5 Reações no grupo carbonila

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1 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica 5 eações no grupo carbonila 5.1 Ácidos carboxílicos e seus derivados Síntese de ácidos carboxílicos carbono do grupo carboxílico é o mais oxidado dentre todos os compostos orgânicos. Assim, o preparo dos ácidos carboxílicos se dá, geralmente, por oxidação rigorosa (ver item 9.5.2) de outros compostos orgânicos Acidez - o equilíbrio prótico Um resumo da acidez de diversas classes de compostos orânicos, entre outros, do ácido carboxílico e de sua espécie protonada, encontra-se no anexo 2 deste livro (p. 898). entendimento da dependência da acidez (isto é, a facilidade de se ionizar por desprotonação) é crucial para a maioria dos processos catalíticos, observados em ambiente polar 216. K - a Ácido carboxílico arboxilato A mesomeria do carboxilato traz estabilidade ao ânion e explica a acidez elevada dos ácidos carboxílicos, quando comparados com os alcoóis. corre na verdade uma deslocalização da carga negativa um fato que será discutido criticamente a seguir. Influência de entalpia e entropia no equilíbrio prótico dos ácidos carboxílicos A constante deste equilíbrio é a constante de acidez, K a, definida por 217 : K a + a a = ; a [ ] 1! log log K a pk a K = = a (Lembre-se: quem descreve a força de um ácido em solução é a constante K a e não o p; o p é uma propriedade principalmente da água, ou seja, do solvente!) As energias envolvidas nas desprotonações são bastante baixas, ficando na ordem de grandeza das energias de Van der Waals ou da ativação de rotações em volta da ligação σ de carbono-carbono (cerca de 20 kj mol -1 ). Para o ácido acético em água, à temperatura 216 V.Ferreira, P. Esteves, M.Vasconcellos, Ácidos e bases em química orgânica, Bookman A concentração da água, como está presente em grande excesso nestas soluções, pode ser considerada constante e, portanto, entra no valor da constante K a. 345

2 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica 0 1 ambiente, tem-se G = T ln K a = + 27,2 kj mol. Sendo assim, trata-se de uma reação ligeiramente endergônica. o entanto, todas as protólises têm em comum o fato de serem praticamente atérmicas, isto é, 0 0. Evidentemente se compensam as energias que por si são de módulo alto: a energia que se gasta para liberar o próton e as energias liberadas na criação de novas ligações, + -solvente e carboxilato-solvente. São os solventes mais polares que se organizam favoravelmente em volta dos íons. esulta disso, um complexo geralmente referido como "camada de solvente" ou "gaiola de solvente". o caso do próton, são em média 4 moléculas de água; então seria mais correto notar " 3 +", melhor ainda " 9 +" 4, em vez de " + ", como é o nosso costume. Independente da natureza destas interações (ligação de hidrogênio, atração de oulomb ou mesmo um caráter covalente) pode-se afirmar que as reações de íons com a água são fortemente exotérmicas. omo se explicam então as endergonias dos equilíbrios próticos? Deve-se procurar a explicação nos efeitos entrópicos, envolvidos nos processos de dissociação-associação. grau de aumento em entropia causado pela desprotonação é igual para todos os ácidos, já que uma molécula neutra produz um próton e um ânion carboxilato. As diferenças se dão assim no grau de organização na camada do solvente em volta do ânion. Um forte retirador de elétrons em posição α no ácido carboxílico (por exemplo, - F 3 ) deslocaliza a carga negativa do ânion carboxilato. Desta forma o carboxilato fica mais estável e não precisa de um grau de organização tão alto das moléculas de solvente ao seu redor. Quer dizer, quanto mais distribuída a carga negativa no carboxilato, menor sua camada de solvente. Em geral vale a seguinte regra: um íon pequeno com alta carga pontual ("duro") é estabilizado por uma espessa camada de solvente polar. A organização de uma camada espessa de solvente tem por consequência uma redução na entropia, que por sua vez é responsável pelo deslocamento do equilíbrio anotado acima, para a esquerda. caminho desta argumentação termodinâmica é longo e complexo. Portanto, vamos resumir todos esses efeitos, segundo sua argumentação lógica, fixados numa comparação de dois derivados do ácido acético. 346

3 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica Tabela 19. esumo dos efeitos termodinâmicos que explicam a diferença de acidez entre ácido acético e ácido trifluoracético, a base dos diferentes comportamentos de dissolução. ritério 3 - F 3 - Efeitos térmicos, 0 0 Deslocalização de elétrons dentre os ânions baixa alta carboxilatos Localização pontual da carga no ânion alta baixa Facilidade de estabelecer a camada de solvente alta baixa Grau de organização aumentou muito aumentou pouco Entropia S diminui muito diminui pouco Força propulsora da dissolução, G mais endergônico menos endergônico Deslocamento do equilíbrio de dissociação Para esquerda Para direita Força do ácido baixa alta K a (pk a ) baixo (alto) alto (baixo) As diferenças nos valores de pk a dos ácidos carboxílicos, conforme esta argumentação, têm pouco a ver com as propriedades das moléculas em si (apesar disso, a argumentação com efeitos indutivos e mesoméricos pelos grupos funcionais dos ácidos carboxílicos, é bastante divulgada na literatura; exemplos sejam referidos abaixo). É mais satisfatório entender o grau de dissociação e a acidez do sistema como propriedade do conjunto ácido/solvente, sendo o resultado basicamente da entropia do sistema. Quase todos os valores de pk a que se encontram na literatura subentendem uma solução aquosa. A água tem uma constante dielétrica extremamente alta (ε r 80), e assim demonstra maior facilidade de organizar-se em volta de íons do que qualquer outro solvente comum. onsequentemente os ácidos mostram o maior grau de dissociação em água 218. Acidez e grau de dissociação dos ácidos carboxílicos s seguintes ácidos estão colocados em ordem de força decrescente. Tabela 20. oção da força de ácidos carboxílicos Ácido K a pk a (ácido fórmico) 1, ,74 3 (ácido acético) 1, , (ácido benzóico) 6, , Um ácido bem conhecido mostra a forte dependência do grau de dissociação, do solvente: o ácido clorídrico pode ser considerado completamente dissociado em + e l -, desde que estiver em solução aquosa. Quando dissolvido em tolueno ou benzeno, em outro extremo, não conduz a corrente elétrica, pois não é dissociado. 347

4 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica Todos esses ácidos apresentam então pouca dissociação em água. grau de dissociação α é definido como parte dissociada em sua forma aniônica, em relação à quantidade total do ácido dissolvido. Para o ácido fórmico (1M), sendo o mais forte entre os ácidos carboxílicos simples, se calcula [ ] K a α [%] 100 = 100 = 1,34%. [ ] [ ] Efeito de substituintes sobre o pk a em ácidos benzóicos e ácidos alifáticos Substituintes retiradores de elétrons (por exemplo, halogênios) abaixam a densidade eletrônica e aumentam desta forma a acidez do ácido benzóico. substituinte deveria ter um efeito mais pronunciado em posição para 219 ao grupo - do que em posição meta, devido aos seus efeitos -I e -M (ver p. 316). Porém, esta regra não vale em todos os casos, como se vê nos valores K a de alguns ácidos benzóicos substituídos. Tabela 21. Força de alguns ácidos benzóicos substituídos. K a /posição l - 2 para 3, , , , meta 8, , , , , Mais complexa ainda se dá a influência dos grupos alquilas (ramificados) sobre a acidez. estes deve-se considerar, além de todos os efeitos eletrônicos, um efeito de blindagem que o grupo apolar exerce frente a água; a presença de grupos alifáticos apolares repele as moléculas de solvente. E baixa solubilidade provoca baixo grau de dissociação do ácido carboxílico. Um pouco mais evidente é o caso em ácidos alifáticos, onde o carbono em posição α ao grupo tem hibridação diferente. omparando as constantes de acidez (em 2, 25 ) dos ácidos propiônico, acrílico e propargílico: 219 s efeitos dos substituintes nas posições meta e para do ácido benzóico são especialmente bem estudados, pois representam o ponto de partida da teoria de ammett (ver notas de rodapé na p. 371 ou o livro didático indicado na nota de rodapé 321) - um dos poucos tratados que reclama fornecer uma relação entre a cinética e a termodinâmica, das reações de ácidos benzóicos e seus derivados. A posição orto não está referida neste contexto porque entra em interação direta com o próton do grupo carboxílico. 348

5 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica pk a : 4,88 4,25 1,84 aráter s do carbono α : 25% 33% 50% grau de dissociação nesta sequência aumenta devido à eletronegatividade do carbono α que aumenta junto com o caráter s do orbital híbrido do carbono em posição α. Isto quer dizer que um átomo mais eletronegativo em posição α promove a desprotonação, então aumenta a acidez 220. Um outro exemplo do efeito relativo que retiradores de elétrons exercem sobre grupo carboxílico é visto na seguinte sequência (em água, 25 ): 3 - l- 2 - l 2 - l 3 - pk a 4,76 2,86 1,29 0,65 e também: 3 - F- 2 - l- 2 - Br- 2 - I 2 - pk a 4,76 2,66 2,86 2,90 3,16 oncluimos destes valores que ácido fluoracético é mais de 100 vezes mais forte do que o próprio ácido acético! Apresentação geral dos derivados de ácido carboxílico Antes de entrar na discussão sobre a obtenção dos diversos derivados do ácido carboxílico, sejam apresentadas e denominadas as variedades. aso haja dúvidas sobre a pertença de certo composto a esta classe é recomendado fazer o teste do número de oxidação no carbono substituído (sobre o significado do X, recorra à p. 582): todos os derivados do ácido carboxílico têm um carbono de X +3 (única exceção: o ácido fórmico, onde o X do carbono é +2). Por exemplo, uma nitrila, -, é um derivado do ácido, enquanto a uréia, ( 2 ) 2 =, não é (em vez disso, se deriva do ácido carbônico onde o carbono tem X +4). A partir da estrutura comum, 220 Em analogia desta se explica também a acidez - diferenciada dos hidrocarbonetos, etano, eteno, etino, ver p. 683). 349

6 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica, têm-se os seguintes derivados possíveis: 1) eposição do próton. a) Por um metal: isto é feito por reação ácido-base, conforme discutida na p. 345, fornecendo o sal do carboxilato 221 : - M + - b) A reposição por - leva aos perácidos, por sua vez reagentes versáteis em oxidações e epoxidações (exemplos, ver pp. 155, 224, 293, 427, 629, 662, 665) 2) eposição do grupo hidroxila: X a) por grupos contendo oxigênio ou enxofre: X = Éster do ácido carboxílico Éster cíclico = lactona X = -Acila = -- X = S Anidrido do ácido carboxílico Tioéster do ácido carboxílico X = S b) por halogênio: Tioácido carboxílico S S tautomeria S 221 Uma curiosidade: todos os acetatos até os dos metais mais pesados são bem solúveis em água. 350

7 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica X = F, l, Br, I c) por funções de nitrogênio: aleto do ácido carboxílico X X = 2 Amida do ácido carboxílico X =, 2 Amidas -substituídas íclico: lactama X = - 2 idrazida X = Ácido hidroxâmico tautomeria 2 ; ( ) 2 2 X = 3 Azida do ácido carboxílico 3) eposição do oxigênio carbonílico, (=) a) por funções contendo oxigênio ou enxofre: rtoéster do ácido carboxílico Éster do ácido tiocarboxílico S 351

8 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica Éster do ácido ditiocarboxílico b) por funções contendo nitrogênio: S S ( ) Imidoéster (= iminoéter) e seus sais 2 X Amidina do ácido carboxílico (somente estável na forma de aduto com l = cloridrato) ( ) 2 (, 2 ) p. ex.: 3 * l 2 Acetamidina 2 Amidrazona ( ou ) 2 2 itrila do ácido carboxílico 5.2 eações no carbono carboxílico Formação de derivados de ácido carboxílico X Dentro das substituições do grupo - em ácidos carboxílicos serão discutidas as reações onde há troca pelos grupos X = - 3, - 2, -l, -() e -. Todos os compostos têm em comum o grupo acila (em negrito), portanto essas reações de substituição são, do ponto de vista do nucleófilo, chamadas de "acilações": X + u - u + X - 352

9 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica carbono do grupo acila é de arranjo plano, de hibridização sp², portanto pode ser atacado com facilidade pelo nucleófilo (u - ). Basta ter um bom grupo abandonador, X -, para que possa ser substituído pelo grupo u -. Esta é a reatividade geral que leva aos ésteres, derivado mais importante do ácido carboxílico, caso o nucleófilo seja um álcool ou um alcóxido s possíveis mecanismos da acilação: A E versus E A mecanismo Adição Eliminação ("A E"), sem dúvida alguma, é o mecanismo mais comumente encontrado na formação dos derivados a partir do ácido carboxílico. aduto intermediário que contém um carbono quaternário geralmente não é uma espécie isolável e o abandono do grupo X - ocorre imediatamente, restituindo o carbono sp 2. Este mecanismo se espera especialmente quando não há grandes impedimentos estéricos ao redor do grupo carboxílico; também favorável (e especialmente desfavorável para a concorrência, E A) é a presença de retiradores de elétrons no grupo. δ+ X plano - + u - X u omplexo tetraédrico intermediário u plano + X - próprio ácido carboxílico reage somente sob catálise ácida. Uma catálise básica falha, porque a base iria desprotonar o grupo imediatamente. grupo -, como seria ilustrado na próxima página, não possui mais carbono de caráter eletrofílico, precondição para o mecanismo A E. mecanismo Eliminação Adição ("E A"; sua discussão no exemplo de um éster está apresentada na p. 383) é o mecanismo mais raro. intermediário carbonil cátion pode também ser formulado como cátion oxônio, onde cada átomo tem um total de 8 elétrons de valência. Esse mecanismo pode ser observado onde o grupo carboxílico está numa posição de acesso difícil (quer dizer, blindado por outros elementos estruturais do substrato) e quando no grupo (= posição α em relação ao grupo carboxílico) se encontra um grupo fornecedor de elétrons. 222 Além desta via de acessar os ésteres, existe outra reação de substituição, levando ao mesmo produto. carboxilato pode ter o papel de nucleófilo e substituir um haleto alifático, um sulfato ou um sulfonato de alquila (ver p. 32). Esta rota, porém, tem pouca relevância prática já que o carboxilato é um nucleófilo fraco e duro e portanto não será discutida aqui. 353

10 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica X + u - X - arbonil cátion átion oxônio (geometria linear) - u eatividade dos derivados de ácido carboxílico em acilações ada um dos derivados, -()X, tem uma reatividade diferenciada frente a nucleófilos, conforme os efeitos eletrônicos típicos do substituinte X. carbono carboxílico quanto mais pobre em elétrons, mais facilmente ocorre o ataque pelo nucleófilo. Portanto, o grupo X Aumenta a reatividade do derivado quando é retirador de elétrons (efeito da eletronegatividade do átomo diretamente ligado ao carbono +3; "efeito -I"): > l, > Br, S Atenua a reatividade do derivado quando é doador de elétrons (disponibilidade de pares de elétrons não-ligantes; "efeito +M"): > >> l, S 223. onforme já elucidado na substituição de aromáticos, o efeito M geralmente supera o efeito I (p. 318). conjunto destes efeitos permite estabelecer a seguinte sequência de reatividade dos derivados do ácido carboxílico ante o ataque nucleofílico. Figura 31. eatividade relativa dos derivados do ácido carboxílico, frente nucleófilos l loreto do ácido carboxílico > > > > > 2 Anidrido Éster Ácido Amidas do ácido carboxílico > 2 itrila > - ânion carboxilato, que está no final desta sequência, não demonstra nenhuma reatividade frente nucleófilos comuns. Apenas com os nucleófilos mais fortes, tais como hidreto, -, ou carbânions, se consegue a acilação. Um exemplo para o primeiro caso é a redução de carboxilatos com LiAl 4 ; um exemplo do segundo caso é a adição redutiva de compostos organo-lítio (ver p. 382). A sequência dada acima contém apenas os derivados mais comuns do ácido carboxílico. Mas têm-se outros também, muitas vezes com papel de intermediário que facilita a entrada do substituinte nucleofílico final. Sob esta luz pode ser visto o ceteno, 2 ==, por sua vez o "derivado" mais reativo do ácido carboxílico (ver p. 386). Ânion carboxilato 223 s orbitais não-ligantes de l e S interagem menos intensamente com o grupo acila, porque estes são elementos do terceiro período cujos orbitais 3p e 3d são bem maiores do que os orbitais 2p em e. 354

11 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica utros intermediários reativos do ácido carboxílico serão apresentados a seguir, sendo estratégias modernas e poderosas para formar a nova ligação entre o carbono carboxílico e o nucleófilo. eatividade dos ácidos carboxílicos aromáticos Geralmente os substratos com grupo = Ar são menos reativos do que os seus equivalentes alifáticos. Isto se deve à conjugação entre os elétrons do anel aromático e os do grupo acila, o que significa estabilização extra. Esta vantagem energética se perde quando o carbono sp² se transforma em sp³ - como é o caso no estado de transição da sequência A E. Por isso, o morro de ativação é maior no substrato Ar-X, ou seja, a reação da substituição é mais lenta. Figura 32. epresentação dos orbitais do tipo p, na unidade Ar-= que entram em conjugação com o anel aromático. Mas existe também uma explicação trivial para reatividade, rendimento e velocidade baixa com compostos aromáticos: eles têm uma solubilidade menor em ambiente polar, em comparação com os parentes alifáticos, de pequenos grupos saturados. Já o nucleófilo é uma espécie polar e, muitas vezes, a S é feita com um sal soluto em ambiente aquoso. Então a área de contato entre o substrato aromático e o reagente "u - " é pequena, ou seja, as concentrações efetivas dos participantes, necessárias para a reação (na termodinâmica chamadas de "atividades"), são baixas Métodos de ativação do grupo acila Em muitas acilações é uma má estratégia usar o ácido carboxílico livre, pois o nucleófilo com que se pretende fazer a reação, geralmente também representa uma base. Assim, a reação ácido-base, que ocorre mais rapidamente do que o ataque nucleofílico, transforma o ácido carboxílico no carboxilato. omo pode ser visto na sequência acima, o carboxilato tem a reatividade mais baixa de todos os derivados, ou seja, praticamente não tem mais carbono eletrofílico. Então é preciso transformar o ácido carboxílico em um dos seus derivados mais reativos, seja em uma etapa prévia ou "in situ" (= ativação intermediária, sem possibilidade de isolar o derivado reativo). Isso implica que este tipo de ativação pode ser feito na presença do nucleófilo que se pretende acoplar ao grupo acila. Preparo do derivado reativo em uma etapa prévia 355

12 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica a) Métodos padrões São, na maioria, reações fáceis e completas que permitem a preparação destes derivados diretamente a partir do ácido livre. Somente a obtenção da amida geralmente não é a partir do ácido carboxílico, devido à reação ácido-base mencionada acima. Sl 2 ou Pl 5 Ac 2 / + 2 l 2 cloreto do ácido carboxílico, sendo o derivado mais reativo frente a nucleófilos, é usado frequentemente no laboratório de síntese e pode ser produzido por vários métodos. omo material de partida se oferecem em primeira linha o próprio ácido carboxílico ou seu sal alcalino. método mais comumente usado é a reação do ácido (ou seu sal de sódio), com os cloretos dos ácidos do fósforo ou do enxofre. A partir do ácido carboxílico livre se obtêm os cloretos com os seguintes reagentes: Sl 2 eagente de cloração mais utilizado 224, por ser mais barato; menos reativo do que Pl 3 e Pl 5 : + Sl 2 l + l + S 2 Pl 3 eatividade média; cada mol reage com até três mols de grupos carboxílicos, compare também quadro de vista geral sobre as reações do Pl 3, no anexo 2 do livro: 3 + Pl 3 3 l + 3 P 3 Pl 5 eagente de cloração mais poderoso do que Pl 3, porém reage somente com um grupo carboxílico: + Pl 5 l + Pl 3 + l 224 V.K. Yadav, K.G.Babu, J.rg.hem. 69 (2004)

13 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica A primeira reação, usando Sl 2, muitas vezes ganha preferência no laboratório porque os subprodutos desta são exclusivamente gases que podem ser facilmente separados da mistura reacional. A evolução de l indica que apenas um cloro do reagente Sl 2 é transferido para o ácido carboxílico. Mecanismo: l S l l S - l - l + l l S + l S Embora a estequiometria desta reação ser 1 : 1, na prática sempre se aplica o reagente de cloração em excesso. cloreto de tionila que não reagiu pode ser facilmente removido e separado do produto clorado, por destilação (Sl 2 é um líquido volátil; T eb = 75 ). Este procedimento somente pode dar problemas, onde o cloreto carboxílico também tiver elevada volatilidade. Geralmente, a velocidade desta reação é suficientement alta; em casos difíceis ajuda o efeito catalítico de DMF. A equação com o cloreto de fósforo (III), conforme anotada na lista acima, não explica a evolução de l gasoso, que na verdade sempre se observa. Isto se deve à formação do anidrido misto em menores partes: próprio Pl 3 pode ser visto como anidrido misto bastante reativo, a partir do ácido fosfônico ( 3 P 3 ; ácido de força média) e o ácido clorídrico (ácido forte). Este reagente, quando entrar em contato com o ácido carboxílico livre (ácido fraco), pode trocar a posição na seguinte maneira: o ácido carboxílico fica preso no anidrido com o ácido fosfônico e o l sai como ácido livre: + l 2 P l Pl 2 + l. anidrido entre ácido carboxílico e ácido fosfônico é igualmente bastante reativo e pode ser usado, em analogia ao cloreto, para subsequentes substituições. Todavia, a reação principal continua sendo a formação do anidrido misto, entre ácido carboxílico e ácido clorídrico, conforme descrito acima. Igualmente bem funciona a cloração com Pl 5 que, ao contrário do Pl 3, somente reage com apenas uma alíquota de ácido carboxílico. subproduto, Pl 3, não tem mais o poder como reagente de cloração, sob as condições aplicadas. Porém, a reação com Pl 5 funciona de forma mais favorável, ao ser conduzida entre o carboxilato e Pl 5, na fase sólida: 3 - a + + Pl 5 3 l + 2 al + ap 3 357

14 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica Esta síntese tem um rendimento molecular maior, pois fornece até três cloretos carboxílicos a cada Pl 5. Ela tem a vantagem de fornecer co-produtos sólidos que podem permanecer na mistura reacional, porque são insolúveis e não interferem nas etapas subsequentes. s anidridos do ácido carboxílico, geralmente abreviados com "Ac 2 " 225, podem ser obtidos de várias maneiras. Um método certamente é o tratamento de um ácido carboxílico com excesso de um anidrido que sempre está disponível em quantidade suficiente, o anidrido acético. Este caminho já foi indicado no esquema na p ertamente uma reação equilibrada, com rendimentos variáveis e não adequada para alguns destinos. Em laboratório é também comum usar pentóxido de fósforo sendo um agente desidratante forte. subproduto é o óxido de fósforo pouco hidratado - um material resinoso e geralmente insolúvel, então de fácil remoção. 2 Ac + P 4 10 Ac 2 + "() 2 P 4 9 ". Anidridos também podem ser obtidos a partir dos cloretos de acila, já que estes são mais reativos ainda frente nucleófilos. Para este fim aplica-se o sal carboxilato como nucleófilo 226. acetato, como sabemos do cap. 1, não é um bom nucleófilo. Mesmo assim, o grupo acila o recebe voluntariamente, então este é um dos métodos mais utilizados no laboratório de se produzir o anidrido, a partir do carboxilato de sódio e o cloreto de acila. subproduto é simplesmente sal de cozinha: Ac - a ()l 2 () 3 + al. 3 l a + ucleófilo al Anidridos mistos, onde uma parte é o grupo acetil, pode-se obter por reação do ácido carboxílico livre com ceteno (rota desenvolvida pela empresa Wacker em 1922; ver também p. 386 e 390). ceteno é um derivado muito mais reativo frente nucleófilos do que o cloreto de acila, apresentado acima. Portanto, ele adiciona o grupo acetato em rendimento de 100%. Ac + 2 == 2 () "Ac" nesta fórmula, significa "Acila", então o grupo genérico -=; um caso específico é 3 -=: este grupo é chamado de "Acetila". 226 Lewis I. Krimen. Acetic Formic Anhydride. rg. Synth.; oll. Vol. 6 (1988)

15 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica anidrido mais produzido em escala industrial é o anidrido acético. Sua síntese é via carbonilação de acetato de metila 227 ; as condições desta síntese são comparáveis à carbonilação de eppe, descrita na p ( 3 ) 2 segundo mais produzido é o anidrido maléico, por sua vez muito usado como monômero em copolímeros hidrofílicos. É feito em escala industrial via oxidação catalítica de benzeno, mais recentemente também a partir de butano. s catalisadores de contato são V 2 5 e Mo 3 no primeiro caso, no segundo óxidos mistos de vanádio e fósforo. omo as temperaturas desta síntese são bastante altas, o maior perigo sempre é que a mistura pega fogo (= oxidação completo até o 2 ). V 2 5 / Mo Anidrido ftálico, finalmente, se obtém via oxidação catalítica, ou do o-xileno ou do naftaleno (processo de Gibbs): , Este é bastante usado como plastificante em diversos materiais poliméricos. ote: os anidridos ftálico e maléico são mais estáveis (isto é, menos reativos) do que os demais anidridos, já que a estrutura anelar de 5 membros é estatistica e termodinamicamente favorável. 227 J.. Zoeller, V.. Agreda, S.L. ook,.l. Lafferty, S.W. Polichnowski, D.M. Pond. Eastman hemical ompany Acetic Anhydride Process. atalysis Today 13 (1992),

16 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica b) Métodos brandos e mais específicos cloreto de fosforila, Pl 3, como não reage com o ácido carboxílico livre, mas somente com o sal do ácido carboxílico, pode ser considerado sendo reagente de cloração mais seletivo: 2 - a + + Pl 3 2 l + al + ap 3 Sob condições especialmente brandas se obtém cloretos de ácidos com a combinação de trifenilfosfina em tetracloreto de carbono 228 : Do ponto de vista da trifenilfosfina essa reação é mais uma vez apresentada na p. 795; ela é conhecida como "ativação de Appel", onde se aproveita da grande preferência do fósforo pelo oxigênio. + ( 6 5 ) 3 P + l 4 l + ( 6 5 ) 3 P + l 3 Essa e a próxima sintese destacam-se por não liberar l - que às vezes pode causar reações paralelas. Igualmente serve o cloreto do ácido cianúrico com apoio da base não nucleofílica Et 3, sendo um sistema específico e brando fornecedor de cloro 229. cloreto cianúrico é um reagente mais acessível do que o cloreto de oxalila apresentado a seguir, porque tem aplicações industriais importantes (compare na p. 328). l Et Et 3 l l l l l Et 3 - Et 3 l + l l A síntese industrial de cloreto de acetila é por aquecimento de acetato de sódio com cloreto de sulfurila: a + + S 2 l l + a 2 S J. Blee, J.Am.hem.Soc. 88 (1966) K. Venkataraman, D.. Wagle. "yanuric chloride: a useful reagent for converting carboxylic acids into chlorides, esters, amides and peptides". Tetrahedron Letters 20 (1979)

17 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica os 20 anos passados o uso do seguinte reagente de cloração avançou muito 230 : o cloreto de oxalila 2 2 l 2. Ele é de eletrofilia bastante baixa 231. Traços de DMF catalisam a cloração do ácido carboxílico 232 e tornam este sendo um dos preferidos reagentes de cloração nos laboratórios de síntese: l l at. DMF l l Evidentemente e em analogia à cloração com cloreto de tionila, todos os subprodutos são gases, o que facilita bastante sua remoção da mistura reacional e o isolamento/purificação do cloreto de acila. Em comparação ao cloreto de tionila, o cloreto de oxalila reage mais especificamente, ou seja, é um agente de cloração menos potente. Mas como (l) 2 é mais caro do que o Sl 2, até hoje é aplicado somente em pequena escala e em casos onde o cloreto de tionila mostra reações laterais. Embora dispor de dois átomos de cloro, o cloreto de oxalila reage com ácidos carboxílicos somente na proporção de 1 : 1. A presença de um excesso de a 3 sólido foi descrita como vantagem em casos onde o ácido de partida pode sofrer isomerizações. A separação do cloreto de oxalila não reagido acontece por evaporação repetitiva do solvente que arrasta os restos do cloreto de oxalila. Também aqui temos a restrição que o produto clorado não deve ter uma pressão de vapor muito próxima à do 2 2 l 2, para não sofrer perdas significativas nesta etapa de purificação. Todavia, o uso do cloreto de oxalila (T eb = ; pressão de vapor p(50 ) = 890 hpa) também tem aspectos negativos. É considerado tóxico, corrosivo e se decompõe facilmente em contato com água; o armazenamento é mais seguro a baixas temperaturas, no estado sólido (T fus = 15 ). Além disso, os intermediários nesta rota têm potencial carcinogêneo. papel do catalisador, o DMF, fica mais claro com o seguinte esquema. Pode-se identificar o carbono do DMF sendo o meio de transmitir o cloro, do cloreto de oxalila para o grupo acila a ser ativado. Sua reação prévia com o cloreto de oxalila leva ao cloreto de imínio que já conhecemos da síntese de Vilsmeyer-aack (p. 305). Só aqui este cátion não serve como eletrófilo, mas como meio de entregar o cloro ao grupo acila. 230 A. Balsamo, J.Med.hem. 24 (1981) Synthetica Merck I, 369; A. Wissner,.V. Grudzinska, J.rg.hem. 43 (1978) A.W. Burgstahler et al., Synthesis 1976, 767; G.A. lah et al., Synthesis 1979,

18 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica l DMF = Dimetilformamida l l l - l l l - l Eletrófilo e transmissor do cloro loreto imínio Este intermediário, cloreto de imidoíla, reage então com o ácido carboxílico, onde ocorre a troca de oxigênio pelo cloro. Isso regenera o catalisador e libera o produto desejado. l - + l + l l - Infelizmente, nem todo o cloreto de oxalila reage por este mecanismo. Alguma parte pode também hidrolisar, sob a influência do ácido carboxílico (e traços de água). Essas formas hidrolisadas, o monocloreto de oxalila e o ácido oxálico livre, são de baixa volatilidade. Portanto, sua remoção da mistura reacional fica incompleta. Este fato deve ser levado em consideração ao acrescentar o nucleófilo final, ao cloreto carboxílico. aso o nosso objetivo seja a formação de uma amida, a amina a ser acilada, pode ser protonada (= inativada) por estes subprodutos. Este problema pode ser contornado, ao aplicar a amina em excesso; alternativamente acrescentar uma amina protetora (por exemplo, trietilamina) que neutraliza esses subprodutos ácidos presentes na mistura. Formam-se sais que se precipitam do solvente orgânico; sua separação ocorre facilmente por decantação numa etapa posterior de lavagem, onde esses sais vão para a fase aquosa, enquanto o produto principal (em nosso exemplo a amida) permanece na fase orgânica. utras aplicações do cloreto de oxalila na síntese orgânica: eagente de acilação segundo Friedel-rafts (ver p. 297), após decarbonilação levando ao ácido benzóico 233 ; Junto ao DMS serve como reagente brando de oxidação (oxidação de Swern, ver p. 649). 233 P. E. Sokol, rg. Synth. 44 (1964) 69; oll. Vol. 5:

19 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica Geralmente o cloreto carboxílico não permite estocagem prolongada. Sendo assim, ele é feito logo antes da reação com o nucleófilo final, para minimizar contaminação e perdas por hidrólise. A exclusão de umidade é de suma importância, em todos os métodos de ativação prévia descritos aqui. c) Métodos da ativação in situ do grupo carboxílico. A azida tem uma reatividade comparável com o anidrido e então promove a acilação. As azidas de acila geralmente são feitas a partir do cloreto de acila, só que essa reação não atende o propósito de aumentar a reatividade, já que o cloreto de acila é suficientemente reativo para a maioria das aplicações. l a3 Azida Acilacao... 0 o entanto, as azidas se consegue também - sob condições bastante brandas e em rendimentos excelentes - diretamente a partir do ácido carboxílico, na presença de catalisadores de trifenilfosfina e tricloroacetonitrila 234. Sendo assim, tem-se um método in situ de ativação. (Atenção: as azidas sofrem facilmente degradação de urtius, ver p. 391). Bastante eficaz é a ativação do ácido carboxílico por D (di-cicloexilcarbodiimida). Trata-se de um agente dessecador forte que forma um intermediário derivado da uréia com reatividade elevada. Isso implica que a condição para esta reação deve ser rigorosamente anidro. δ+ "D" ex ex Acilação 20 - ex ex... fator responsável para a alta reatividade do D 235 é a presença de duplas ligações acumuladas (ver p. 131). omo se vê a seguir, trata-se de uma transformação in situ do ácido livre para o seu anidrido 236. método é aplicado desde mais de 40 anos 237, com 234 Doo Jang, Joong-Gon Kim. Direct Synthesis of Acyl Azides from arboxylic Acids by the ombination of Trichloroacetonitrile, Triphenylphosphine and Sodium Azide. Synlett. (2008) 235 Atenção: o nome ~imida para o D pode ser enganoso, porque tem nada a ver com a unidade estrutural da "imida", B.J.Balcom,.. Petersen, J.rg.hem. 54 (1989)

20 A. Isenmann Princípios da Síntese rgânica muito sucesso, especialmente na etapa de ativação do grupo acila, na síntese de peptídeos (ver p. 599). omo o subproduto,, -diciclohexiluréia, é insolúvel na maioria dos solventes, a purificação do produto é especialmente confortável "D" acilisouréia aciluréia (indesejada) 6 11 Anidrida + ( 6 11 ) 2 Diciclohexiluréia A reação com D tem um produto paralelo, a -aciluréia, sendo não reativa no sentido de uma S no grupo acila. Felizmente, este caminho pode ser reprimido pela adição de - hidroxisuccinimida que funciona como capturador e estabilisador da -acilisouréia. Um terceiro caminho de ativação, mais recente, é a reação com 1-hidroxibenzotriazona seguida por um rearranjo para um derivado igualmente reativo à azida o - Acilação... Todas estas ativações in situ têm em comum o fato de serem executadas sob condições bastante brandas e, ao mesmo tempo, terem rendimentos altos. Portanto, são usadas como metodologias para a síntese de peptídeos, a partir de aminoácidos (ver também p. 599). 237.G.Khorana, hem.ev. 53 (1953) X. Zhang et al. J.rg.hem. 67 (2002)