Mecanismos Moleculares Associados ao Reparo Tecidual. Lucas Brandão

Transcrição

1 Mecanismos Moleculares Associados ao Reparo Tecidual Lucas Brandão

2 Resolução do processo inflamatório Fibroplasia Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 May :59 AM) 2005 Elsevier

3 Estímulos Celulares Painel Geral Lesão Normal Adaptação Reversível Irreversível Hipertrofia Atrofia Morte Celular

4 Estímulos Celulares Painel Geral Lesão Normal Adaptação Reversível Irreversível Hipertrofia Atrofia Morte Celular No processo de reparo tecidual as células lesadas ou mortas podem ser substituídas. O tecido pode ser reparado!

5 Substituir...! Regeneração: " reposição de um grupo de células destruídas pelo mesmo tipo! Substituição por tecido conjuntivo: " tecido original é substituído por tecido fibroso (fibroplasia, cicatrização) #!"#$%&'()*('("&+'(%+,"(-.$&+(/*/0'1&2,3('(-+,045$&(&,-.('045$&(-.'(&+6/*/0&(&"0.',78

6 Substituir...! Regeneração: " reposição de um grupo de células destruídas pelo mesmo tipo! Substituição por tecido conjuntivo: " tecido original é substituído por tecido fibroso (fibroplasia, cicatrização) #!"#$%&'()*('("&+'(%+,"(-.$&+(/*/0'1&2,3('(-+,045$&(&,-.('045$&(-.'(&+6/*/0&(&"0.',78 Quando irá acontecer regeneração ou fibroplasia no processo de reparo tecidual?

7 Regeneração x Fibroplasia As células ainda tem capacidade proliferativa? Qual o tipo de tecido? Células diferenciadas? A estímulo danoso é persistente? Qual foi o grau da lesão? Quais os fatores moleculares presentes?

8 CARACTERÍSTICAS DA PROLIFERAÇÃO CELULAR! Células Lábeis (renovam-se sempre): o Que se encontram em constante divisão o Epitélio: pele, cavidade oral, trato GI, hematopoiese! Células estáveis (quiescentes): o Comumente em G0 e baixo nível de replicação o Proliferação rápida o Fígado, rim, pâncreas, endotélio, fibroblastos.! Células Permanentes (não se dividem): o Permanentemente removidas do ciclo celular o Lesão irreversível induz uma cicatriz o Células nervosas, músculo cardíaco e esquelético

9 O ciclo celular x Capacidade Proliferativa Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 May :59 AM) 2005 Elsevier

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12 O que faz uma célula entrar em processo de divisão celular, diferenciação ou até mesmo em apoptose?

13 O que faz uma célula entrar em processo de divisão celular, diferenciação ou até mesmo em apoptose? Controle do Ciclo celular Fatores de Crescimento Fatores de Diferenciação celular Fatores Apoptóticos

14 Objetivo da Aula Inicial - Fatores de Crescimento

15 Objetivo da Aula Inicial - Fatores de Crescimento O que são? Qual o seu papel no Reparo do Tecido? Como atuam (transdução de sinal)? Os principais F.C.?

16 Objetivo da Aula Inicial - Posterior - Fatores de Crescimento Matriz Extracelular O que é? Qual o seu papel no Reparo do Tecido? Quais os principais constituintes da M.E.C.?

17 Objetivo da Aula Inicial - Posterior - Fatores de Crescimento Matriz Extracelular Fibroplasia O que é? Qual o seu papel no Reparo do Tecido? Quais os principais eventos moleculares da Fibroplasia.?

18 Fatores de Crescimento

19 Definição:

20 Fatores de Crescimento (F.C.) São polipeptídeos com uma grande variedade de efeitos na célula Proliferação, migração, diferenciação e remodelagem Eventos do processo de cicatrização

21 Fatores de Crescimento (F.C.) Muito importantes no reparo do tecido Atuam Na estimulação da divisão e proliferação celular Promove a sobrevivência da célula Existem muitos F.C. descritos atualmente. Geralmente recebem o G.F, (growth factors): EGF TGF PDGF

22 Como atuam:

23 Vias de Sinalização Os F.C produzidos por uma célula podem estimular outras células próximas, distantes ou ela mesma. Autócrino Endócrino Parácrino

24 SINALIZAÇÃO INTERCELULAR Autócrina: células tem receptores para seus próprios fatores secretados Parácrina: células respondem a secreção de células vizinhas Endócrina: células respondem a fatores (hormônios) produzidos por células distantes.

25 SINALIZAÇÃO INTERCELULAR

26 Sinalização intercelular Pode ocorrer em pequenas ou grandes distâncias. Quando ocorre entre células adjacentes, tais células podem usar as junções do tipo GAP.

27 Como exercem seu efeito:

28 Transdução de Sinal Interação F.C. x Receptor Como o F.C. consegue promover a proliferação, diferenciação ou a migração celular

29 Fatores de Crescimento: Evento: F.C. - Receptor Receptores podem estar presentes tanto na superfície ou podem estar intracelularmente.

30 Fatores de Crescimento: Evento: F.C. - Receptor Receptores podem estar presentes tanto na superfície ou podem estar intracelularmente.

31 Fatores de Crescimento: Evento: F.C. - Receptor F.C. que se ligam a receptores intracelulares foram um complexo que se ligam diretamente no DNA nuclear para regular a transcrição de genes.

32 Fatores de Crescimento: Evento: F.C. - Receptor F.C que se ligam a receptores de superfície iniciam uma cascata intracelular de eventos Aumento do Ca++, IP3 e AMP cíclico intracelular Ativação a quinases

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34 Eventos Moleculares O F.C. se ligam a receptores específicos presentes em determinadas células. F.C. promovem a ativação dos receptores: Monômeros > dimerização > autofosforilação. Transdução de sinal enviando um segundo mensageiro (e.g., GTP-binding proteins, phospholipases, MAP kinases) Induzem a expressão de fatores de transcrição (e.g., myc, fos, jun).

35 Principais Fatores de Crescimento

36 Fatores de Crescimento Fator de Crescimento Epidermal (EGF) Queratinócitos, fibroblastos Fator de Crescimento Vascular endotélial (VEGF) Participa da angiogêneses Fator de Crescimento transformante-b (TGF-b) Participa da fibrogêneses Fatore de Crescimento derivado de plaqueta (PDGF) Migração e proliferação de fibroblastos, músculo liso, e monócitos

37 Matriz Extracelular

38 Conceito:

39 Matriz Extracelular (M.E.C) M.E.C é uma rede, formada por várias moléculas, que circundam e dão suporte as células em um tecido.

40 Matriz Extracelular (M.E.C) M.E.C promove turgor, rigidez, suporte, adesão para substrato, reserva para F.C. Principais funções Sequestro de água e sais minerais Fornecem às células um chão para que se fixem Estoca fatores de crescimento

41 Matriz Extracelular (M.E.C) Pode-se dividir a M.E.C em: - Matriz Intersticial - Membrana Basal

42 The Extracellular Matrix

43 Componentes:

44 M.E.C Existem três componentes protéicos na M.E.C Colágenos: mais comum; cadeias polipetídicas com tripla hélice; 14 tipos I-III: intersticial/fibrilar, mais abundante IV-VI: não-fibrilar, membrana basal Glicoproteínas adesivas: e.g., Laminina, fibronectina, trombospondina, integrinas, que ligam os componentes da M.E.C. uns aos outros e com as células. Proteoglicanos: açucares ligados a proteínas; influenciam na estrutura e permeabilidade da M.E.C

45 Proteoglicanos Colágeno G.P.A.

46 Proteoglicanos Colágeno G.P.A.

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48 Colágeno e Elastina

49 Colágeno Proteínas fibrosas estruturais Componentes mais abundantes no processo de cicatrização Confere força elástica devido sua estrutura ligada

50 Figure 4.1 Triple-stranded helix of collagen.

51 Figure 4.2 The most abundant types of collagen.

52 Figure 4.7 Formation of a collagen fibril.

53 Figure Stretchy skin of Ehlers-Danlos syndrome.

54 Elastina Núcleo de fibrilina Fibras mais finas que o colágeno Confere elasticidade aos tecidos, como nas paredes do vaso, útero, pele. Defeitos na sintese da elastina podem levar à síndrome de Marfan.

55 Figure Elastin fibers in relaxed and stretched conformations.

56 Glicoproteínas adesivas e integrinas

57 G.P.A. Ligam os componentes da M.E.C Ligam a M.E.C a superfície das células (integrinas) Laminina (na membrana basal) e fibronectina (no interstício) são as principais G.P.A.

58 Proteoglicano e Hialuronan

59 Proteoglicanos Géis Hidratados Conferem elasticidade e lubrificação as articulações (cartilagens) Grande importância no armazenamento de água e fatores de crescimento.

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61 Eventos da Fibrose

62 CICATRIZAÇÃO Fases Angiogênese formação de novos vasos! sanguíneos!migração e proliferação dos fibroblastos Deposição de matriz extracelular!remodelamento maturação e organização! do tecido fibroso

63 Angiogênese

64 Formação de novos Vasos Vasculogênese Angiogênese Novos vasos Embrião Adulto

65 Formação de novos Vasos Vasculogênese Angiogênese Novos vasos Embrião Adulto

66 Vasos derivados de células endotéliais precursoras (angioblastos) Angiogênese Vasos derivados de brotamento de um vaso pré-existente. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 14 May :59 AM)

67 Angiogênese Degradação da Membrana Basal Migração Endotelial Proliferação Endotelial Maturação Endotelial Recrutamento de células periendotéliais (pericitos, músculos liso)

68 ANGIOGÊNESE VEGF:!Produzido por células mesenquimatosas!receptor VEGFR-2:restrito às células! endoteliais e precursoras!precursores endoteliais:!!! Mobilização da MO,proliferação e diferenciação!vasos preexistentes:!!! Proliferação e motilidade germinação de novos!! capilares

69 Migração e Proliferação de Fibroblastos

70 Proliferação e migração de fibroblastos Migração e proliferação de fibroblastos:! Fatores de crescimento:tgf -!! Citocinas: IL-1 etnf

71 Deposição da M.E.C

72 Deposição da MEC Formação da cicatriz " Progressão do reparo Diminui o número de células proliferativas " Aumento da síntese de colágeno pelos fibroblastos: " Fatores de crescimento " Citocinas " Diminuição da degradação da MEC

73 Deposição da MEC Formação da Cicatriz " Progressivamente,tecido de granulação Cicatriz: " Colágeno denso,fibroblastos fusiformes e outros componentes da MEC " Regressão vascular Cicatriz avascular

74 Remodalagem

75 Scar Remodeling $ Remodeling to strengthen repair $ Metalloproteinases (interstitial collagenases, gelatinases, stromelysins) $ Produced by macrophages, neutrophils, fibroblasts as inactive precursors $ In response to local factors $ Debris carried away by phagocytes (debridement)

76 Fibrosis (Fibroplasia) Occurs within the granulation tissue framework (new blood vessels and loose ECM) Proliferation of fibroblasts at site of injury Growth factors (TGF-!, PDGF, EGF, FGF) Cytokines (IL-1, TNF-") Deposition of ECM (collagen)