Uso de bevacizumabe em degeneração macular relacionada à idade (DMRI)

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1 Uso de bevacizumabe em degeneração macular relacionada à idade (DMRI) 1

2 I - Responsáveis Técnicos: Dr. Carlos Augusto Cardim de Oliveira*, Dr. Alexandre Pagnoncelli*, Dra. Claudia Regina de O. Cantanheda*, Dr. Francisco José de Freitas Lima*, Dr. Giovanni César Xavier Grossi*, Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça*, Dr. Jurimar Alonso*, Dr. Luiz Henrique P. Furlan*, Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles*, Dr. Valfredo de Mota Menezes*. para contato: viviam@cfd.unimed.com.br Declaração de potenciais de conflitos de Interesses Os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências declaram que não mantêm nenhum vínculo empregatício, comercial ou empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indústria farmacêutica ou de insumos para área médica. Todos os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências trabalham para o Sistema Unimed. *Membro da CTNMBE ** Membro da Câmara Estadual de MBE 2

3 Sumário Resumo Questão Clínica Introdução Objetivos Metodologia Bases de dados pesquisadas Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados Estratégias de busca PubMed Critérios de inclusão Período da pesquisa Resultados Estudos selecionados Artigos excluídos Conclusão e recomendações Referências Bibliográficas

4 Resumo Introdução - Os distúrbios visuais são problemas importantes para a saúde de adultos com idade mais avançada, com impacto sobre o desempenho de funções e qualidade de vida. Alterações de visão limitam a habilidade de condução segura de veículos e estão associadas a um maior risco de quedas. Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença degenerativa da porção central da retina (mácula) que resulta principalmente na perda da visão central. Nos últimos anos, ensaios clínicos, revisões sistemáticas e estudos econômicos comparando ranibizumabe e bevacizumabe foram realizados. Considerando a expressiva diferença nos custos, o fato de que o número de pacientes com DMRI deve continuar aumentando e que é necessário viabilizar do ponto de vista financeiro o tratamento destas pessoas, realizamos uma revisão da literatura com ênfase para os estudos de maior relevância e validade interna para rever e atualizar as evidências sobre a efetividade comparativa das duas drogas no tratamento da DMRI úmida ou exudativa. Objetivos Avaliar se em pacientes portadores de DMRI o emprego de bevacizumabe intravítreo é efetivo e seguro. Métodos Revisão de literatura. Resultados Foram encontradas 68 publicações nas bases de dados Cochrane Library, LILACS, PubMed. Vinte e uma publicações foram selecionadas (oito revisões sistemáticas, 11 ensaios clínicos randomizados e um estudo econômico). Os estudos foram avaliados criticamente e os resultados daqueles considerados com validade interna foram avaliados e indicaram ser o bevacizumabe eficaz e seguro para o tratamento da DMRI quando comparado a outros tratamentos e placebo e tão seguro e eficaz quanto o ranibizumabe. Recomendação O anticorpo monoclonal anti-vegf bevacizumabe é efetivo e seguro no tratamento da DMRI na sua forma úmida e sua eficácia e segurança são semelhantes às do ranibizumabe. A CTNMBE recomenda que esforços sejam feitos para que este medicamento receba a aprovação dos órgãos reguladores para uso com esta indicação. 4

5 1. Questão Clínica Em pacientes portadores de DMRI (P) o emprego de bevacizumabe intravítreo (I), quando comparado com outros tratamentos empregados ou ranibizumabe (C), melhora a acuidade visual ou causa efeitos adversos (O)? 2. Introdução Os distúrbios visuais são problemas importantes para a saúde de adultos com idade mais avançada, com impacto sobre o desempenho de funções e qualidade de vida. Alterações de visão limitam a habilidade de condução segura de veículos e estão associadas a um maior risco de quedas. Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença degenerativa da porção central da retina (mácula) que resulta principalmente na perda da visão central. A visão central é necessária para atividades como dirigir automóveis, ler, assistir televisão e desempenhar atividades durante o dia. DMRI é classificada, com propósitos clínicos em: seca (atrófica), ou úmida (neovascular ou exudativa). O tipo seco é mais comum, acometendo 80% dos indivíduos afetados. DMRI em sua forma seca costuma evoluir de modo lento por muitos anos e apresenta menor risco de perda de visão. Cerca de 7% dos portadores de lesão do tipo seco evoluem para o tipo úmido num período de cinco anos. Embora o tipo úmido seja encontrado em apenas 10-15% dos pacientes com a doença, ele é o responsável por mais de 80% dos casos de perda visual grave ou cegueira legal. A forma úmida é caracterizada por distorção e perda de visão central num período de semanas ou meses; o olho contralateral tem risco elevado de desenvolvimento de neovascularização, com incidência cumulativa de 10, 28 e 42%, com um, três e cinco anos, respectivamente. (1,2) DMRI é a principal causa de cegueira e distúrbio visual grave em adultos de países industrializados. Foi encontrada prevalência de 1,6% para DMRI em adultos americanos, holandeses e australianos, mas, neste estudo, nenhuma pessoa tinha idade menor que 55 anos. A prevalência vai de 0,2% para a idade de 55 anos para 13,1% em pessoas com idade superior a 84 anos. A 5

6 estimativa de pessoas acometidas nos Estados Unidos no ano 2000 foi de 1,75 milhões e estima-se um total de três milhões para o ano O estudo prospectivo Rotterdam Study encontrou uma incidência de 1,8 casos de DMRI por 1000 pessoas-ano, com uma razão entre os tipos seco/úmido de 1,4 a 1,0. 4 São consideradas medidas preventivas o emprego de vitaminas, o controle da pressão arterial e o abandono do tabagismo. 4 Para o tratamento de DMRI tipo seco tem sido recomendado o emprego de vitamina A, C e betacaroteno, associados a zinco e o abandono do tabagismo. 5,6 O fator endotelial de crescimento (VEGF) é um potente indutor de mitoses com papel importante na neovascularização. Desta forma, moléculas com ação anti-vegf têm sido estudadas e empregadas no tratamento da DMRI tipo úmido, embora os efeitos em longo prazo sobre o indivíduo ainda não sejam plenamente conhecidos. 6 Ranibizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante desenvolvido para se ligar a todas as formas de VEGF, com o objetivo de bloquear a permeabilidade vascular e a angiogênese. 7 Esta molécula demonstrou-se benéfica no tratamento destes pacientes reduzindo a evolução da enfermidade e mesmo melhorando a função visual de pacientes com DMRI úmida. 8 Ranibizumabe (Lucentis ) possui registro na ANVISA com o no , concedido em 08/06/2009 e válido até 09/2012, com indicação constante em bula para uso injetável intra-ocultar no tratamento de DMRI úmida ou exudativa. 9 Bevacizumabe é também um anticorpo monoclonal anti VEGF com registro na ANVISA no , válido até 05/2015, na categoria de antineoplásico para uso em câncer colorretal 9 Bevacizumabe e ranibizumabe são moléculas próximas do ponto de vista estrutural e funcional. Ranibizumabe é essencialmente um fragmento do bevacizumabe com algumas modificações na sequência de aminoácidos 10. A efetividade e os custos destes dois anticorpos monoclonais tem sido analisada 11. A edição no.6 de 2008 do Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecnologias em Saúde (BRATS) descreveu o uso do bevacizumabe, ainda que off label, no tratamento da DMRI úmida em vários países, inclusive no 6

7 Brasil, uma vez que ambas as drogas parecem ser igualmente eficazes nesta indicação. A mesma publicação traz também cálculos de custos estimados para o tratamento intravítreo com ranibizumabe e bevacizumabe durante três meses. O valor calculado para o ranibizumabe foi de R$10.341,96, enquanto para o bevacizumabe foi de R$1.127,75 para um período de 3 meses de tratamento. 12 Nos últimos anos, ensaios clínicos, revisões sistemáticas e estudos econômicos comparando ranibizumabe e bevacizumabe foram realizados. Considerando a expressiva diferença nos custos, o fato de que o número de pacientes com DMRI deve continuar aumentando e que é necessário viabilizar, do ponto de vista financeiro, o tratamento destas pessoas, realizamos uma revisão da literatura com ênfase para os estudos de maior relevância e validade interna para rever e atualizar as evidências sobre a efetividade comparativa das duas drogas no tratamento da DMRI úmida ou exudativa. 3. Objetivos Avaliar a efetividade e efeitos adversos do anticorpo monoclonal bevacizumabe intravítreo no tratamento da DMRI em sua forma úmida (exudativa). 4. Metodologia 4.1. Bases de dados pesquisadas: Cochrane Library, LILACS, Medline (via Pubmed), Clinical Evidence, Uptodate e sites de ATS. Busca complementar com o auxílio da ferramenta Tripdatabase Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados: Bevacizumab, ranibizumab, macular degeneration 7

8 4.3. Estratégias de busca PubMed: "bevacizumab"[supplementary Concept] AND "ranibizumab"[supplementary Concept] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp]) "bevacizumab"[supplementary Concept] AND "ranibizumab"[supplementary Concept] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp]) "Macular Degeneration"[Mesh] AND "bevacizumab"[supplementary Concept] AND (Meta- Analysis[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp]) 4.4. Critérios de inclusão: Foram selecionadas revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados, avaliações econômicas, ensaios clínicos randomizados que avaliassem o emprego do bevacizumabe intravítreo em pacientes com DMRI na forma úmida (exudativa, com neovascularização), comparado com o uso de tratamento já padronizado para a condição clínica em questão ou placebo Período da pesquisa: Até janeiro de

9 O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente. Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) 1A homogeneidade) de Ensaios Clínicos Controlados e de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Diagnóstico de estudos nível 1B, em A Randomizados diferentes centros clínicos 1B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um 1C Confiança Estreito Resultados Terapêuticos do tipo tudo ou nada único centro clínico Sensibilidade e Especificidade próximas de 100% 2A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos de Coorte Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2 2B Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade) Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados B 2C 3A 3B C 4 D 5 Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research) Estudo Ecológico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B de Estudos Caso-Controle Seleção não consecutiva de casos, ou Estudo Caso-Controle padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padrão de referência Caso-Controle de menor qualidade) pobre ou não independente Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) 9

10 5. Resultados 5.1. Estudos selecionados: Os estudos incluídos encontram-se resumidos a seguir. CATT Ensaio clínico controlado de não inferioridade envolvendo 1208 pacientes de 44 centros americanos, durante o período de fevereiro de 2008 a dezembro de Os critérios de elegibilidade foram: idade > 50anos, presença de DMRI úmida não tratada e acuidade visual entre 20/25 e 20/320. Os pacientes foram randomizados para um de quatro grupos: 1) ranibizumabe a cada 28 dias; 2) bevacizumabe a cada 28 dias; 3) ranibizumabe apenas quando sinais ativos de neovascularização estavam presentes (ranibizumabe quando necessário); 4) bevacizumabe apenas quando sinais ativos de neovascularização estavam presentes (bevacizumabe quando necessário). As doses empregadas foram 0,50mg de ranibizumabe e 1,25mg de bevacizumabe. Bevacizumabe adquirido comercialmente foi aplicado a partir do fracionamento de ampolas contendo um maior conteúdo da droga. As decisões de retratamento foram tomadas por oftalmologistas mascarados para a intervenção empregada. O desfecho principal foi acuidade visual após um ano de evolução comparada com a obtida no início do tratamento. Desfechos secundários foram: mudança da acuidade visual em 15 letras ou mais; número de injeções; mudanças no líquido e espessura foveal; alterações no tamanho da lesão; incidência de efeitos adversos sistêmicos e oculares. O tamanho da amostra foi calculado para um poder de 90%. Todas as análises foram realizadas com base na intenção de tratar (intention to treat). Os grupos foram considerados semelhantes ao início do estudo quanto às características relevantes para os desfechos. As perdas de seguimento foram < 10%. Resultados. A acuidade visual melhorou nos quatro grupos e de modo mais importante nos primeiros seis meses e o resultado das duas drogas foi semelhante para a acuidade visual avaliada com o escore de alteração de -5 a 10

11 + 5 letras. Após quatro semanas, nenhum fluido foi observado em 27,5% dos tratados com ranibizumabe e em 17,3% dos tratados com bevacizumabe (P<0,001). Não houve diferença estatisticamente significante para a mudança da espessura da retina em relação ao valor basal para os quatro grupos. A proporção de pacientes com eventos arteriotrombóticos foi semelhante entre os grupos. Após 1 ano 24/1185 pacientes morreram, sem diferença significante entre os grupos. O custo médio do tratamento por paciente no 1º ano foi: grupo ranibizumabe mensal: U$23.400; grupo ranibizumabe quando necessário: U$13.800; grupo bevacizumabe mensal: U$595; grupo bevacizumabe quando necessário: U$385. Comentário dos revisores: Escore de Jadad = 3. O estudo possui validade interna. Fadda Esta network metanálise selecionou ensaios clínicos com comparações diretas e indiretas de todos os tratamentos para os quais as publicações foram encontradas no PubMed até a data de abril de 2011 e que avaliaram o mesmo desfecho de perda de 15 letras ou mais após um ano de seguimento. Os resultados estatísticos encontrados para as comparações indiretas indicaram que não há diferença estatisticamente significante entre ranibizumabe e bevacizumabe no tratamento da DMRI. Com os resultados do estudo CATT publicados, os autores aplicaram os testes estatísticos à comparação direta e os resultados gráficos foram superponíveis, ou seja, a comparação direta confirmou os achados de efetividade dos tratamentos e semelhança entre as drogas para os desfechos avaliados no tratamento da enfermidade. 11

12 a. Leitura crítica Modelo Gordon Guyatt Os objetivos da revisão sistemática são claros Sim e ela está dirigida a eles? O autor usou os objetivos para orientar os Sim critérios de seleção e exclusão dos artigos a serem selecionados? A busca foi ampla? Abrangeu as bases de Sim dados relevantes. Não se limitou a uma só língua de publicação? Incluiu listas de referências e contatos relevantes? A qualidade metodológica dos estudos foi Sim avaliada de modo objetivo? Os estudos foram avaliados por dois revisores Sim independentes? Os resultados foram apresentados em tabelas Sim ou gráficos? Os estudos foram homogêneos entre si? Os autores fizeram comparações diretas e indiretas entre ensaios clínicos. Não foi relatada avaliação de homogeneidade. Quais medidas de efeito foram usadas para RR cada um dos desfechos e quão grandes foram os efeitos dos tratamentos? Os efeitos podem ser explicados apenas pelo Não acaso (interpretação do valor de P e do IC95%)? Os benefícios compensam os possíveis efeitos Sim adversos (danos) e os custos (quando forem descritos)? Comentários dos revisores / leitura crítica: Revisão sistemática com comparações indiretas e diretas. Nível de evidência A 12

13 Biswas Ensaio clínico prospectivo randomizado para comparar bevacizumabe e ranibizumabe no tratamento da DMRI exudativa. Cento e quatro pacientes com a enfermidade foram randomizados em dois grupos. O grupo A (n = 54, 24 ocultos) receberam injeções intravítreo mensais de ranibizumabe na dose de 0,5 mg e o grupo B (n=50, 22 ocultos), bevacizumabe com a mesma periodicidade, na dose de 1,25 mg. Para ambos os grupos, as injeções foram aplicadas durante três meses e, a seguir, quando necessário. Os resultados para o aumento médio da acuidade visual (BCVA Best corrected visual acuity) ao final de três meses foi de 58,16 letras para 64 letras (P<0,001) e para o bevacizumabe, foi de 56,80 para 61,72 (P<0,001). Ao final de 18 meses, não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos para o desfecho acuidade visual - BCVA (P=0,563) e também não para o desfecho espessura macular central CMT (P=0,281). Não houve complicações oculares graves. Comentários dos revisores: Escore de Jadad = 5. Estudo com validade interna Patel Ensaio clínico randomizado duplo-cego e multicêntrico realizado no Reino Unido para avaliar a eficácia e segurança do bevacizumabe no tratamento da DMRI neovascular. Participaram 131 pacientes com idade média de 81 anos, que foram randomizados na proporção de 1:1 para o grupo intervenção (bevacizumabe intravítreo 1,25mg, três injeções com intervalos de seis semanas e a seguir novas aplicações quando necessário) e o grupo controle (tratamento padrão com V-PDT, ou pegaptanibe ou placebo/sham). O desfecho principal foi a acuidade visual, tomada como o ganho > 15 letras. No grupo bevacizumabe, 21 (32%) pacientes ganharam > 15 letras em relação à acuidade visual basal, enquanto no grupo controle foram dois (3%) pacientes que alcançaram o mesmo resultado (P<0,001). O valor do odds ratio foi 18 (IC 95% 3,6 a 91,2) e o NNT foi 4 (3 a 6). A proporção de pacientes que perdeu < 15 letras também foi menor no grupo bevacizumabe (91% vs 67%; 13

14 P<0,001). A acuidade visual média aumentou em sete letras com bevacizumabe e diminuiu 9,4 letras no grupo controle (P<0,001) e o aumento inicial semanal sustentou-se até a 54ª semana. Entre os 65 pacientes tratados com bevacizumabe, nenhum caso de endoftalmite ou uveíte grave foi descrito relacionado à intervenção. Na 54ª semana, todos os desfechos referentes a acuidade visual favoreceram o bevacizumabe. Comentários dos revisores: Escore de Jadad = 5. Estudo com validade interna Subramanian Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com um ano de seguimento, comparando bevacizumabe e ranibizumabe no tratamento de DMRI. O s pacientes receberam um das duas drogas mensalmente, durante três meses e foram acompanhadas com tomografia de coerência óptica. Os desfechos avaliados foram: acuidade visual, espessura da fóvea e o total de injeções durante o período de um ano. Um total de 15 pacientes recebeu bevacizumabe e sete pacientes receberam ranibizumabe. A acuidade visual média antes do início do tratamento foi de 34,9 letras para o grupo bevacizumabe e 32,7 letras para o grupo ranibizumabe. Após um ano, os valores encontrados para a acuidade visual foram 42,5 e 39,0 letras para bevacizumabe e ranibizumabe, respectivamente (P=0,05). Os pacientes do grupo bevacizumabe receberam em média oito injeções e os do grupo ranibizumabe, quatro (P=0,001). Comentário dos revisores: Escore de Jadad =5, mas estudo com pequeno número de pacientes ou indivíduos. ABC trial Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico (três centros britânicos), comparando bevacizumabe no tratamento da DMRI com outros tratamentos (terapia fotodinâmica com verteporfirina, pegaptanibe intravítreo, placebo) para a doença, exceto ranibizumabe. Os pacientes elegíveis tinham mais de 50 anos e diagnóstico de DMRI. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que ganhasse 15 letras ou mais na acuidade visual após um ano. 14

15 Os desfechos secundários foram: estabilidade visual e mudança média na acuidade visual. Para um poder de 90%, 67 pacientes deveriam ser recrutados em cada grupo. A intervenção foi bevacizumabe intravítreo, na dose de 1,25mg, três injeções com intervalos de seis semanas, seguidas de tratamento se necessário a cada seis semanas. Dos 131 pacientes tratados, cinco não completaram o estudo em virtude de efeitos adversos, perda de seguimento ou morte. No grupo bevacizumabe, 21 (32%) tiveram ganho de acuidade visual (15 letras ou mais) em relação à situação basal, comparado com dois (3%) no grupo padrão (P,0,001), OR = 18,1 (IC 95% 3,6 a 91,2) e NNT = 4 (IC 95% 3 a 6). A proporção de pacientes que perdeu menos de 15 letras foi significativamente menor no grupo bevacizumabe (91% vs 67%; P<0,001). Entre os 65 pacientes tratados com bevacizumabe, nenhum apresentou endoftalmite ou uveíte grave. Todos os desfechos relacionados à acuidade visual após 54 semanas foram favoráveis ao bevacizumabe. Comentário dos revisores: Escore de Jadad = 5. Estudo com validade interna Ma N Revisão sistemática e metanálise com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do tratamento da DMRI exudativa com injeções intravítreo de bevacizumabe e ranibizumabe. Os autores descrevem que a busca compreendeu as bases de dados Medline, Embase, Cochrane Library e CBM. Os artigos foram avaliados criticamente de acordo com os critérios de Jadad. Sete publicações foram selecionadas totalizando 1620 olhos. O resultado encontrado foi que ambas as drogas podem melhorar a enfermidade para os desfechos acuidade visual (BCVA), espessura foveal. Para a ocorrência das complicações inflamação no local da injeção e hemorragia subconjuntival também não houve diferença entre as drogas. Os autores concluíram que ambas as drogas apresentam eficácia e segurança semelhantes no tratamento da DMRI com neovascularização. Comentário dos revisores: Artigo publicado em chinês, portanto só tivemos acesso ao abstract. 15

16 Schmucker Revisão sistemática para determinar eficácia e segurança do uso intravítreo de bevacizumabe comparado com ranibizumabe em DMRI exudativa. Os estudos foram buscados até agosto de Foram selecionados ensaios clínicos randomizados avaliando uma das duas drogas como monoterapia. Foram também incluídas séries de casos que envolvessem pelo menos 10 pacientes. Foram incluídos ensaios randomizados com ranibizumabe (0,3/0,5mg mensalmente) versus terapia fotodinâmica, placebo (sham) ou cuidados usuais e bevacizumabe (1,0 a 2,5mg injeção única mensal, ou quando necessário) versus triamcinolona. Os ensaios clínicos envolveram de 10 a 478 pacientes e o seguimento variou de três a 24 meses. Três dos ensaios com ranibizumabe foram patrocinados pela indústria farmacêutica. Todos os ensaios com bevacizumabe foram unicêntricos. Dois estudos informaram não terem sido patrocinados pela indústria. Oito ensaios randomizados (n=1679) e 25 séries de casos (n=2519, de 12 a 165) foram incluídos. Quatro ensaios avaliaram ranibizumabe e quatro bevacizumabe. Todas as series de casos (13 prospectivas e 12 retrospectivas) avaliaram bevacizumabe. Os autores consideraram que os ensaios com bevacizumabe foram de qualidade inferior à apresentada pelos estudos com ranibizumabe. Aos 24 meses, cerca de 90% dos tratados com ranibizumabe mensalmente tinham acuidade visual estável quando comparados com as do grupo controle. Entre 34% e 40% dos pacientes tratados ganhou 15 letras ou mais quando comparados com placebo ou terapia fotodinâmica. Após 12 meses, o tratamento com bevacizumabe resultou em melhora da acuidade visual, quando comparado com terapia fotodinâmica com ou sem triamcinolona, em proporção semelhante ao observado com ranibizumabe vs terapia fotodinâmica (30% a 35% de melhora). Nenhum evento adverso extra-ocular foi descrito nas séries de casos com bevacizumabe. 16

17 Evento adverso Droga % pacientes Delineamento do estudo Número de estudos relatados Endoftalmite Ranibizumabe 2,1 Ensaio clínico 4 Bevacizumabe 0,2 a 0,9 Série de caso 4 Uveíte Ranibizumabe 1,3 Ensaio clínico 4 Bevacizumabe 0,3 Série de casos 1 Descolamento de retina Ranibizumabe 1,5 Ensaio clínico 4 Bevacizumabe 0,6 Série de casos 1 Ruptura de retina Ranibizumabe 1,9 Ensaio clínico 4 Hemorragia vítrea Ranibizumabe 8,0 Ensaio clínico Bevacizumabe 0,08 Série de casos 1 Aumento transitório de Ranibizumabe Sim, mas 4 pressão intra-ocultar não quantificado Bevacizumabe 0,0 Ensaio clínico e série de casos Todos Lesão traumática de cristalino Ranibizumabe 0,4 Ensaio clínico 3 Eventos não oculares Ranibizumabe NS Ensaio clínico Todos Bevacizumabe NS Ensaio clínico Todos Pigmentos epiteliais Bevacizumabe 5,5 Ensaio clínico 1 Descolamento de vítreo Bevacizumabe 14,6 Série de casos 1 Progressão de catarata Bevacizumabe 7,3 Ensaio clínico 1 Hemorragia submacular Ranibizumabe 1,5 a 7,5 Série de casos 3 17

18 a. Leitura crítica Modelo Gordon Guyatt Os objetivos da revisão sistemática são claros e Sim ela está dirigida a eles? O autor usou os objetivos para orientar os Sim critérios de seleção e exclusão dos artigos a serem selecionados? A busca foi ampla? Abrangeu as bases de Sim dados relevantes. Não se limitou a uma só língua de publicação? Incluiu listas de referências e contatos relevantes? A qualidade metodológica dos estudos foi Sim avaliada de modo objetivo? Os estudos foram avaliados por dois revisores Sim independentes? Os resultados foram apresentados em tabelas Sim ou gráficos? Os estudos foram homogêneos entre si? Não Quais medidas de efeito foram usadas para RR e NNT cada um dos desfechos e quão grandes foram os efeitos dos tratamentos? Os efeitos podem ser explicados apenas pelo Não. acaso (interpretação do valor de P e do IC95%)? Os benefícios compensam os possíveis efeitos Sim adversos (danos) e os custos (quando forem descritos)? Comentários dos revisores / leitura crítica: Revisão sistemática de boa qualidade, que apresenta resultados semelhantes quanto a eficácia e segurança para ambas as drogas. Nível de evidência A. 18

19 Costagliola Ensaio clínico controlado e randomizado comparando o tratamento intravítreo com bevacizumabe isoladamente (grupo 1) ou associado com terapia fotodinâmica (bevacizumabe + V-PDT; grupo 2) em DMRI para avaliar eventuais efeitos sinérgicos. Oitenta e cinco pacientes foram randomizados e avaliados com 1, 3, 6, 9 e 12 meses. Os olhos nos quais não ocorreram recorrências necessitaram mais aplicações no grupo 1 (apenas bevacizumabe 2,8 aplicações) do que o grupo 2 (bevacizumabe + V-PDT; 1,4 aplicações). Os olhos com recorrências também foram tratados com maior número de injeções de bevacizumabe (3,2 vs 2,2 para os grupos 1 e 2 respectivamente). A diferença entre o número de aplicações foi estatisticamente significante. Para a melhora da acuidade visual não houve diferença significante entre os grupos. Comentários dos revisores: Escore de Jajad = 3. Estudo com validade interna. Lai Ensaio clínico randomizado para comparar a eficácia do uso intravítreo de bevacizumabe em duas dosagens diferentes (1,25 mg e 2,50 mg) no tratamento da DMRI. Cinqüenta pacientes foram randomizados e os desfechos medidos após seis meses foram: acuidade visual, espessura central da fóvea e os níveis de VEGF e de PEDF (pigment epithelial derived factor). Ambos os grupos apresentaram redução da espessura foveal aos seis meses (P<0,001). Seis olhos (23,1%) no grupo 2,5mg perderam três ou mais linhas e nenhum no grupo 1,25mg (P = 0,023). Não houve diferença significativa para os resultados da acuidade visual, espessura central da fóvea ou níveis dos fatores de crescimento entre os dois grupos. Comentários dos revisores; Escore de Jadad = 3. Estudo com validade interna. Andriolo Revisão sistemática para determinar a efetividade e segurança do bevacizumabe intravítreo no tratamento da DMRI neovascular. Foram incluídos 19

20 estudos randomizados ou quase randomizados que comparassem bevacizumabe com qualquer outra intervenção em pacientes com diagnóstico de doenças oculares associadas a aumento do VEGF (edema macular diabético, edema macular refratário a tratamento, DMRI, neovascularização coroidal subfoveal e retinopatia diabética proliferativa). Os estudos incluídos compararam: bevacizumabe usado isoladamente ou associado à triamcinolona; placebo intravítreo; terapia fotodinâmica isolada ou com triamcinolona; fotocoagulação focal; fotocoagulação macular com laser ou fotocoagulação panretiniana. Nove ensaios foram incluídos (N = 667 olhos), quatro considerados com baixo risco de vieses e três com risco moderado. Um ensaio mostrou vantagem do uso de bevacizumabe para acuidade visual quando comparado a placebo (sham) (WMD -0,18, CI95% a -0.08) e bevacizumabe associado à triamcinolona versus placebo (sham) (WMD -0,15, IC95% -0,26 a-0,04). Outro ensaio mostrou benefício da droga isolada quando comparada à terapia fotodinâmica (WMD -0,09, CI95% -0,13 a -0,06), bevacizumabe com terapia fotodinâmica versus bevacizumabe isolado (WMD -0,14, IC95% -0,18 a -0,11) (WMD -0,24, CI95% -0,27 a -0,20). Não houve diferença estatisticamente significante para as demais comparações. Pacientes que receberam bevacizumabe tiveram probabilidade significativamente maior de melhora da acuidade visual (NNT=4, IC 95% 1 a 4). Os eventos adversos mais comumente associados ao bevacizumabe foram a reação da câmara anterior moderada ou transitória, neovascularização de Iris, hemorragia subconjuntival, descolamento posterior de vítreo e sensação de corpo estranho. Os autores concluíram que bevacizumabe isoladamente ou associado à outra intervenção foi mais efetivo no tratamento de pacientes com doenças oculares associadas a neovascularização. 20

21 a. Leitura crítica Modelo Gordon Guyatt Os objetivos da revisão sistemática são claros Sim, mas a revisão não se restringe e ela está dirigida a eles? a DMRI, incluindo outras doenças associadas à neovascularização O autor usou os objetivos para orientar os Sim critérios de seleção e exclusão dos artigos a serem selecionados? A busca foi ampla? Abrangeu as bases de Sim dados relevantes. Não se limitou a uma só língua de publicação? Incluiu listas de referências e contatos relevantes? A qualidade metodológica dos estudos foi Sim avaliada de modo objetivo? Os estudos foram avaliados por dois revisores Sim independentes? Os resultados foram apresentados em tabelas Sim ou gráficos? Os estudos foram homogêneos entre si? Não descrito Quais medidas de efeito foram usadas para RR e NNT cada um dos desfechos e quão grandes foram os efeitos dos tratamentos? Os efeitos podem ser explicados apenas pelo Não. acaso (interpretação do valor de P e do IC95%)? Os benefícios compensam os possíveis efeitos Não é possível concluir adversos (danos) e os custos (quando forem especificamente para DMRI, uma vez descritos)? que outras condições clínicas foram envolvidas Comentários dos revisores / leitura crítica: Revisão sistemática de boa qualidade, mas não restrita à doença em estudo, DMRI, o que limita sua validade externa. 21

22 Potter Ensaio clínico randomizado com o objetivo de avaliar se o emprego associado da V-GPD com bevacizumabe reduz o número de injeções intravítreo do anticorpo monoclonal. Trinta e seis pacientes foram randomizados neste ensaio duplo-cego. Em um grupo bevacizumabe foi aplicado associadamente a V-GPD 25 J/cm2 (grupo 1), ou 12 J/cm2 (grupo 2), ou ainda bevacizumabe com sham V-PDT (grupo 3). Os pacientes foram avaliados mensalmente para eventuais retratamentos com base em exames de tomografia de coerência óptica. O desfecho principal foi o número de aplicações de bevacizumabe em seis meses. Para o grupo 1, foram empregados 2,8 tratamentos, para o grupo 2, 2,5 e com o grupo 3, 5,1. As diferenças entre os grupo 1 e 3 e os grupos 2 e 3 foram estatisticamente significantes. O emprego associado de bevacizumabe com terapia fotodinâmica pode reduzir o número de aplicações do anticorpo monoclonal. Comentários dos revisores: Escala de Jadad = 3. Estudo com amostra pequena, mas com validade interna. Modarres Comparar a eficácia e segurança do uso intravítreo de bevacizumabe na dose de 1,25mg e 2,5mg no tratamento da DMRI úmida. Ensaio randomizado com 86 pacientes avaliando o desfecho acuidade visual - BCVA (best-corrected visual acuity). Os valores basais da BCVA variaram de 20/40 a 20/2000. Receberam 2,5mg 39 pacientes e outros 47, a dose de 1,25mg. O acompanhamento foi feito após uma semana, um mês e a seguir mensalmente por cinco meses. A angiografia com fluoresceína e a tomografia de coerência óptica foram realizadas com um e três meses após cada injeção. Não houve diferença estatisticamente significante para a acuidade visual ou para a espessura foveal em nenhum momento do estudo para as duas dosagens. No grupo 2,5mg, ocorreram três casos de hemorragia sub-retiniana. Comentários dos revisores: Escore de Jajad = 3. Estudo com validade interna. 22

23 Sacu Ensaio clínico randomizado com 28 pacientes comparando a eficácia e segurança do uso de bevacizumabe intravítreo (IVB) e fototerapia dinâmica associada à triamcinolona intravítreo (PDT + IVTA) em pacientes com DMRI. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 e foram examinados mensalmente no grupo IVB e trimestralmente no grupo PDT+IVTA para a avaliação dos desfechos acuidade visual média (VA), espessura central da retina (CRT) e número médio de tratamentos. Aos 12 meses, VA melhorou no grupo IVB e piorou no grupo PDT+IVTA (P=0,02). Não houve diferença significante entre os grupos para o desfecho CRT. O número médio de tratamentos foi 6,8 no grupo IVB e 1,9 no PDT+IVTA. Não foram descritas ocorrências locais ou sistêmicas graves em nenhum dos grupos durante o período de estudo. Comentários dos revisores: Escore de Jadad = 3. Estudo com validade interna, mas com N = 28. Jyothi Em 2009, o Departamento de Oftalmologia do King's College Hospital de Londres publicou uma revisão crítica da literatura até então publicada sobre o emprego do bevacizumabe para o tratamento da DMRI. A preocupação daquela instituição era a gravidade da enfermidade, o aumento de sua prevalência e os altos custos com seu tratamento, e a necessidade de se encontrar um tratamento que fosse economicamente suportável para o sistema de saúde inglês. Ensaios randomizados e estudos observacionais que pudessem ter sua validade interna afirmada por critérios aceitos (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology STROBE) foram identificados. Dados sobre doses, regimes de aplicação, resposta ao tratamento, complicações e fatores que influenciassem a evolução, assim como a segurança, foram analisados. Cinco ensaios randomizados foram encontrados comparando bevacizumabe com alternativas terapêuticas e 50 estudos observacionais que preencheram os critérios STROBE para validade interna, com achados similares para desfechos anatômicos e funcionais. 23

24 Embora as doses e as frequências de uso tenham variado entre os estudos, o ganho médio de visão aos três meses foi de +7,76+/-5,4 letras padrão ETDRS (Early Treatment Retinopathy Study ), efeito que era mantido por seis meses nos estudos com seguimento mais longo. As lesões predominantemente do tipo clássico eram as mais responsivas ao tratamento. As complicações eram similares às ocorridas com outras drogas anti-vegf. Os autores concluíram que já havia evidências para sustentar a indicação desta droga para esta condição clínica. 24

25 a. Leitura crítica Modelo Gordon Guyatt Os objetivos da revisão sistemática são claros Sim e ela está dirigida a eles? O autor usou os objetivos para orientar os Sim critérios de seleção e exclusão dos artigos a serem selecionados? A busca foi ampla? Abrangeu as bases de Sim dados relevantes. Não se limitou a uma só língua de publicação? Incluiu listas de referências e contatos relevantes? A qualidade metodológica dos estudos foi Sim avaliada de modo objetivo? Os estudos foram avaliados por dois revisores Sim independentes? Os resultados foram apresentados em tabelas Sim ou gráficos? Os estudos foram homogêneos entre si? Sim, embora a revisão tenha selecionado ensaios randomizados e estudos observacionais, eles foram avaliados criticamente e analisados separadamente Quais medidas de efeito foram usadas para RR cada um dos desfechos e quão grandes foram os efeitos dos tratamentos? Os efeitos podem ser explicados apenas pelo Não. acaso (interpretação do valor de P e do IC95%)? Os benefícios compensam os possíveis efeitos Sim adversos (danos) e os custos (quando forem descritos)? Comentários dos revisores / leitura crítica: Revisão sistemática de boa qualidade. 25

26 Brown O objetivo da revisão sistemática foi o de avaliar o impacto farmacêutico do manejo da DMRI neovascular, avaliando a efetividade relativa do pegaptanibe, bevacizumabe, ranibizumabe, triamcinolona, ou placebo, em comparação com terapia fotodinâmica com verteporfirina (V-PDT) e avaliando também a custo-efetividade dos tratamentos. Ranibizumabe mostrou superioridade à V-PDT estatisticamente significante quanto à acuidade visual (ganho de 15 letras ou mais) e foi bem tolerado pelos pacientes. Três ensaios de qualidade moderada foram encontrados para o bevacizumabe e neles os resultados encontrados foram semelhantes aos obtidos com ranibizumabe (comparação indireta). Quanto aos custos, os autores relatam a necessidade de redução dos preços para o ranibizumabe para que a droga atingisse o limiar de $ exigido pela legislação do país para incorporação do medicamento e que, caso novos estudos com bevacizumabe confirmassem (revisão publicada em 2008) a efetividade e segurança do bevacizumabe, esta droga seria uma opção mais custo-efetiva que os demais tratamentos. Raftery Os autores construíram um modelo de Markov para avaliar a custo efetividade comparativa do ranibizumabe e do bevacizumabe no tratamento da DMRI. Para o ranibizumabe, os dados de efetividade foram obtidos de ensaios clínicos publicados, já para o bevacizumabe, como naquele momento não havia estudos clínicos de melhor qualidade, os autores empregaram faixas de resultados obtidos com o ranibizumabe, estabelecendo custo incremental por QALY para cada nível de eficácia relativa. O modelo estabeleceu seis estados de saúde: cinco para valores diferentes de acuidade visual e um para morte. Os pacientes entraram no modelo com 75 anos, com seguimento até 85 anos. Dois grupos de pacientes foram criados: um que ganhou acuidade visual e outro que perdeu. O modelo foi simulado para 1000 pacientes em ciclos de três meses. 26

27 A razão de preços entre ranibizumabe e bevacizumabe foi de 39:1 de acordo com valores obtidos à época do estudo (U$1950 para o ranibizumabe e U$50 para o bevacizumabe). Foi considerada como eficácia relativa do bevacizumabe em relação ao ranibizumabe uma faixa de valores de 0,1 a 0,9. A perspectiva do estudo foi a do NHS. Custos e utilidades foram submetidos a descontos de 3,5% ao ano. O perfil de eventos adversos de ambas as drogas foi o mesmo. As análises de sensibilidade dobraram os efeitos adversos do bevacizumabe e reduziram a razão de preços para 25 e 10. Fig 1. Eficácia relativa Custo/QALY de ranibizumabe vs bevacizumabe Os dados da figura 1 indicam que a eficácia relativa do bevacizumabe em relação ao ranibizumabe no tratamento da DMRI teria que ser baixa para que o ranibizumabe atingisse um valor aceitável de custo-efetividade. Apenas com uma razão de eficácia de 0,4, o custo/ QALY atingiria ; com 0,8 o valor seria de Se a ocorrência de eventos adversos com bevacizumabe fosse o dobro da encontrada com bevacizumabe a mudança no custo/qaly seria < 1%. 27

28 Os autores concluem que o preço do ranibizumabe teria que ser drasticamente reduzido para que a droga pudesse ser custo efetiva de acordo com as políticas do Reino Unido. Comentários dos revisores: Estudo econômico metodologicamente adequado (BMJ 1997;315: ). Os valores encontrados posteriormente à publicação do estudo confirmam a eficácia e segurança estimadas pelos autores naquele momento para o bevacizumabe. Bashshur Ensaio clínico randomizado com 64 pacientes portadores de DMRI forma úmida comparando terapia dinâmica com verteporfirina (V-PDT; N=32) com bevacizumabe intravítreo (2,5mg; N=32). Acuidade visual, resultados de tomografia de coerência óptica e de angiografia com fluoresceína foram medidos aos três e seis meses. Os desfechos avaliados foram: estabilidade ou melhora da acuidade visual (BCVA), redução da espessura central da retina e estabilidade na maior dimensão linear. Aos três meses, BCVA média e a maior dimensão linear não foram significantemente diferentes entre os dois grupos; mas aos seis meses sim, foram melhores para o grupo bevacizumabe ( P<0,01 e P=0,02, respectivamente). Acuidade visual média Período Bevacizumabe PDT P Basal 20/119 20/108 0,5 3 m 20/89 20/118 0,09 6 m 20/68 20/143 <0,001 Comentários dos revisores: Escore de Jajad = 3. Estudo com validade interna. Com m padrão luminoso de 50 J/cm(2) (SPDT-IVTA), dez com PDT- IVTA 25 J/cm(2) (RPDT-IVTA) e outros dez IVB. O desfecho principal foi a acuidade visual. Após três meses apenas o grupo IVB apresentou melhora da acuidade visual, os valores para o grupo SPDT-IVTA não foram significativamente diferentes dos valores basais (p<0,005). A espessura 28

29 retiniana central (CRT) diminuiu após três meses no grupo SPDT-IVTA em 132 micra, no grupo RPDT-IVTA em 78 mum e no IVB em 138 micra (p<0,05 nos três grupos). Não houve diferença significativa entre os grupos após três meses. Comentário dos revisores: Escore de Jajad = 3. Escudo com validade interna. Lazic Ensaio clínico randomizado para comparar a eficácia e segurança do tratamento da verteporfirina combinada com terapia fotodinâmica (PDT) no tratamento da DMRI forma úmida em comparação com terapias individuais usadas como controle. Critérios de inclusão: pacientes com idade > 50 anos, de ambos os sexos, com DMRI há pelo menos um ano, que nunca haviam sido tratados. Foram tratados 165 olhos de 165 pacientes com idades entre 60 e 87 anos alocados para PDT com verteporfina (n = 55), ou uma única administração de bevacizumabe intravítreo (1,25 mg; BEV; n = 55), ou combinações destes tratamentos (COMB; n = 55). No grupo COMB, bevacizumabe foi administrado em até 1 hora do PDT. Os pacientes foram acompanhados de 1 a 3 meses após o tratamento com tomografia de coerência óptica, angiografia com fluoresceína e a acuidade visual (VA) e a espessura central da fóvea (CFT) foram medidas. Todos os pacientes completaram o estudo. Após os três meses, melhora significativa da VA foi observada nos grupos que receberam bevacizumabe (BEV e COMB; P<0,0001 para ambos). No grupo PDT uma pequena piora foi observada. Redução significativa da CFT foi observada nos três grupos (P<0,0001 para todos). Comentários dos revisores: Escore de Jadad = 3. Estudo com validade interna. Wild Revisão sistemática com o objetivo de avaliar a segurança do emprego do bevacizumabe na DMRI. Vinte e uma publicações completas foram encontradas e 56 incompletas. Os autores concluem que até o final de seu 29

30 estudo não havia evidências sólidas que comprovassem ser seguro o uso da droga nesta indicação. Comentário dos autores b. Leitura crítica Modelo Gordon Guyatt Os objetivos da revisão sistemática são claros Sim e ela está dirigida a eles? O autor usou os objetivos para orientar os Não claro critérios de seleção e exclusão dos artigos a serem selecionados? A busca foi ampla? Abrangeu as bases de Sim dados relevantes. Não se limitou a uma só língua de publicação? Incluiu listas de referências e contatos relevantes? A qualidade metodológica dos estudos foi Não avaliada de modo objetivo? Os estudos foram avaliados por dois revisores Não independentes? Os resultados foram apresentados em tabelas Não ou gráficos? Os estudos foram homogêneos entre si? Não descrito Quais medidas de efeito foram usadas para Não foram apresentados resultados cada um dos desfechos e quão grandes foram numéricos os efeitos dos tratamentos? Os efeitos podem ser explicados apenas pelo Não foram apresentados resultados acaso (interpretação do valor de P e do numéricos IC95%)? Os benefícios compensam os possíveis efeitos Não é possível concluir dada a adversos (danos) e os custos (quando forem ausência de validade interna do descritos)? estudo Comentários dos revisores / leitura crítica: Revisão de literatura que, pela ausência de descrição metodológica, não pode ser considerada sistemática (os autores a consideram como a simple literature review. Nível de evidência D 30

31 Escassi Revisão sistemática que buscou estudos que incluíssem pacientes portadores de DMRI na forma úmida tratados com Pegaptanibe, Ranibizumabe ou Bevacizumabe, comparados com placebo ou outros tratamentos tais como, terapia fotodinâmica com Verteporfina e outros. Foram avaliadas a eficácia e a segurança dos tratamentos. Foram incluídos estudos fase II, III, ou series de casos com pelo menos dois casos. Os dados foram apresentados de modo não agregado. Vinte e cinco publicações foram selecionadas, dos quais quatro eram fase III, dois com ranibizumabe (qualidade média) e dois com pegaptanibe (um de qualidade média e o outro baixa). Os resultados com pegaptanibe foram melhores que aqueles com placebo, mas não tão bons quanto os do ranibizumabe. Não foram encontrados ensaios clínicos com bevacizumabe, os relatos de caso mostravam melhora da acuidade visual e diminuição das lesões. Eventos adversos graves foram escassos para todos os tratamentos. O tratamento com ranibizumabe ou pegaptanibe resultou em maior risco de eventos adversos que placebo ou verteporfirina e a taxa para bevacizumabe foi semelhante à ocorrida para ranibizumabe ou pegaptanibe (comparação indireta feita pelos autores). 31

32 b. Leitura crítica Modelo Gordon Guyatt Os objetivos da revisão sistemática são claros Sim e ela está dirigida a eles? O autor usou os objetivos para orientar os Sim critérios de seleção e exclusão dos artigos a serem selecionados? A busca foi ampla? Abrangeu as bases de Sim dados relevantes. Não se limitou a uma só língua de publicação? Incluiu listas de referências e contatos relevantes? A qualidade metodológica dos estudos foi Sim avaliada de modo objetivo? Os estudos foram avaliados por dois revisores Sim independentes? Os resultados foram apresentados em tabelas Não. Revisão sistemática qualitativa ou gráficos? Os estudos foram homogêneos entre si? Não Quais medidas de efeito foram usadas para Os dados foram apresentados de cada um dos desfechos e quão grandes foram modo não agregados e para o os efeitos dos tratamentos? bevacizumabe não foram encontrados ensaios clínicos Os efeitos podem ser explicados apenas pelo Para bevacizumabe não foram acaso (interpretação do valor de P e do encontrados ensaios clínicos IC95%)? Os benefícios compensam os possíveis efeitos Não é possível concluir porque para adversos (danos) e os custos (quando forem bevacizumabe não foram descritos)? encontrados ensaios clínicos Comentários dos revisores / leitura crítica: Revisão sistemática, mas os resultados para bevacizumabe baseiam-se em estudos de qualidade metodológica fraca Artigos excluídos: Quarenta e três estudos foram excluídos. Quatro eram duplicidade ( estudos publicados em outros periódicos e já selecionados); 43 não avaliavam 32

33 a eficácia e segurança do bevacizumabe intravítreo, ou não o faziam para a doença em questão, DMRI; um não foi encontrado em sua íntegra, apenas o resumo e não pode ser avaliado criticamente. DISCUSSÃO Ranibizumabe e bevacizumabe são produzidos a partir do mesmo anticorpo monoclonal de camundongos (7, 9, 10), mas apenas a primeira droga está aprovada pela ANVISA para uso em DMRI. Estudos publicados, principalmente a partir de 2008 (descritos anteriormente nesta revisão), vêm demonstrando ser o bevacizumabe mais eficaz que outros tratamentos empregados para DMRI e tão eficaz e seguro quanto o ranibizumabe (13-33). O BRATS de 2008, publicação com a chancela MS/ANS/ANVISA já levantava o tema sobre os custos: torna-se bastante pertinente o debate sobre a diferença significativa dos preços praticados pelas duas empresas que comercializam os medicamentos no Brasil. Para os pacientes que precisam comprar o medicamento e para os serviços de saúde, a redução de custos com a utilização do bevacizumabe poderá contribuir decisivamente para o aumento do acesso ao tratamento da DMRI ; mas ainda considerava a tomada de decisão como um dilema... garantir um medicamento mais barato para muitos pacientes, mas cujas evidencias clinicas de eficácia e segurança, disponíveis atualmente, não são robustas... Com as evidências disponíveis e aqui selecionadas o dilema parece estar próximo de seu final: ranibizumabe e bevacizumabe têm eficácia e segurança semelhantes para o tratamento da DMRI, mas a comparação entre os preços praticados para cada uma delas dá ampla vantagem ao bevacizumabe, a não ser que os valores demandados para o ranibizumabe sejam significativamente diminuídos (12,30). 33

34 6. Conclusão e recomendações O anticorpo monoclonal anti-vegf bevacizumabe é efetivo e seguro no tratamento da DMRI e sua eficácia e segurança são semelhantes às do ranibizumabe. A CTNMBE recomenda que esforços sejam feitos para que este medicamento receba a aprovação dos órgãos reguladores para uso com esta indicação. 34

35 7. Referências Bibliográficas: 1. Arroyo JG. Age-related macular degeneration: Epidemiology, etiology, and diagnosis. Uptodate.com. Acesso em 30/01/ Klein R, Klein BE, Jensen SC, Meuer SM. The five-year incidence and progression of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology. 1997;104(1):7. 3. Friedman DS, O'Colmain BJ, Muñoz B, Tomany SC, McCarty C, de Jong PT, Nemesure B, Mitchell P, Kempen J, Eye Diseases Prevalence Research Group. revalence of age-related macular degeneration in the United States. Arch Ophthalmol. 2004;122(4): van Leeuwen R, Klaver CC, Vingerling JR, Hofman A, de Jong PT. The risk and natural course of age-related maculopathy: follow-up at 6 1/2 years in the Rotterdam study. Arch Ophthalmol. 2003;121(4): Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001;119(10): Wong TY, Liew G, Mitchell P. Clinical update: new treatments for age-related macular degeneration. Lancet. 2007;370(9583): NCBI. Acesso em 02/02/ Chang TS, Bressler NM, Fine JT, Dolan CM, Ward J, Klesert TR, MARINA Study Group. Improved vision-related function after ranibizumab treatment of neovascular age-related macular degeneration: results of a randomized clinical trial. Arch Ophthalmol. 2007;125(11): ANVISA. amentospersistir.asp. Acesso em 02 de fevereiro de NCBI. Acesso em -2/02/ Steinbrook R. The price of sight--ranibizumab, bevacizumab, and the treatment of macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14): ANS, ANVISA, MINISTÉRIO DA SAÚDE. Inibidores da angiogênese para o tratamento da degeneraçao macular relacionada a idade. BRATS Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecnologias em Saúde. Ano III; 2008; no CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med May 19;364(20): Epub 2011 Apr Fadda V, Maratea D, Trippoli S, Messori A. Treatments for macular degeneration: summarising evidence using network meta-analysis. Br J Ophthalmol Oct;95(10): Biswas P, Sengupta S, Choudhary R, Home S, Paul A, Sinha S. Comparative role of intravitreal ranibizumab versus bevacizumab in choroidal neovascular membrane in age-related macular degeneration. Indian J Ophthalmol May-Jun;59(3): Patel PJ, Chen FK, Da Cruz L, Rubin GS, Tufail A; ABC Trial Study Group. Contrast sensitivity outcomes in the ABC Trial: a randomized trial of bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci May 11;52(6): Subramanian ML, Abedi G, Ness S, Ahmed E, Fenberg M, Daly MK, Houranieh A, Feinberg EB. Bevacizumab vs ranibizumab for age-related macular degeneration: 1- year outcomes of a prospective, double-masked randomised clinical trial. Eye (Lond) Nov;24(11): Tufail A, Patel PJ, Egan C, Hykin P, da Cruz L, Gregor Z, Dowler J, Majid MA, Bailey C, Mohamed Q, Johnston R, Bunce C, Xing W; ABC Trial Investigators. Bevacizumab for neovascular age related macular degeneration (ABC Trial): multicentre randomised double masked study. BMJ Jun 9;340:c2459. doi: /bmj.c Ma N 2010 (17), He XG. [Efficacy and safety in treatment of ocular neovascularization by Bevacizumab versus Ranibizumab: a meta-analysis]. Zhonghua Yan Ke Za Zhi Mar;46(3):