RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Valaciclovir Rasec 250 mg comprimidos revestidos por película Valaciclovir Rasec 500 mg comprimidos revestidos por película Valaciclovir Rasec 1000 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 250 mg, 500 mg ou 1000 mg de valaciclovir, sob a forma de cloridrato. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos revestidos por película. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Valaciclovir Rasec está indicado para o tratamento do herpes zoster (zona). Valaciclovir Rasec acelera a resolução da dor, reduz a duração e a proporção de doentes com dor associada ao herpes zoster, incluindo a neuralgia aguda e pós- herpética. Valaciclovir Rasec está indicado para o tratamento de infecções a Herpes simplex da pele e mucosas, incluindo herpes genital inicial e recorrente. Valaciclovir Rasec pode prevenir o desenvolvimento das lesões quando administrado aos primeiros sinais e sintomas de uma recorrência de Herpes simplex. Valaciclovir Rasec está indicado na prevenção de infecções de Herpes simplex recorrentes da pele e mucosas. Valaciclovir Rasec está indicado na profilaxia da infecção e doença a citomegalovírus (CMV) após o transplante de órgãos. Valaciclovir Rasec deve ser utilizado em doentes seronegativos para CMV que recebam transplante de um dador seropositivo para este vírus; poderá considerar-se a sua utilização em doentes seronegativos com risco aumentado de desenvolvimento de doença a CMV ( p. ex. doentes tratados com doses elevadas de imunodepressores ou que recebam um segundo transplante de um dador seropositivo para (CMV). A profilaxia do CMV com Valaciclovir Rasec reduz a rejeição

2 aguda do transplante, infecções oportunistas e outras infecções herpéticas ( herpes simplex, Herpes varicela zoster)( ver 5.1 Propriedades farmacodinâmicas). 4.2 Posologia e modo de administração Adultos Tratamento de herpes zoster A dose recomendada de Valaciclovir Rasec é de 1000 mg três vezes por dia, durante sete dias. Tratamento de infecções a Herpes simplex A dose recomendada de Valaciclovir Rasec é de 500 mg duas vezes por dia. Duração do tratamento Episódios iniciais (poderão ser mais graves): 10 dias. O tratamento deverá ser iniciado o mais cedo possível. Episódios recorrentes: 5 dias. O tratamento deverá, idealmente, ser iniciado durante o período prodrómico ou imediatamente após o aparecimento dos primeiros sinais ou sintomas. Prevenção de infecções a Herpes simplex recorrentes A dose recomendada de Valaciclovir Rasec em doentes adultos imunocompetentes é de 500 mg uma vez ao dia. Em doentes com recorrências muito frequentes, poderá obter-se benefício adicional ao administrar a dose diária de 500 mg em doses divididas ( 250 mg duas vezes ao dia). Em doentes imunocomprometidos, a dose recomendada é de 500 mg duas vezes por dia. Profilaxia da infecção e doença a citomegalovírus (CMV) Adultos e adolescentes ( idade superior a 12 anos) A dose recomendada de Valaciclovir Rasec é de 2 g, quatro vezes por dia, devendo iniciar-se o mais cedo possível após o transplante. Esta dose deverá ser reduzida de acordo com a clearance da creatinina ( ver insuficiência renal). A duração habitual do tratamento é de 90 dias, mas poderá ser necessário prolongar-se em doentes de alto risco. Insuficiência Renal Tratamento do herpes zoster e tratamento e prevenção de infecções a Herpes simplex: A dose de Valaciclovir Rasec deve ser reduzida em doentes com insuficiência renal significativa ( ver tabela seguinte): Indicação terapêutica Clearance da creatinina Dose de Valaciclovir

3 Ml/min Rasec Herpes zoster < 15 1 g duas vezes por dia 1 g uma vez por dia Herpes simplex (tratamento) (regime de 500 mg 2 vezes por dia) < mg uma vez por dia Em doentes submetidos a hemodiálise, deve utilizar-se a dose de Valaciclovir Rasec recomendada para doentes com clearance inferior a 15 ml/min, administrada após a hemodiálise. Profilaxia do CMV: A dose de Valaciclovir Rasec deve ser ajustada em doentes com insuficiência renal ( ver tabela seguinte): Clearance da creatinina ml/min Dose de Valaciclovir Rasec > 75 2 g quatro vezes por dia ,5 g quatro vezes por dia ,5 g três vezes por dia ,5 g três vezes por dia < 10 ou diálise * 1,5 g uma vez por dia * Em doentes submetidos a hemodiálise a dose de Valaciclovir Rasec deve ser administrada após a hemodiálise. A clearance da creatinina deve ser monitorizada com frequência, especialmente durante períodos em que se verifiquem alterações rápidas da função renal ( p.ex.: imediatamente após o transplante ou enxerto). A dose de Valaciclovir Rasec deve ser ajustada em conformidade. Insuficiência Hepática Estudos com uma dose unitária de 1000 mg de Valaciclovir Rasec demonstraram que não é necessário alteração da dose em doentes com cirrose ligeira ou moderada ( manutenção da função de síntese hepática). Dados farmacocinéticos em doentes com cirrose avançada, (insuficiência da função de síntese hepática e evidência de derivação portal sistémica) não indicam necessidade de ajuste da dose; no entanto, a experiência clínica é limitada. Para as doses mais elevadas recomendadas na profilaxia do CMV (> 4 g/dia) ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização. Crianças Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Valaciclovir Rasec em crianças. Idosos

4 Não é necessário ajuste da dose, excepto em casos de insuficiência renal significativa ( ver Insuficiência renal). Deve manter-se uma hidratação adequada. 4.3 Contra- indicações Valaciclovir Rasec está contra- indicado em doentes com conhecida hipersensibilidade ao valaciclovir, aciclovir ou a qualquer outro componente da formulação. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Hidratação Deve assegurar-se uma ingestão adequada de fluídos nos doentes em risco de desidratação, particularmente idosos. Insuficiência renal A dose de Valaciclovir Rasec deve ser ajustada em doentes com insuficiência renal significativa ( ver 4.2 Posologia e modo de administração). Os doentes com história de insuficiência renal têm também um risco aumentado para desenvolvimento de efeitos neurológicos ( ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Utilização de doses elevadas de Valaciclovir Rasec na insuficiência hepática e transplante hepático Não existem dados disponíveis sobre a utilização de doses elevadas de Valaciclovir Rasec ( > 4 g/dia) na doença hepática. Deve, portanto, tomar-se precaução especial na administração de doses elevadas de Valaciclovir Rasec a estes doentes. Não foram realizados estudos específicos de Valaciclovir Rasec no transplante hepático, contudo a profilaxia com doses elevadas de aciclovir tem demonstrado reduzir a infecção e doença por CMV. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não foram identificadas quaisquer interacções clinicamente significativas. O aciclovir é eliminado na urina, principalmente sob a forma inalterada, por secreção tubular activa renal. A administração concomitante de qualquer outro fármaco que compita para este mecanismo, poderá aumentar a concentração plasmática de aciclovir após administração de Valaciclovir Rasec. Após administração de 1 g de Valaciclovir Rasec, a cimetidina e o probenecide aumentam a área sob a curva do aciclovir por este mecanismo e reduzem a sua clearance renal. No entanto, não é necessário ajuste para esta dose, devido ao elevado índice terapêutico do aciclovir. Nos doentes a receberem elevadas doses de Valaciclovir Rasec (> 4 g/dia), recomenda-se precaução durante a administração concomitante de fármacos que compitam com o aciclovir para eliminação, devido a um potencial aumento dos níveis plasmáticos de um

5 ou de ambos os fármacos ou seus metabolitos. Foi observado um aumento da área sob a curva (AUC) do aciclovir e do metabolito inactivo do micofenolato de mofetil, um imunossupressor usado em doentes transplantados, quando os fármacos são administrados concomitantemente. Recomenda-se também precaução, com monitorização da função renal, na administração concomitante de doses elevadas de Valaciclovir Rasec ( > 4 g/dia) com fármacos que afectem outros aspectos da fisiologia renal ( p. ex:. ciclosporina, tacrolímus). 4.6 Gravidez e aleitamento Teratogenicidade O valaciclovir não foi teratogénico no rato e no coelho. O valaciclovir é metabolizado quase na totalidade em aciclovir. A administração subcutânea de aciclovir em testes internacionalmente aceites, não originou efeitos teratogénicos no rato e no coelho. Em estudos adicionais efectuados no rato, observaram-se anomalias fetais com doses subcutâneas que originaram níveis plasmáticas de 100 µg/ml e toxicidade materna. Fertilidade O valaciclovir, administrado por via oral, não teve efeito na fertilidade do rato macho e fêmea. Gravidez A informação disponível sobre a utilização deverá ser considerada apenas quando os possíveis benefícios do tratamento justificarem os potenciais riscos. Registos de gravidezes documentam as consequências que advêm da exposição de mulheres grávidas a Valaciclovir Rasec ou a qualquer formulação aciclovir, o seu metabolito activo; 111 e 1246 resultados ( 29 e 756 expostas durante o primeiro trimestre da gravidez) respectivamente, foram obtidos a partir de estudos prospectivos com aciclovir, não se verificou aumento da incidência de defeitos à nascença comparativamente à incidência na população em geral. Os defeitos relatados, não demonstram uma especificidade ou padrão que sugira uma etiologia comum. Devido ao pequeno número de registo de mulheres grávidas envolvidas nos estudos relativos ao valaciclovir, não existem conclusões seguras e definitivas quanto ao uso seguro de valaciclovir durante a gravidez ( ver 5.2 Propriedades Farmacocinéticas). Aleitamento O valaciclovir foi administrado a animais lactentes, tendo sido detectada a sua presença no leite. O aciclovir, principal metabolito do valaciclovir, é excretado no leite humano. O aciclovir foi detectado no leite humano em concentrações que variam entre 0,6 a 4,1 vezes as concentrações plasmáticas correspondentes de aciclovir. Após administração oral de 200 mg de aciclovir cinco vezes por dia, a média da concentração plasmática máxima no equilíbrio dinâmico (C ss max) é de 3,1 µm (0,7 µg/ml). Estas concentrações exporiam potencialmente os lactentes a doses de aciclovir até 0,3 mg/kg/dia. O tempo de semi-vida do aciclovir determinado no leite humano é de 2,8 horas, semelhante ao determinado no plasma. Recomenda-se portanto, precaução na administração de

6 Valaciclovir Rasec a mulheres a amamentar. No entanto, o aciclovir é utilizado para o tratamento do Herpes simplex neonatal em doses intravenosas de 30 mg/kg de peso corporal/dia. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O estado clínico do doente e o perfil de eventos adversos de Valaciclovir Rasec devem estar presentes quando é considerada da capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas. Não existem estudos para investigação dos efeitos de Valaciclovir Rasec na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Não se pode prever um efeito de deterioração adicional nestas actividades, a partir da farmacologia da substância activa. 4.8 Efeitos indesejáveis As reacções adversas estão listadas seguidamente segundo a base de dados MedDra por classe de sistemas de órgão e frequência. A categoria de frequências utilizadas são: Muito frequentes > 1/10 Frequentes > 1/100 e < 1/10 Pouco frequentes > 1/1 000 e <1/100 Raros > 1/ e < 1/1 000 Muito raros < 1/ Os resultados dos ensaios clínicos foram utilizados para determinar as categorias de frequências das reacções adversas. Se nos ensaios, existiu evidência de uma associação com valaciclovir ( isto é, se existiu uma diferença estatisticamente significativa entre a incidência nos doentes tomando valaciclovir e placebo). Para todos os outros eventos adversos, foram utilizados para os dados espontâneos de pós- comercialização como uma base para a distribuição por frequência. Dados de ensaios clínicos Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleia Doenças gastrointestinais Frequentes: náusea Dados de pós- comercialização Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros: trombocitopenia Doenças do sistema imunitário

7 Muito raros: anafilaxia Perturbações do foro psiquiátrico e doenças do sistema nervoso Raros: tonturas, confusão, alucinações, diminuição da consciência Muito raros: tremor, ataxia, disartria, convulsões, encefalopatia, coma Os eventos anteriores são reversíveis e verificam-se habitualmente em doentes com insuficiência renal ou com outros factores de predisposição. Em doentes com transplante de órgãos tomando doses elevadas de Valaciclovir Rasec (8 g diárias) para a profilaxia de CMV, ocorrem com mais frequência reacções neurológicas em comparação com doses inferiores. Doenças respiratórias, torácicas e do mediantino Pouco frequentes: dispneia Doenças gastrintestinais Raros: desconforto abdominal, vómito, diarreia Afecções hepatobiliares Muito raros: aumentos irreversíveis dos valores dos testes de função hepática Estes são descritos ocasionalmente como hepatite. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: rash incluindo fotossensibilidade Raros: prurido Muito raros: urticária, angioedema Doenças renais e urinárias Raros: insuficiência renal Muito raros: insuficiência renal aguda Outros Foram relatadas insuficiência renal, anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia ( por vezes em associação) em doentes gravemente imunocomprometidos, particularmente no caso de infecção VIH avançada, a receber doses elevadas ( 8 g por dia) de valaciclovir durante períodos prolongados em ensaios clínicos; estes efeitos foram também observados em doentes não tratados com valaciclovir, com as mesmas situações subjacentes ou concomitantes. 4.9 Sobredosagem Sintomas e sinais A informação actualmente disponível sobre a sobredosagem com Valaciclovir Rasec é limitada. Contudo, alguns doentes ingeriram sobredoses unitárias de aciclovir até 20 g, o qual é apenas parcialmente absorvido no tracto gastrointestinal, normalmente sem efeitos

8 tóxicos. Sobredoses acidentais repetidas de aciclovir oral durante alguns dias, foram associadas a efeitos gastrintestinais ( tais como náuseas e vómitos) e efeitos neurológicos ( cefaleias e confusão). A sobredosagem com aciclovir por via intravenosa resultou no aumento da creatinina sérica e subsequentemente falência renal. Foram descritos efeitos neurológicos incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma em associação com sobredosagem por via intravenosa. Tratamento Os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de toxicidade. A hemodiálise potencia significativamente a remoção sanguínea do aciclovir, pelo que poderá ser considerada como tratamento opcional em caso de sobredosagem sintomática. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo terapêutico: Outros antivíricos Código ATC: J05AB11 O valaciclovir, fármaco antivírico, é o éster L- valina de aciclovir. O aciclovir é um análogo do nucleósido purina ( guanina). Modo de acção O valaciclovir é rápida e quase completamente convertido em aciclovir e valina no homem, provavelmente pelo enzima valaciclovir hidrolase. O aciclovir é um inibidor específico dos vírus herpes com uma actividade in vitro contra os vírus Herpes simplex (VHS) tipo 1 e 2, varicela zoster (VVZ), citomegalovírus (CMV), epstein-barr (VEB), e vírus Herpes humano 6 (VHH-6). O aciclovir inibe a síntese de DNA fosforilado, sob a forma activa de trifosfato, dos vírus herpes. A primeira fase da fosforilação requer actividade de um enzima específico do vírus. No caso do VHS, VVZ e VEB este enzima é a timidina cinase vírica, presente apenas nas células infectadas pelo vírus. A selectividade é mantida no CMV com a fosforilação, pelo menos em parte, sendo mediada pelo gene da fosfotransferase, codificado por UL97. Esta necessidade de activação do aciclovir por um enzima específico do vírus explica em grande parte a sua selectividade. O processo de fosforilação é completado ( conversão de mono a trifosfato) por cinases celulares. O aciclovir trifosfato inibe competitivamente a DNA polimerase do vírus e a incorporação deste análogo de nucleosido obriga à terminação da cadeia, impedindo a síntese do DNA vírico e bloqueando assim a replicação vírica. A extensa monitorização de isolados clínicos de VHS e VVZ de doentes sob terapêutica ou profilaxia com aciclovir, revelou serem de ocorrência rara, os vírus com sensibilidade

9 reduzida ao aciclovir em doentes imunocompetentes e que se encontram com pouco frequência em alguns indivíduos gravemente imunocomprometidos, como p. ex. doentes submetidos a transplantes de medula óssea ou órgãos, doentes sujeitos a quimioterapia para doenças malignas e indivíduos infectados com o Vírus da imunodeficiência Humana (VIH). A resistência deve-se normalmente a uma deficiência fenotípica da timidina cinase, o que resulta num vírus com profunda desvantagem no hospedeiro natural. Raramente, a sensibilidade reduzida ao aciclovir tem sido descrita como resultado de alterações subtis tanto em doentes com infecções VIH, a biodisponilidade e características farmacocinéticas do aciclovir, após administração oral de doses únicas ou múltiplas de 1000 mg ou 2000 mg de Valaciclovir Rasec, são comparáveis aos de indivíduos saudáveis. As concentrações máximas de aciclovir em indivíduos transplantados, a receber 2000 mg de valaciclovir 4 vezes por dia, são semelhantes ou superiores às de voluntários saudáveis a receber a mesma dose. As áreas sob a curva (AUCs) diárias estimadas são apreciavelmente maiores. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Características gerais Após administração oral, o valaciclovir é bem absorvido e rápida e quase completamente convertido em aciclovir e valina. Esta conversão é provavelmente mediada pela valaciclovir hidrolase, uma enzima isolada do fígado humano. A biodisponibilidade do aciclovir, partindo de 1000 mg de valaciclovir é de 54% e não é reduzida pelos alimentos. Após doses únicas de mg de valaciclovir em indivíduos saudáveis com função renal g/ml)m (2,2-8,3 normal, as concentrações máximas médias de aciclovir são de e ocorrem num tempo médio de 1-2 horas após a administração. As concentrações máximas plasmáticas de valaciclovir representam apenas 4% dos níveis de aciclovir, com um tmáx médio de minutos após administração; os valores da concentração plasmática de valaciclovir, 3 horas após administração, são iguais ou inferiores ao limite de quantificação. Os perfis farmacocinéticos do valaciclovir e aciclovir são semelhantes após dose única ou administração repetida. A ligação do valaciclovir às proteínas plasmáticas é muito baixa (15%). Em doentes com função renal normal, a semi-vida de eliminação plasmática do aciclovir após dose única ou múltipla com valaciclovir é de aproximadamente 3 horas. Em doentes com doença renal terminal, a média do tempo de semi-vida do aciclovir é de aproximadamente 14 horas, após administração de valaciclovir. Da dose de valaciclovir administrada, menos de 1% é recuperada na urina sob a forma inalterada. O valaciclovir é eliminado na urina principalmente sob a forma de aciclovir (mais de 80% da dose recuperada) e de 9-carboximetoximetilguanina (CMMG), um metabolito do aciclovir.

10 Características em doentes O herpes zoster e Herpes simplex não alteram significativamente a farmacocinética do valaciclovir e do aciclovir após administração oral do valaciclovir Num estudo farmacocinético do valaciclovir e do aciclovir num estado avançado de gravidez, as áreas sob a curva (AUCs) diárias em steady state após a administração de 1000 mg de valaciclovir foram aproximadamente duas vezes superiores às observadas após a administração diária de 1200 mg de aciclovir. Em doentes com infecções VIH, a biodisponibilidade e características farmacocinéticas do aciclovir, após administração oral de doses únicas ou múltiplas de 1000 mg ou 2000 mg de valaciclovir são comparáveis aos de indivíduos saudáveis. As concentrações máximas de aciclovir em indivíduos transplantados, a receber 2000 mg de valaciclovir 4 vezes por dia, são semelhantes ou superiores às de voluntários saudáveis a receber a mesma dose. As áreas sob a curva (AUCs) diárias estimadas são apreciavelmente maiores. 5.3 Dados de segurança pré - clínica Mutagenicidade Os resultados dos testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, indicam que o valaciclovir não deve representar risco genético para o homem. Carcinogenicidade O valaciclovir demonstrou não ser carcinogénico em bio- ensaios efectuados no ratinho e no rato. 6. INFORMAÇÃO FARMACÊUTICA 6.1 Lista dos excipientes Núcleo do comprimido: povidona, Amido pré-gelificado, Crospovidona, Sílica anidra coloidal e Estearato de magnésio - Revestimento por película: Valaciclovir Rasec 250 mg e Valaciclovir Rasec 500 mg: Opadry OY-S [Dióxido de Titânio (E171), Hipromelose 6cP,Hipromelose 3cP e Polietilenoglicol 400]. Valaciclovir Rasec 1000 mg: Opadry YS [Dióxido de Titânio (E171), Hipromelose 6cP, Hipromelose 3cP, Polietilenoglicol 400 e Polissorbato 80]. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável.

11 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem de origem. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blisters de PVC/PE/PVdC/PE/PVC selado com alumínio/pvdc. Valaciclovir Rasec 250 mg: embalagens de 10 e 60 comprimidos. Valaciclovir Rasec 500 mg: embalagens de 10, 24 e 60 comprimidos. Valaciclovir Rasec 1000 mg: embalagens de 10, 21 e 60 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem instruções especiais de uso. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Rua da Tapada Grande, 2 - Abrunheira Sintra Portugal 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA APROVAÇÃO DO TEXTO