificidades das informações genéticas como, por exemplo, o entendimento por uma pessoa leiga a respeito da herança genética 5. O diagnóstico preciso é fundamental no aconselhamento genético. O aconselhamento genético não pode ser baseado em hipóteses diagnósticas. No caso das doenças falciformes, é preciso estabelecer previamente se o paciente é um homozigoto ou um heterozigoto. O exame laboratorial de ambos os genitores sempre é conveniente. No caso da AF, a hemoglobina S deve ser sempre confirmada e diferenciada de outras hemoglobinas anômalas mais raras. Os pacientes SS que receberam transfusão sanguínea recente não devem ser confudidas, ao exame eletroforético, com portadores heterozigotos do traço falciforme. Sempre que solicitado, o aconselhamento genético deve ser dado. No entanto, como parte da responsabilidade médica, ele pode ser oferecido sempre que houver a possibilidade do cliente tomar uma decisão consciente e equilibrada a respeito da procriação, a partir das informações fornecidas. O sigilo das informações é imprescindível pelo fato da informação genética fazer parte da formação do paciente e demais membros da família, pois diz respeito à identidade e à integridade da pessoa. Existem 5 princípios éticos básicos que devem ser respeitados em todos os procedimentos de genética humana sendo eles: autonomia, privacidade, justiça, igualdade e qualidade. O princípio da autonomia estabelece que os testes genéticos devem ser estritamente voluntários, levando ao aconselhamento apropriado e a decisões absolutamente pessoais. O princípio da privacidade determina que os resultados dos testes genéticos de um indivíduo não podem ser comunicados a nenhuma outra pessoa sem o seu consentimento expresso, com exceção, talvez, de familiares com risco genético e, mesmo assim, após falha de todos os esforços para obter permissão do probando.o princípio da justiça garante proteção aos direitos de populações vulneráveis, tais como crianças, pessoas com retardamento mental ou problemas psiquiátricos e culturais especiais. O princípio da igualdade rege o acesso igual aos testes, inedepentemente de origem geográfica, raça e classe sócio-econômica. Finalmente, o

29 22 princípio da qualidade assegura que todos os testes oferecidos devem ter especificidade e sensibilidade adequadas, sendo realizados em laboratórios capacitados e com monitoração profissional e ética. No Brasil, a maioria dos centros de aconselhamento genético está localizada nos hospitais universitários, em alguns hospitais públicos e nos centros de referência para a doação de sangue e as sessões de orientação genética ocorrem, preferencialmente, no período neonatal para fins diagnóstico ou de planejamento reprodutivo futuros, ou em centros de doação de sangue 26. No país, a maioria dos pacientes e famílias acometidas de doenças genéticas desconhece sua condição médica e não são investigadas de maneira adequada para evidenciar os fatores genéticos envolvidos 26. De acordo com a configuração demográfica e racial do país, a informação genética sobre o traço e anemia falciformes vem sendo priorizada pelo governo federal nos últimos tempos, com a instituição de programas voltados ao combate da morbimortalidade decorrente da AF, como o Programa Anemia Falciforme (PAF), criado em 1996, cujo objetivo principal é o de promover e implementar ações que melhorem a qualidade de vida das pessoas com DF e disseminar informações relativas à doença 26. Ainda não há cura para a AF e as terapias gênicas são limitadas. Isso direciona as ações no campo das doenças falciformes para a prevenção, ou seja, detectar pessoas que apresentem o traço falciforme e orientá-los através do aconselhamento genético.

30 23 VIII. CONCLUSÕES Em conclusão, o diagnóstico precoce no Programa de Triagem Neonatal, fundamentado em rede organizada, tem grande potencialidade de promover notável impacto nos indicadores da morbimortalidade; e causar na população brasileira significativa mudança na história natural da doença falciforme. O diagnóstico precoce favorece o tratamento precoce que comprovadamente aumenta a sobrevida e melhora a qualidade de vida das pessoas com DF que, para tanto, devem ser acompanhadas em centros de referência especializados capazes de oferecer atendimento global, multidisciplinar e multiprofissional. O esforço em reduzir a morbimortalidade através de triagem neonatal esbarra na imperiosa necessidade de seguimento dessas crianças e não apenas no estabelecimento de seus diagnósticos. O diagnóstico precoce de qualquer patologia genética permite que tanto o tratamento quanto os programas de prevenção de futuros casos sejam estabelecidos prontamente. Quanto mais cedo se tem o diagnóstico de anemia falciforme, mais precocemente podem-se instituir medidas que visem a reduzir a morbimortalidade nesse grupo de pacientes e prevenir sequelas que interfiram diretamente no bem-estar dessa população. A detecção de um caso positivo põe a família de sobreaviso e permite a prevenção de complicações e o aconselhamento genético. Os programas de rastreio são um grande passo para o aumento da sobrevida, reduzindo a hospitalização e minimizando as despesas associadas com a DF. Na medida em que casais de risco têm chance de optarem ou não por uma gestação, custos com pacientes falciformes, tais como tratamento de infecções e crises álgicas, profilaxia antiinfecciosa, sobrecarga de ferro, custo transfucional, entre outros, podem ser evitados. O aconselhamento genético é uma importante ferramenta no campo das doenças hereditárias, pois aborda aspectos educacionais e reprodutivos que são imprescindíveis para a melhoria da qualidade de vida de pacientes portadores de determinadas patologias genéticas. Como vimos anteriormente, ainda não há cura para a anemia falciforme e as terapias gênicas são limitadas. Isso direciona as ações no campo das doenças falciformes para a prevenção, ou seja, detectar pessoas que apresentem o traço falciforme e orientá-los através do aconselhamento genético. O presente trabalho enfatiza a importância do aconselhamento genético para os indivíduos que apresentam a forma heterozigota da doença falciforme o traço falcêmico e ressalta a necessidade de implantação de programas de diagnóstico precoce e de orientação