PROCESSO DE CICATRIZAÇÃO TECIDUAL. ESTUDO

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1 Braz J Periodontol - December volume 23 - issue 04 AVALIAÇÃO DOS EXTRATOS DE ANACARDIUM OCCIDENTALE LINN E LIPPIA SIDOIDES CHAM NO PROCESSO DE CICATRIZAÇÃO TECIDUAL. ESTUDO HISTOLÓGICO EM DORSO DE RATOS Evaluation of extracts from Anacardium occidentale Linn. and Lippia sidoides Cham. on wound healing process. Histological study in rats. Flaviane Pinto da Silva¹, Priscila Andrade Aires¹, Raimundo Antonio de Lima Praxedes Neto¹, Washington Ferreira de Aguiar¹, Flávio Nogueira da Costa², Fernando André Campos Viana 3, Sérgio Luís da Silva Pereira 3 ¹ Alunos do curso de graduação em Odontologia, Universidade de Fortaleza, Ceará, Brasil 2 Professor do curso de Farmácia, Universidade de Fortaleza, Ceará, Brasil 3 Professores Doutores do curso de Odontologia, Universidade de Fortaleza, Ceará, Brasil Recebimento: 25/09/13 - Correção: 18/10/13 - Aceite: 20/11/13 RESUMO O objetivo deste trabalho foi avaliar histologicamente o efeito dos géis contendo extratos de Anacardium occidentale Linn. (AO) e Lippia sidoides Cham.(LS) no reparo tecidual de feridas cutâneas em dorso de ratos. Dezoito ratos da raça Wistar foram divididos aleatoriamente em três grupos de seis animais cada, de acordo com o período experimental: Grupo 1 (n = 6), sacrificados no 1º dia; Grupo 2 (n = 6), sacrificados no 7º dia e grupo 3 (n = 6), sacrificados no 10º dia. Quatro feridas cutâneas foram realizadas por meio de escarificação utilizando bisturi com lâmina nº 10 no dorso dos animais e sobre elas foram aplicadas topicamente em dose única diária, uma das quatro substâncias. Estabeleceuse o seguinte protocolo: grupo A (perfuração superior, lado esquerdo) gel placebo (Carbopol); grupo B (perfuração inferior, lado esquerdo) gel de digluconato de clorexidina a 2%; grupo C (perfuração superior, lado direito) gel de AO a 10%; grupo D (perfuração inferior, lado direito) gel de LS a 10%. Não houve diferença qualitativa e quantitativa no processo de cicatrização entre os grupos nos dias 1 e 10 (p>0,05), porém aos 7 dias os géis contendo os fitoterápicos mostraram resultados mais favoráveis (p<0,05), apresentando uma cicatrização mais rápida neste período. UNITERMOS: Anacardium occidentale, cicatrização, clorexidina, Lippia, ratos. R Periodontia 2013; 23: INTRODUÇÃO A cicatrização de feridas é um processo de reparo que se segue após injúria da pele e outros tecidos moles, e abrange uma série complexa de interações entre diferentes tipos celulares, mediadores inflamatórios e matriz extracelular. Cada fase de cicatrização, envolvendo hemostasia, inflamação, proliferação e remodelação é distinta, embora o processo seja contínuo (Riella et al., 2012). O tratamento de feridas busca o fechamento o mais rápido possível da lesão de forma a se obter uma cicatriz funcional e esteticamente satisfatória. Medicamentos obtidos exclusivamente de matérias-primas de origem vegetal, denominados fitoterápicos, proporcionam princípios ativos com aplicações anti-inflamatórias e cicatrizantes (Duarte et al., 2004; Michelin et al., 2005; Lima et al., 2006), tornando-se uma alternativa mais econômica no tratamento de doenças para países em desenvolvimento (Xu & Lee, 2001). A planta Anacardium occidentale Linn. (AO) pertencente à família Anacardiaceae, é conhecida popularmente como cajueiro. É originária do Brasil, e utilizada na medicina tradicional, com finalidades terapêuticas, principalmente no Nordeste brasileiro, sendo muito encontrado nos tabuleiros sedimentares litorâneos, principalmente nos estados do Piauí, Ceará, Pernambuco e Bahia (Araújo et al., 2009). Diversas propriedades farmacológicas são atribuídas ao AO, tais como: antidiabético, anti-inflamatório, antitussígeno, antisifilítico, diurético, cicatrizante, antioxidante e antiulcerogênico (Barbosa-Filho et al., 2005; 18 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

2 Konan & Bacchi, 2007). A casca do tronco do cajueiro é adstringente e rica em taninos, o que possivelmente sustenta o seu uso popular na cura (Vanderlinde et al., 2009). Estudos em animais e em seres humanos demonstraram a ação antiinflamatória e cicatrizante da AO, em que as lesões foram reduzidas até a cura total, sem qualquer evidência de efeitos colaterais ou reações adversas (Schirato, 2003; Paiva, 2003; Lopes et al., 2003). Outro fitoterápico com potencial medicinal é a Lippia sidoides Cham (LS), da família Verbenaceae, conhecida popularmente como alecrim-pimenta. Também própria da vegetação da caatinga do nordeste brasileiro, é encontrada principalmente nos estados do Ceará e Rio Grande do Norte e apresenta propriedades bactericida, fungicida, moluscicida e larvicida (Costa et al., 2002). O óleo essencial extraído da LS é constituído principalmente por timol e carvacrol, além de outras substâncias, tais como o α-felandreno, β-cariofileno, p-cimeno e mirceno (Fernandes Filho et al., 1998; Matos et al., 2004). As atividades antibacterianas e antifúngicas da LS foram estudadas sobre a microbiota cutânea e observou-se que seus principais princípios ativos, timol e carvacrol, foram fortemente antissépticos (Lacoste, 1996). Além disso, demonstrou um potencial gastroprotetor e anti-inflamatório tópico quando utilizado em diferentes concentrações (Monteiro et al., 2007). A utilização de agentes terapêuticos que possam atuar diretamente ou indiretamente na cicatrização tecidual, reduzindo a contaminação bacteriana e/ou o processo inflamatório, torna-se um artifício benéfico ao paciente no período pós-cirúrgico periodontal, principalmente em regiões sem possibilidade de coaptação de bordas de ferida, como em áreas doadoras de enxerto gengival livre e gengivectomia de bisel externo (Bosco et al., 1996). Baseado nestes relatos iniciais sobre as propriedades medicinais dos fitoterápicos descritos e pela carência de trabalhos comparativos entre eles, o objetivo deste trabalho foi avaliar histologicamente os efeitos da aplicação tópica de géis contendo AO e LS no processo de cicatrização em dorso de ratos, comparando-os com gel placebo e gel de digluconato de clorexidina a 2%. Foram utilizados dezoito ratos saudáveis adultos fêmeas, albinas (rattus novergicus albinus), da raça Wistar, pesando entre 300g e 400g, provenientes do biotério central da Universidade de Fortaleza/CE. Os animais foram distribuídos aleatoriamente em três grupos de seis ratos cada, de acordo com o período de aplicação das substâncias (1, 7 e 10 dias) (Cavalcanti Neto et al., 2005). Durante todo o período experimental, os animais permaneceram em gaiolas individuais devidamente identificadas, sob temperatura ambiente, recebendo água e ração à vontade. Os ratos foram anestesiados com cloridrato de quetamina 90 mg/kg, associado com Xilazina 2% - 10 mg/kg, via intraperitoneal. Procedeu-se à tricotomia dorsal, na região entre as patas traseiras, utilizando-se tesouras serrilhadas. Quatro feridas cutâneas, duas em cada lado, foram feitas por meio de escarificação empregando-se um bisturi com lâmina nº 10. As feridas foram realizadas mediante a execução de vinte movimentos consecutivos no sentido horizontal e vinte no sentido vertical em uma área previamente delimitada por um bisturi circular ( punch ) de 4 mm de diâmetro (Cavalcanti Neto et al., 2005). Esta técnica foi padronizada para todos os animais e realizada por um único operador. Após a execução das feridas seguiu-se à aplicação de uma gota de um dos géis sobre as áreas escarificadas. Para relação ferida/substância estabeleceu-se o seguinte protocolo: grupo A (perfuração superior, lado esquerdo) gel placebo (Carbopol); grupo B (perfuração inferior, lado esquerdo) gel de digluconato de clorexidina a 2%; grupo C (perfuração superior, lado direito) gel de AO a 10%; grupo D (perfuração inferior, lado direito) gel de LS a 10% (Figura 1). MATERIAL E MÉTODOS O experimento seguiu os Princípios Éticos de Experimentação Animal adotado pelo Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) e foi submetido à Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) constituída pela portaria 01/2009 de 13 de janeiro de 2009, sendo aprovado com o número de protocolo 006/2012. Figura 1. Relação ferida/substância: grupo A gel placebo (Carbopol); grupo B gel de digluconato de clorexidina a 2%; grupo C gel de AO a 10%; grupo D gel de LS a 10%. An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

3 As substâncias foram aplicadas uma vez ao dia por um único examinador, respeitando-se o intervalo de 24 horas entre elas. Estes géis foram acondicionados em quatro recipientes com dosadores individuais e identificados com o nome das substâncias. Ao final dos períodos experimentais de 1, 7 e 10 dias, os animais foram sacrificados por meio de deslocamento cervical. Os fragmentos de tecido foram removidos por meio de incisões retangulares, aprofundadas até a fáscia muscular envolvendo toda a ferida, com margem de segurança de 1 mm nas bordas das mesmas. Imediatamente, os fragmentos foram colocados em frascos com formol a 10%, permanecendo nesta solução por 24 horas, para uma adequada fixação. As peças foram seccionadas ao meio no sentido longitudinal, e os dois fragmentos incluídos em parafina. Após os procedimentos laboratoriais de rotina, os cortes com 5μm de espessura foram realizados em um micrótomo e posteriormente corados com hematoxilina & eosina. Um único examinador, que desconhecia a divisão dos grupos, realizou a análise histológica em microscopia óptica comum, em aumentos de 40x, 100x, e 400x, efetuando uma descrição qualitativa dos eventos do processo inflamatório e cicatricial. Para análise quantitativa, foi utilizado um escore de cicatrização de acordo com a Tabela 1 (Cavalcante et al., 2011). As medianas foram calculadas para cada grupo em cada período de avaliação e comparadas entre si, utilizandose o teste não-paramétrico de Kruskal-Wallis, em nível de significância de 5%, por meio do programa BioEstat 2.0. Tabela 1. Escores de cicatrização utilizados para a avaliação quantitativa, segundo Cavalcante et al. (2011). Escore 0 Escore 1 Escore 2 Escore 3 Epitélio normal e tecido conjuntivo sem vasodilatação; ausência, ou discreta, infiltração celular, ausência de áreas hemorrágicas, ulcerações ou abscessos. Discreta ingurgitação vascular, áreas de re-epitelização; discreto infiltrado inflamatório com predomínio mononuclear, ausência de áreas de hemorragia, edema, ulcerações ou abscessos. Moderada ingurgitação vascular, áreas de degeneração hidrópica do epitélio, infiltrado inflamatório com predomínio de neutrófilos, presença de áreas hemorrágicas, edema e eventuais ulcerações, ausência de abscessos. Grave ingurgitação e dilatação vascular, infiltrado inflamatório com predomínio de neutrófilos, presença de áreas hemorrágicas, edema e extensa ulceração e abscessos. RESULTADOS Análise Qualitativa Dia 1 Os dados histológicos evidenciaram a presença de processos ulcerosos revestidos ora por crosta amorfa ora desnudo no grupo A, e revestido apenas por crosta no grupo B. Focos de necrose foram evidenciados no grupo A. Ambos apresentaram processo inflamatório intenso de natureza aguda e mononuclear, vasodilatação e ingurgitação, pequenas áreas de hemorragia e edema extenso. (Figuras 2 e 3). Nos grupos C e D foi constatada a presença de processos Figura 2. Aspecto histológico do grupo A no dia 01 (100X). Figura 3. Aspecto histológico do grupo B no dia 01 (100X). 20 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

4 ulcerosos revestidos por crosta, processo inflamatório moderado de natureza aguda e mononuclear, vasodilatação e áreas de ingurgitação vascular, pequenas áreas de hemorragia e presença de edema. Áreas de degeneração hidrópica foram encontradas no grupo C (Figuras 4 e 5). Dia 7 No grupo A houve predominância de processo de re-epitelização com manutenção das áreas ulceradas, enquanto que em B o processo ulceroso revestido por crosta foi mantido em alguns espécimes. Ambos apresentaram processo inflamatório moderado de natureza mista, presença de discreta vasodilatação, ingurgitação vascular e edema moderado (Figuras 6 e 7). Nos grupos C e D a maioria dos Figura 6. Aspecto histológico do grupo A no dia 07 (100X). Figura 4. Aspecto histológico do grupo C no dia 01 (400X). Figura 7. Aspecto histológico do grupo B no dia 07 (100X). cortes histológicos exibiu a região da ferida recoberta por tecido epitelial re-epitelizado, com áreas contendo discreto infiltrado subepitelial, tecido conjuntivo em organização, discretas áreas de edema e ausência de hemorragia. No grupo C, particularmente, foi verificada a presença de tecido de granulação e no grupo D a ingurgitação vascular esteve presente (Figuras 8 e 9). Figura 5. Aspecto histológico do grupo D no dia 01 (100X). Dia 10 Os cortes histológicos dos grupos A e B demonstraram uma área lesional com re-epitelização de total a parcial e discretas manutenções do processo inflamatório, vasodilatação, ingurgitação e edema (Figuras 10 e 11). Nos grupos C e D o epitélio de revestimento mostrou-se normal com tecido conjuntivo estruturado sem vasodilatação, presença de edema e infiltrado inflamatório, caracterizando processo cicatricial completo (Figuras 12 e 13). An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

5 Figura 8. Aspecto histológico do grupo C no dia 07 (100X). Figura 9. Aspecto histológico do grupo D no dia 07 (400X). Figura 10. Aspecto histológico do grupo A no dia 10 (100X). Figura 11. Aspecto histológico do grupo B no dia 10 (40X). Figura 12. Aspecto histológico do grupo C no dia 10 (100X). Figura 13. Aspecto histológico do grupo D no dia 10 (400X). 22 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

6 Avaliação Quantitativa Nos dias 1 e 10 não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos (p>0,05). No dia 7 não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos A x B e C x D (p>0,05). Porém, houve diferença estatisticamente significante entre os grupos A x C e A x D e entre os grupos B x C e B x D (p<0,05), favorecendo os grupos C e D (Tabela 2). Tabela 2. Medianas do grau de cicatrização nos diferentes grupos para cada período de avaliação. Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D Dia 01 3 a 3 a 2,5 a 3 a Dia 07 2 a 2 a 0,5 b 1 b Dia 10 0,5 a 0,5 a 0 a 0 a Nota: Medianas seguidas por letras diferentes na mesma linha apresentam diferença estatisticamente significante (p<0,05). DISCUSSÃO O objetivo de todo procedimento cirúrgico periodontal é a cicatrização por primeira intenção. Entretanto, em gengivectomias de bisel externo e áreas doadoras de enxerto gengival livre, permanece uma área exposta de tecido conjuntivo ocasionando desconforto durante o período pósoperatório. Assim sendo, a utilização de agentes cicatrizantes que possam agir diretamente no processo de reparo, ou agentes antissépticos que possam interfir indiretamente pelo controle da infecção bacteriana pode ser favorável ao paciente (Bosco et al., 1996; Cavalcanti Neto et al., 2005). Como a clorexidina é o controle químico de placa bacteriana mais indicado em períodos pós-cirúrgicos, foi utilizada para comparação com os agentes herbais e com resultados descritos previamente na literatura (Tramontina et al., 1997; Cavalcanti Neto et al., 2005; Cavalcante et al., 2012) A maioria da população brasileira não tem acesso aos medicamentos básicos, portanto o uso de produtos alternativos para o tratamento de doenças tem aumentado a cada dia, sobretudo no nordeste brasileiro, onde as dificuldades sócioeconômicas aliam-se a uma forte influência da cultura popular (Matos,1998; Consendey et al., 2000; Silva et al., 2006; Castilho et al., 2007). Muitos agentes herbais são utilizados pela população e antes de discriminá-los, devem ser pesquisados, pois se encontradas propriedades terapêuticas e ausência de toxicidade, seu uso poderia ser permitido e até mesmo estimulado (Castilho et al., 2007). Nas primeiras 24 horas, houve um predomínio do processo inflamatório agudo em todos os grupos e, em alguns An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN espécimes do grupo B, este processo variou de moderado a intenso. No 7º dia os grupos C e D, apresentaram um tecido conjuntivo em organização e houve a predominância do processo de re-epitelização, excetuando-se o grupo B que manteve o processo ulceroso revestido por crosta. Estes achados discordam de outros estudos, em que feridas cutâneas tratadas com clorexidina apresentaram epitélio recobrindo parcialmente, ou em alguns espécimes, totalmente a ferida, tendo na área subjacente um processo inflamatório crônico (Tramontina et al., 1997; Cavalcanti Neto et al., 2005; Cavalcante et al., 2012). Vale ressaltar que esses estudos utilizaram a clorexidina na forma de solução aquosa a 0,12%, concentração bem menor que a utilizada no presente trabalho. Desta forma a inferferência na proliferação dos fibroblastos causada pela clorexidina em concentrações mais altas pode explicar, em parte, os resultados menos favoráveis encontrados com o uso do gel a 2% (Flemingson et al., 2008; Thomas et al., 2009). Por outro lado, a redução da contaminação microbiana da clorexidina poderia, indiretamente, acelerar o processo de cicatrização tecidual (Hammad et al., 2011). A ausência de diferença estatística entre os géis de clorexidina e placebo no presente estudo demonstrou que não houve interferência positiva ou negativa do antisséptico nesse evento. O dado mais relevante no presente estudo foi a melhor cicatrização dos grupos contendo fitoterápicos no período de sete dias, porém sem diferença estatística entre eles. Esta resposta tecidual favorável pode ser explicada principalmente pelas propriedades anti-inflamatórias e cicatrizantes dos polissacarídeos, observados em estudos preliminares (Schirato et al., 2003; Paiva, 2003; Lopes et al., 2003). Resultados descritos por Schirato et al. (2006) e Vanderlinde et al. (2009) demonstraram que AO interferiu na fase aguda do processo inflamatório, inibindo a formação de edema e reduzindo a migração leucocitária. A principal hipótese para explicar estes resultados é que compostos inibiram a via ciclo-oxigenase e/ou a lipo-oxigenase do metabolismo araquidônico, bloqueando o mecanismo de leucotrienos, importante para a quimiotaxia celular. Além disto, poderiam também bloquear o mecanismo das prostaglandinas, importante para a gênese do edema. A compatibilidade do LS foi avaliada em tecido subcutâneo de ratos, sendo constatado ao final do experimento um discreto processo inflamatório crônico e boa tolerância do tecido subcutâneo dos animais (Couto, 2000). Estes resultados estão de acordo com os achados do presente estudo em que o LS foi bem tolerado, além de interferir positivamente no processo de cicatrização tecidual. Com ação semelhante àquela encontrada no AO, os 23

7 constituintes principais da LS inibem enzimas responsáveis diretamente na ativação das células inflamatórias e reduzem a síntese de citocinas que mediam a adesão de células sanguíneas circulantes ao sítio da injúria tecidual, além de inibir a permeablilidade microvascular e influxo de leucócitos por reduzir a formação e liberação de mediadores lipídicos (Monteiro et al., 2007; Riella et al., 2012, Veras et al., 2013). Os estudos de Riella et al. (2012) demonstraram um efeito modulador do timol na contração tecidual de feridas cutâneas em dorso de ratos aos sete dias, além de promover uma aceleração da formação e maturação do tecido de granulação, por incentivar a proliferação fibroblástica e deposição de colágeno. Estudos prévios de aumento do crescimento de fibroblastos in vitro na presença de timol mesmo em baixas concentrações reforçam estes resultados (Korshid et al., 2010). Finalmente, os resultados demonstraram que todas as feridas cutâneas em dorso de ratos estavam cicatrizadas após 10 dias, independente do produto utilizado, concordando com os relatos de outros autores (Veiga Jr, 2001; Villa et al., 2003; Cavalcanti Neto et al., 2005; Cavalcante et al., 2012). ABSTRACT The aim of this study was to evaluate, by histological analysis, the effect of gels containing extracts of Anacardium occidentale Linn and Lippia sidoides Cham on wound healing in Wistar rats. Eighteen rats were randomly divided into three groups with six animals each: Group 1 (n = 6) sacrificed on 1st day, Group 2 (n = 6) sacrificed on 7th day and group 3 (n = 6) sacrificed on 10th day. Four wounds were made by scraping using a scalpel blade #10 on the dorsum of the animals, and one of the four substances applied once a day, following the protocol: group A (upper wound, left side) placebo gel (Carbopol); group B (bottom wound, left side) 2% chlorhexidine digluconate gel; group C (upper wound, right side) 10% Anacardium occidentale Linn gel; group D (bottom wound, right side) 10% Lippia sidoides Cham gel. There were no qualitative and quantitative differences in the healing process among groups on days 1 and 10 (p>0.05), but on day 7 the herbal gels showed more favorable results (p<0.05), improving the wound healing in this period. CONCLUSÃO Os géis contendo extratos dos fitoterápicos Anacardium occidentale Linn. e da Lippia sidoides Cham. apresentaram uma cicatrização mais favorável no período intermediário de cicatrização de 7 dias, quando comparados ao gel controle e àquele contendo clorexidina a 2%. UNITERMS: Anacardium occidentale, wound healing, chlorhexidine, Lippia, rats. AGRADECIMENTOS - À Profa. Dra. Eveline Turatti, do Curso de Odontologia da Unifor e aos técnicos Civaldo José dos Santos e Elizabeth Torres Rodrigues pelos auxílios laboratoriais prestados durante a fase experimental. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1- Riella KR, Marinho RR, Santos JS, Pereira-Filho RN, Cardoso JC, Albuquerque-Júnior RLC et al. Anti-inflammatory and cicatrizing activities of thymol, a monoterpene of these essential oil form Lippia gracilis in rodents.j Ethonopharmacol 2012; 143: Duarte MCT, Figueira GM, Pereira B, Magalhães PM, Delarmelina C. Atividade antimicrobina de extratos hidroalcoólicos de espécies da coleção de plantas medicinais CPQBA/UNICAMP. Rev Bras Farmacogn 2004; 14(Supl. 1): Michelin DC, Moreschi PE, Lima AC, Nascimento GGF, Paganelli MO, Chaud MV. Avaliação da atividade antimicrobiana de extratos vegetais. Rev Bras Farmacogn 2005; 15: Lima MRF, Ximenes CPA, Luna JS, Sant Ana AEG. The antibiotic activity of some Brazilian medicinal plants. Rev Bras Farmacogn 2006; 16: Xu HX, Lee F. Song activity of plant fl avonoids against antibioticresistant bacteria. Phytother Res 2001;15: Araújo CR, Pereira JV, Pereira MSV, Alves PM, Higino JS, Martins AB. Concentração Mínima Bactericida do Extrato do Cajueiro sobre Bactérias do Biofilme Dental. Pesqu Bras Odontoped Clíni Int 2009; 9(2): Barbosa-Filho JM, Vasconcelos THC, Alencar AA, Batista LM, Oliveira RAG, Guedes DN et al. Plants and their active constituents from South, Central, and North America with hypoglycemic activity. Rev Bras Farmacogn 2005;15: Konan NA, Bacchi EM efeito antiulcerogênica e toxicidade aguda do extrato hidroetanólico do caju (Anacardium occidentale L.) folhas. J Ethnopharmacol 2007; 112: Vanderlinde FA, Landim HF, Costa EA, Galdino PM, Maciel MAM, Anjos GC et al. Evaluation of the antinociceptive and anti-inflammatory effects of the acetone extract from Anacardium occidentale L. Braz J Pharmac Sci 2009; 45(3). 10- Schirato, GV. Application of the polysaccharide from cashew gum 24 An official publication of the Brazilian Society of Periodontology ISSN

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