Montelucaste versus beclometasona no tratamento da rinite alérgica da criança e do adolescente*

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1 Artigo Original Original Article Artículo Original Montelucaste versus beclometasona no tratamento da rinite alérgica da criança e do adolescente* Montelukast versus beclometasone in children and adolescent allergic rhinitis treatment Montelucaste versus beclometasona en el tratamiento de la rinnitis alergica del niño y del adolescente João Paulo Lotufo 1, Sandra Elisabete Vieira 1, Bernardo Ejzenberg 2, Yassuhiko Okay 3 Divisão de Pediatria do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo. Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil Resumo Objetivo: comparar o efeito terapêutico do montelucaste versus beclometasona em crianças e adolescentes com rinite alérgica. Casuística e Métodos: foi realizado estudo clínico prospectivo aberto, randomizado com pacientes com rinite alérgica, de idade entre 6 e 15 anos, em um ambulatório de Pediatria. Os critérios de exclusão foram: febre e secreção nasal purulenta no momento da seleção; uso nos 15 dias precedentes de corticosteróide tópico ou sistêmico, antibiótico e/ou antileucotrieno. Os pacientes foram distribuídos por sorteio prévio, em dois grupos de 12. O grupo B utilizou a beclometasona (400 microgramas/dia), através de dois puffs nasais de 50 microgramas em cada narina a cada 12 horas. O grupo M utilizou o montelucaste (5 mg/dia), na forma de um comprimido mastigável à noite. Cada caso foi avaliado durante dois meses através de escore clínico de rinite (R), composto de 4 parâmetros: coriza (C), prurido (P), espirros (E) e obstrução nasal (O). Cada parâmetro podia variar entre 0 e 4; o escore R podia variar entre 0 e 4 {(C+P+E+O):4}. Foram comparadas as médias dos escores R e dos parâmetros, iniciais e evolutivos, nos dois grupos. Resultados: o escore R dos grupos M e B foram: iniciais - 2,90 e 2,77; no 30 º dia - 1,31 e 1,77; e no 60 º dia de tratamento - 1,77 e 1,45. Não houve diferença entre os grupos nos mesmos momentos avaliados. Os dois grupos apresentaram significativa melhora do escore R, e de cada um dos parâmetros em relação aos valores iniciais; exceto pela obstrução nasal do grupo M aos dois meses de avaliação (p = 0,12). Não ocorreram efeitos colaterais no grupo M; três crianças do grupo B apresentavam pequena irritação nasal pós-medicação. Conclusões: o montelucaste evidenciou efeito clínico semelhante ao da beclometasona tópica no controle da rinite alérgica da criança. As conclusões devem ser consideradas relatos preliminares, em virtude do pequeno número de casos analisados. Descritores: Rinite alérgica perene, quimioterapia. Antagonistas de leucotrienos, uso terapêutico. Beclometasona, uso terapêutico. Administração por inalação. Estudo comparativo. Criança. Adolescente. 1 Mestre em Pediatria. Divisão de Pediatria do Hospital Universitário da USP 2 Professor Livre Docente. Divisão de Pediatria do Hospital Universitário da USP 3 Professor Titular. Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da USP *O estudo recebeu a droga Singulair R do laboratório Merck & Co. A análise dos dados e interpretação foram feitas somente pelos autores. Os autores não se encontram vinculados ao laboratório por qualquer contrato. *Apresentado em: 9 o Congresso Brasileiro de Pneumologia Pediátrica; 2001; Florianópolis, SC, Brasil. 4 th International Paediatric Respiratory and Allergy Congress; 2001; Prague; Chekoslovakia. 105

2 Montelucaste versus beclometasona no tratamento da rinite Abstract Objective: to compare the clinical effect of montelukast versus beclometasone in children and adolescent with allergic rhinitis. Casuistic and Methods: an open prospective randomized clinical trial was conducted in a pediatric walk-clinic including 6 to 15 year-old patients with allergic rhinitis. The exclusion criteria were fever and/or purulent nasal discharge at the selection exam, use of systemic or topical antibiotics, steroids or antileukotrienes in previous 15 days. A sequential randomized patient s distribution was previously proceeded, to constitute two groups of 12 patients. Group B was treated with beclometasone (400 micrograms/day), displayed every 12 hours by two nasal puffs (50 micrograms/puff). Group M received montelukast (5 mg/day), by oral route, as a chewing tablet by night. Clinical evaluation of each case was proceeded during two months through a clinical rhinitis score (R), composed by 4 parameters: choriza (C), itching (P), sneezing (E) and nasal obstruction (O). Each parameter was graded from 0 to 4; R score was graded from 0 to 4 {(C+P+E+O):4}. Initial and evolutive mean values were compared in the two groups. Results: the score R in-group M and B were, respectively: initial and 2.77; at 30 th day and 1.77; at 60 th day and There were no differences between the groups at the same protocol evaluated moment. The score R and the clinical parameters had significant improvement during the treatment period, except for nasal obstruction in group M (p = 0.12). A slight nasal itching was described in three children of group B immediately after medication, side effects were not observed at group M. Conclusions: in children s rhinitis montelukast showed similar clinical effect as that obtained by topical beclometasone. The conclusion should be considered a preliminary report, considering the small number of cases analyzed. Keywords: Rhinitis, allergic perennial, drug therapy. Leukotriene antagonists, therapeutic use. Beclomethasone, therapeutic use. Administration, inhalation. Comparative study. Child. Adolescent. Resumen Objetivo: comparar el efecto terapéutico del montelucaste versus beclometasona en niños y adolescentes con rinitis alérgica. Casuística y Métodos: fue realizado estudio clínico prospectivo abierto, randomizado con pacientes con rinitis alérgica, de edad entre 6 y 15 años, en un ambulatorio de Pediatría. Los criterios de exclusión fueron: fiebre y/o secreción nasal purulenta en el momento de la selección; uso en los 15 días precedentes de corticosteróide-tópico o sistémico, antibiótico y antileucotrieno. Los pacientes fueron distribuidos por sorteo previo, en dos grupos de 12. El grupo B utilizó la beclometasona (400 microgramas/dia) a través de dos puffs nasales de 50 microgramos en cada narina a cada 12 horas. El grupo M utilizo el montelucaste (5 mg/dia), en la forma de un comprimido masticable en la noche. Cada caso fue evaluado durante dos meses a través del escore clínico medio de rinitis (R), compuesto de 4 parámetros: secreción nasal (C) prurito (P), estornudos (E) y obstrucción nasal (O). Cada parámetro podía variar entre 0 y 4; el escore R podía variar entre 0 y 4 (C+P+E+O):4. Fueron comparadas las medias de los escores R y de los parámetros, iniciales y evolutivo, en los dos grupos. Resultados: el escore R de los grupos M y B fueron: iniciales 2,90 y 2,77; y en el 30 o día- 1,31 y 1,77; y en el 60 o día de tratamiento- 1,77 y 1,45. No hubo diferencia entre los grupos en los mismos momentos evaluados. Los dos grupos presentaron significativa mejora del escore R, y de cada un de los parámetros en relacioan a los valores iniciales excepto por la obstrucción nasal del grupo M a los dos meses de evaluación (P=0,12). No ocurrieron efectos colaterales en el grupo M; tres niños del grupo N presentaron pequeña irritación nasal pos-medicación. Conclusiones: el monteculaste evidenció efecto clínico semejante al de la beclometasona tópica en el control de la rinitis alérgica del niño. Las conclusiones deben ser consideradas relatos preliminares, en virtud del pequeño número de casos analizados. Palabras clave: Rinitis alérgica perenne, quimioterapia. Antagonistas de leucotrierno, uso terapeutico. Beclometasona, uso terapeutico. Administración por inhalación. Estudio comparativo. Niño. Adolescente. Introdução A rinite alérgica afeta a qualidade de vida de cerca de 1/3 dos adultos e crianças nos países desenvolvidos e tem, progressivamente, alcançado prevalência semelhante nos países em desenvolvimento 1,2. No controle desta doença inflamatória crônica, são recomendadas medidas profiláticas ambientais e medicamentosas para reduzir as manifestações clínicas 3,4. Neste sentido, diversos medicamentos têm sido utilizados contínua ou intermitentemente, isoladamente ou em associação 4,5. Os principais são anti-histamínicos, simpatomiméticos, cromoglicato e corticosteróides 4,6. A utilização, por via oral, de anti- 106 histamínicos de segunda geração e de corticosteróides em uso tópico nasal otimizaram o efeito terapêutico e reduziram os efeitos colaterais sistêmicos 6-8. Porém, mesmo o corticosteróide tópico nasal, considerado a melhor opção terapêutica para a rinite alérgica, pode apresentar eficácia limitada e/ou efeitos adversos em alguns pacientes 9,10. A utilização crônica de alguns corticóides, como a beclometasona, triancinolona, budesonida e flunisolida, pode interferir no crescimento estatural 9. Quanto a este efeito adverso, são considerados mais seguros a mometasona e a fluticasona 7,9.

3 Na busca de opções medicamentosas para otimizar a profilaxia das doenças alérgicas da via aérea, uma nova classe de medicamentos foi desenvolvida os antileucotrienos 11. Estas drogas procuram reduzir a inflamação local inibindo a ação de mediadores principalmente dos cisteinil leucotrienos C4 e D4 11. O efeito terapêutico resulta de interferência na síntese dos mediadores ou de bloqueio nos receptores celulares específicos 11. Desta última forma atuam os antileucotrienos zafirlucaste e montelucaste, ocupando os receptores cisteinil-leucotrienos do tipo 1. Estas drogas têm mostrado eficácia clínica no controle da asma e da rinite em adultos Em crianças, há evidências também favoráveis aos antileucotrienos no controle da asma, mas faltam avaliações para a rinite alérgica A eficácia e segurança de um dos antileucotrienos - o montelucaste, têm sido constatadas na faixa etária pediátrica 15,16, inclusive em crianças de dois a cinco anos 17. Nos dias correntes, alguns pesquisadores têm considerado possível a indicação de antileucotrieno para o tratamento de rinites 13,18,19, enquanto outros ainda não destacam esta classe de medicamentos 20,21. Desta forma, optou-se pela realização de um estudo prospectivo piloto para verificar a eficácia do montelucaste no controle da rinite alérgica de escolares e adolescentes, em comparação com a beclometasona em aerossol tópico nasal. Casuística e Métodos Foi realizado estudo clínico prospectivo e aberto, com pacientes encaminhados ao ambulatório da Divisão de Pediatria do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo. A partir de 01 de março de 2001 foram avaliadas seqüencialmente crianças e adolescentes com idade entre seis e quinze anos que apresentavam queixas compatíveis com rinite alérgica. O diagnóstico de rinite alérgica foi estabelecido para todos os pacientes que apresentassem por três meses ou mais, continuadamente ou de modo recorrente, todas as seguintes manifestações clínicas: coriza hialina, espirros, obstrução nasal e prurido nasal 4. Foram excluídos os pacientes com febre e/ou secreção nasal purulenta, no momento da seleção, assim como os que utilizaram corticóide tópico ou sistêmico, antibiótico e antileucotrieno nos 15 dias precedentes. Até a data final de inclusão prevista 30 de junho de 2001, foram selecionados 24 pacientes, distribuídos alternadamente, por sorteio, em dois grupos - Beclometasona (B) e Montelucaste (M), que utilizaram os dois fármacos em todo o período de duração do protocolo. O grupo B utilizou a beclometasona na dosagem de 400 microgramas/dia, através de dois puffs nasais de 50 microgramas em cada narina a cada 12 horas 4. Os responsáveis e os pacientes foram instruídos para a correta aplicação nasal do produto. O grupo M utilizou o montelucaste na dose de 5 mg, na forma de comprimido mastigável, em uma única tomada diária, no horário noturno 4. A todos os pacientes e responsáveis foi informada a importância da utilização diária dos fármacos e solicitada atenção aos efeitos favoráveis e adversos que ocorressem, assim como a necessidade de guardar e trazer as embalagens fornecidas. Todos os pacientes foram avaliados, selecionados e acompanhados durante todo o protocolo por um pneumologista pediátrico. A avaliação clínica dos casos, inicial e evolutiva, foi feita por escore de rinite (R), padronizado 4. Compuseram este escore os parâmetros: coriza (C), prurido nasal (P), espirros (E) e obstrução nasal (O). Cada parâmetro teve gradação de 0 (sem manifestação) até 4 pontos (máxima intensidade). O escore da rinite (R) resultou da soma dos valores atribuídos aos parâmetros C, P, E e O dividido por 4. Portanto o escore R podia variar entre o mínimo de 0 (zero) ao máximo de 4. Nos instantes 0, 30 e 60 dias do protocolo os casos foram avaliados pelo escore R, sendo os resultados anotados em fichas individuais. A avaliação de eficácia dos dois fármacos foi feita pela comparação de médias dos dois grupos quanto ao escore R e de cada um dos seus parâmetros componentes. Estava prevista a exclusão do estudo dos casos com aderência inferior a 90% das doses preconizadas no protocolo. Os testes estatísticos empregados foram: Mann Withney, Bonferroni e Friedman 22. Resultados Desde a inclusão no protocolo e durante os dois meses de duração do mesmo, os dois grupos M e B permaneceram com 12 pacientes em cada um. Oito pacientes do grupo B e 7 do grupo M apresen- 107

4 tavam asma associada. No período do estudo utilizaram agente beta-2 adrenérgico inalado segundo a necessidade clínica. Não foram utilizados corticosteróides e antiinflamatórios no período. A febre, quando presente, foi medicada com dipirona ou acetoaminofen. Todos os pacientes utilizaram os fármacos em percentual acima de 90% das doses preconizadas. No momento da inclusão no protocolo (t 0 ) o escore R era semelhante nos grupos M e B, respectivamente 2,90 e 2,77 (p > 0,05). Em cada grupo, os quatro parâmetros clínicos - coriza, espirros, prurido e obstrução nasal, componentes deste escore, também apresentaram valores assemelhados. Os resultados da avaliação inicial do grupo M estão contidos na Tabela 1; os resultados iniciais do grupo B são apresentados na Tabela 2. Tabela 1 Tratamento de rinite com montelucaste em escolares: parâmetros clínicos iniciais e evolutivos. Ambulatório de Pediatria do Hospital Universitário da USP, março a junho de Escore médio Sintomas t0 t30 t60 Coriza 2,68 1,50 1,81 0,01 Prurido 2,83 1,54 1,62 0,01 Espirros 2,90 1,31 1,77 < 0,01 Obstrução 2,45 1,59 1,95 0,12 t n tempo de protocolo em dias p 60 probabilidade t 60 versus t 0 Tabela 2 Tratamento de rinite com beclometasona em escolares: parâmetros clínicos iniciais e evolutivos. Ambulatório de Pediatria do Hospital Universitário da USP, março a junho de Escore médio Sintomas t0 t30 t60 Coriza 2,59 1,68 1,72 0,05 Prurido 2,95 1,59 1,45 < 0,01 Espirros 2,72 1,72 1,54 0,01 Obstrução 2,59 1,68 1,72 0,05 t n tempo de protocolo em dias p 60 probabilidade t 60 versus t 0 O tratamento dos pacientes, nos dois grupos, foi avaliado aos 30 e 60 dias de medicação, momento em que a medicação utilizada foi conferida. Os resultados evolutivos do escore dos grupos M e B estão contidos na Tabela 3. Os dois grupos apresentaram significativa melhora em relação aos valores iniciais. Não houve diferença entre os dois grupos quanto aos valores médios do escore R nos instantes t 30 e t 60 (p=0,42). p60 p60 Montelucaste versus beclometasona no tratamento da rinite Tabela 3 Tratamento de rinite em escolares: comparação de dois tratamentos: beclometasona versus montelucaste. Ambulatório de Pediatria do Hospital Universitário da USP, março a junho de Pacientes Escore rinite (média) P* P#60 Os parâmetros evolutivos médios do grupo M e B estão contidos, respectivamente, nas Tabelas 1 e 2. Verificou-se que os pacientes dos dois grupos apresentaram significativa melhora nos instantes t 30 e t 60, frente aos escores iniciais (p < 0,05). Fez exceção o parâmetro obstrução nasal do grupo M avaliado em t 60 (p = 0,12). A comparação de cada parâmetro clínico dos grupos M e B, nos instantes t 30 e t 60, não mostraram diferenças significantes (p > 0,05). Da mesma forma, o escore R foi semelhante nos mesmos momentos evolutivos (Tabela 3). Os efeitos colaterais observados no grupo B foram ardor e irritação tópicos nasais de pequena intensidade em 3 casos, imediatamente após a aplicação, o que não impediu a continuidade do tratamento. Não foram observadas alterações quanto ao ritmo de ganho de peso e pilosidade. Não foram observados efeitos colaterais e incômodos na utilização do produto no grupo M. Discussão t0 t30 t60 Grupo M 2,90 1,31 1,77 < 0,001 Grupo B 2,77 1,77 1,45 < 0,001 M montelucaste B beclometasona t n tempo de protocolo em dias p probabilidade * t 0 versus t 30 e t 60 # 60 M versus B em t 60 0,42 Eficácia do montelucaste no controle da rinite alérgica A monoterapia com montelucaste foi eficaz no controle da rinite durante o período de dois meses em que foi utilizado. Este aspecto foi observado por outros autores em adultos 10 assim como recentemente, em amplo protocolo, que também abrangeu adolescentes 13. No presente estudo o mesmo resultado foi observado para escolares, embora o número de casos tenha sido limitado. Os quatro parâmetros analisados prurido nasal, obstrução nasal, espirros e coriza nasal, tiveram semelhante melhora sob terapêutica (Tabela 1), o que já havia sido observado previamente em adultos e adolescentes 13.

5 Um estudo com outro antagonista de receptores de leucotrienos o zafirlucaste, obteve resultados terapêuticos inferiores aos que foram observados 23. Isto deve ser considerado, tanto em vista do pequeno número de casos de rinite avaliados em protocolos controlados, como pelo fato do zafirlucaste ter o mesmo modo de ação do montelucaste 23. A eficácia do montelucaste observada nos estudos clínicos tem obtido respaldo experimental e laboratorial. Além do bloqueio do receptor, mecanismo principal de ação, tem-se verificado a redução da contagem de eosinófilos na via aérea e no sangue. Surpreendentemente, alguns autores também observaram redução na concentração de leucotrienos no lavado nasal. Este resultado é incompreensível frente ao conceito atual de que a droga não interferiria com a síntese destes mediadores 14,16. Alguns aspectos sobre a farmacodinâmica do montelucaste, como o tempo para início do efeito terapêutico, ainda não estão completamente elucidados. No presente estudo observou-se efeito terapêutico com quatro semanas de utilização. Não foram registradas as datas de início da melhora clínica, certamente importantes na comparação com o corticóide tópico. Outros estudos também se restringiram, na análise dos efeitos clínicos e laboratoriais dos antileucotrienos, ao período de oito e doze semanas após o início do tratamento 14,16. Neste sentido destaca-se estudo que mostrou, em adolescentes e adultos, efeito terapêutico dos antileucotrienos com duas semanas de utilização 13. Com o zafirlucaste, foi verificado efeito após dois dias de uso, assemelhando-se neste caso à precoce resposta observada com o corticosteróide tópico 24. Este aspecto tem interesse clínico pois a precocidade no início da ação terapêutica é desejável nos casos de uso intermitente de fármacos para controle da rinite 3. Eficácia do montelucaste versus beclometasona no controle da rinite alérgica Resultados semelhantes foram observados com as duas drogas após 30 e 60 dias de uso de medicação, levando a crer que os efeitos foram similares entre 30 e 60 dias do protocolo. Durante os primeiros 30 dias do protocolo a comparação, lamentavelmente, não foi realizada, conforme discutido no tópico precedente. A duração limitada do protocolo não permite avaliar o efeito a longo prazo, certamente de interesse na rinite alérgica. Outro aspecto restritivo da pesquisa é o pequeno número de casos, situando os presentes resultados como preliminares. De modo geral, os estudos de revisão e metanálise indicam que o corticosteróide tópico tem atividade superior aos anti-histamínicos de segunda geração e que estes, por sua vez, têm mostrado atividade semelhante aos antileucotrienos 6,7,8,25,26. Outra avaliação de interesse seria a comparação de efeito do montelucaste com os anti-histamínicos, mas na literatura não se obteve resposta a esta indagação 13,25,26. Implicação dos resultados observados A concomitância de asma e rinite é elevada, devido à fisiopatologia comum 18. A parcela dos pacientes com rinite alérgica que apresentam asma brônquica é de cerca de 40% 12, sendo que na presente amostra o percentual foi superior (62,5%). Parte desses pacientes apresentam alergia intensa tanto nos brônquios como no nariz, demandando profilaxia. A utilização de um único fármaco mostra-se promissora nestes casos, uma vez que o montelucaste, como outros antileucotrienos, já é reconhecido como eficaz no controle de pacientes asmáticos 14,16,17. A utilização tópica de corticosteróide exigiria um aplicador nasal e outro bucal. O possível uso combinado de montelucaste com outras drogas não foi avaliado no presente estudo. Outros autores avaliaram a ação da droga em conjunto com o loratadina não verificando efeito aditivo 25, ou obtendo resultado terapêutico pouco superior ao do uso isolado do anti-histamínico 26,27. Outro estudo associou montelucaste e cetirizina, constatando que o efeito terapêutico era similar ao da mometasona (corticóide tópico) 9. Na pequena amostra avaliada não foram observados efeitos colaterais com o montelucaste e, de fato, reações significativas com o montelucaste poucas vezes foram relatadas 28. Porém, alguns efeitos adversos graves com o uso de antileucotrienos foram ocasionalmente observados: síndrome de Churg Strauss e síndromes eosinofílicas graves inclusive com endomiocardite 29. Por outro lado, deve ser também observado que os corticosteróides tópicosfluticasona, mometasona e budesonida também não tiveram completa avaliação de efeitos colaterais a longo prazo

6 Conclusões Montelucaste versus beclometasona no tratamento da rinite Verificou-se efeito favorável do montelucaste no controle de um grupo de crianças escolares com rinite, após 30 e 60 dias de uso do produto. Este resultado acompanha o de outros autores. Houve boa aceitação dos comprimidos mastigáveis pelas crianças e familiares. A comparação de eficácia feita com beclometasona tópica não mostrou diferença. A verificação do intervalo de tempo entre o início do uso de antileucotrieno e o efeito terapêutico deve ser melhor estudada, comparativamente ao corticosteróide tópico. A perspectiva de utilizar um pequeno comprimido mastigável de bom paladar no controle da rinite do escolar se afigura promissora, especialmente nos pacientes asmáticos. O limitado número de casos avaliados situa as conclusões apenas como preliminares, ensejando a avaliação de maior número de crianças e adolescentes em novos estudos prospectivos sobretudo duplo-cegos e controlados por placebo. Adicionalmente, deve-se atentar que o protocolo limitou-se a um período de dois meses e que alguns efeitos colaterais podem manifestar-se com a utilização de drogas a longo prazo. Referências 1. Thompson AK, Juniper E, Meltzer EO. Quality of life in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;85: Nathan RA, Meltzer EO, Selner JC, Storms W. Prevalence of allergic rhinitis in the United States. J Allergy Clin Immunol 1997;99 Suppl:S Settipane RA. Complications of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 1999;20: Van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Eur Acad Allergol Clin Immunol Allergy 2000;55: Blaiss MS. Cognitive, social, and economic costs of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2000;21: Dockhorn RJ, Bergner A, Connell JT. Safety and efficacy of loratadine (Sch-29851): a new non-sedating antihistamine in seasonal allergic rhinits. Ann Allergy 1987;58: Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomized controlled trials. Br Med J 1998;317: Geha RS, Meltzer EO. Desloratadine: a new nonsedating oral antihistamine. J Allergy Clin Immunol 2001;107: Wilson AM, Orr LC, Sims EJ, Lipworth BJ. Effects of monotherapy with intra-nasal corticosteroid or combined oral histamine and leukotriene receptor antagonists in seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2001;31: Howarth PH, Salagean M, Dokic D. Allergic rhinitis: not purely a histamine-related disease. Allergy 2000;55:S Okuda M, Watase T, Mezawa A, Liu CM. The role of leukotriense D in allergic rhinitis. Ann Allergy ;60: Corren J. Allergic rhinitis and asthma: how important is the link? J Allergy Clin Immunol 1997;99-S Philip G, Malmstrom K, Hampel FC, Weinstein SF, LaForce CF, Ratner PH, et al. Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in the spring. Clin Exp Allergy 2002;32: Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ. The Montelukast Clinical Research Study Group. Montelukast, a oncedaily leukotriene receptor antagonist, in the of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 1998;158: Storms W, Michele TM, Knorr B. Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged ž 6 years. Clin Exp Allergy 2001;31: Knorr B, Matz, Bernstein JA. Pediatric Montelukast Study Group. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14- year old children: a randomized, double-blind trial. JAMA 1998;279: Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH, LeSouef P, Santanello N, et al. Montelucaste, um antagonista do receptor de leucotrienos, para o tratamento da asma persistente em crianças de 2 a 5 anos de idade. Pediatrics 2001;108:3-16. (ed. bras.) 18. Meltzer EO. Role for cysteinyl leukotriene receptor antagonist therapy in asthma and their potential role in allergic rhinitis based on the concept of one linked airway disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84: Numata T, Konno A, Yamakoshi T, Hanazawa T, Terada N, Nagata H. Comparative role o peptide leukotrienes and histamine in the development of nasal mucosal swelling in nasal allergy. Ann Otol Rhinol Laryngol 1999;108: Ray NF, Baraniuk JN, Thamer M. Direct expenditures for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis in 1996,

7 including the contributions of related airway illnesses. J Allergy Clin Immunol 1999;103: World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma: workshop report. Geneva: WHO; Bussab, WO, Morettin PA. Estatística básica. 4 a ed. São Paulo: Atual, p. 23. Pullerits T, Praks L, Skoogh BE, Ani R, Lötvall J. Randomized placebo-controlled study comparing a leukotriene receptor antagonist and a nasal glucocorticoid in seasonal allergic rhinitis. Am J Respir Crit Care Med 1999:159: Donelly AL, Glass M, Minkwitz MC, Casale TB. The leukotriene D4-receptor antagonist ICI 204 relieves symptoms of acute seasonal rhinitis. Am J Resp Crit Care Med 1995;151: Lis K, Malmstrom K, Nayak AS. Treatment of all allergic rhinitis with montelukast alone or in combination with loratadine in a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study [abstract]. J Allergy Cllin Immunol 2000;106 Suppl:S Michele TM, Lu S, Malice MP. Combination of montelukast and loratadine in seasonal allergic rhinitis: an analysis of there spring studies [abstract]. J Allergy Clin Immunol 2000;104 Suppl:S Meltzer EO, Malmstrom K, Lu S. Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Allergy Clin Immunol 2000;105: Franco J, Artes MJ. Pulmonary eosinophilia associated with montelukast. Thorax 1999; 54: Hayashi S, Furuya S, Imamura H. Fulminant eosinophilic endomyocarditis in an asthmatic patient with prankalust after corticosteroid withdrawal. Heart 2001;86:E Tkachyk SJ. New treatments for allergic rhinitis. Can Fam Physician 1999;45: Endereço para correspondência: Dr. João Paulo Lotufo Av. Linneu Prestes, Cidade Universitária - Butantã CEP: São Paulo - SP - Brasil Tel.: Fax: dcp_@hu.usp.br Recebido para publicação: 26/07/2002 Aceito para publicação: 07/10/