Carcinoma epidermoide de células fusiformes de cabeça e pescoço: revisão sistemática

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1 Carcinoma epidermoide de células fusiformes de cabeça e pescoço: revisão sistemática Everton Freitas de Morais, Rômulo Augusto de Paiva Macedo, Diogo Inacio de Souza Reges e Maria de Lourdes Silva de Arruda Morais DOI / v51n2a261p151 RESUMO Introdução. O carcinoma epidermoide de células fusiformes é uma forma variante incomum do carcinoma de células escamosas pouco diferenciadas, que pode se apresentar em qualquer parte do corpo, sendo a região de cabeça e pescoço o local de maior acometimento do tumor maligno. Objetivo. Realizar revisão sistemática de literatura sobre o carcinoma epidermoide de células fusiformes na região de cabeça e pescoço. Método. Uma busca sistemática de artigos publicados de janeiro de 1998 a abril de 2014 foi executada nas bases de dados PubMed/MedLine, Scielo, Science Direct e LILACS. Nas buscas, foram utilizados os seguintes termos: squamous cell carcinoma of fusiform cells, malignancies, head and neck, oral cavity, assim como seus sinônimos e correspondentes em língua portuguesa e espanhola, em combinações variadas. Resultados. Entre os estudos selecionados primariamente, cinco artigos preencheram os critérios de inclusão. O sexo masculino mostrou ser mais suscetível ao surgimento do tumor; a presença de metástase e de recidiva foi frequente entre os pacientes estudados. Conclusão. A realização de estudos transversais e longitudinais que visem a avaliar os aspectos clínicos, histopatológicos e evolução natural desse tumor é de extrema importância, pois se trata de uma neoplasia maligna rara e pouco se sabe a seu respeito. Isso não é uma conclusão de uma revisão sistemática. Os autores devem refazê-las. A conclusão deve considerar a questão formulada no objetivo do trabalho. No presente caso, o autor faz um comentário final. Everton Freitas de Morais - graduando, Potiguar University - Laureate International Universities, Department of Dentistry, School of Dentistry, Natal, RN Rômulo Augusto de Paiva Macedo - graduando, Potiguar University - Laureate International Universities, Department of Dentistry, School of Dentistry, Natal, RN Diogo Inacio de Souza Reges - graduando, Potiguar University - Laureate International Universities, Department of Dentistry, School of Dentistry, Natal, RN Maria de Lourdes Silva de Arruda Morais - doutora, Potiguar University - Laureate International Universities, Department of Dentistry, School of Dentistry, Natal, RN Palavras-chave. Neoplasias de cabeça e pescoço; carcinoma; células escamosas; carcinossarcoma. Abstract Correspondência: Everton Freitas de Morais - Rua Nova Prata, 17. CEP: , Natal, RN - Brasil. Telefone e Fax: Phone/ fax: (84) Internet: evertonfreitas2@hotmail.com Conflitos de interesse: Não há potenciais conflitos a declarar Spindle Cell Carcinoma of the Head and Neck Region: A Systematic Review Introduction. Spindle cell carcinoma is a rare variant of poorly differentiated squamous cell carcinoma, and it can develop anywhere in the body; however, the head and neck region are often more affected by this malignant tumor. Objective. The objective of this work was to conduct a systematic literature review on spindle cell carcinoma of the head and neck region. Methodology: A systematic search for articles published between January of 1998 to April of 2014 was conducted in the PubMed/ Brasília Med 2014;51(2):

2 MedLine, Scielo, Science Direct and LILACS databases. The following terms were used in the search: spindle cell carcinoma, malignancies, head and neck, oral cavity, as well as synonyms and corresponding words in the Portuguese and Spanish languages in various combinations. Results and Discussion: Among the selected studies, five articles met the inclusion criteria. Males were more sensitive to the development of the tumor and the presence of metastasis and recurrence were frequent among the studied patients. Conclusion: Cross-sectional and longitudinal studies to evaluate the clinical and histopathological aspects of the tumor and its natural evolution are paramount, for it is a rare malignant tumor and not much is known about it. Key words. Head and Neck Neoplasms; Carcinoma, Squamous Cell; Carcinosarcoma. INTRODUÇÃO Anualmente, são diagnosticados cerca de 6,4 milhões de casos de tumores malignos no mundo. O câncer na área de cabeça e pescoço é a sexta causa de morte por câncer em todo o mundo, porquanto ocorrem em torno de novecentos mil casos por ano. 1 Os sítios anatômicos que estão incluídos nesse grupo de neoplasias constituem a cavidade oral, que compreende mucosa bucal, gengivas, palato duro, língua, assoalho de língua; faringe, que inclui orofaringe, nasofaringe e hipofaringe; cavidade nasal e seios paranasais; laringe glótica e supraglótica; glândulas. A ocorrência de câncer aproximada é de 40% na cavidade oral, 15% na faringe e 25% na laringe. A percentagem restante abrange os sítios remanescentes. 1,2 Considerado como neoplasia maligna de maior prevalência na região bucal, o carcinoma escamoso é de origem epitelial e dotado de capacidade proliferativa e metastática. Quanto aos locais mais frequentes, a língua e o assoalho da boca são comumente os mais acometidos, mas a neoplasia pode se desenvolver em diversas regiões da cabeça e do pescoço. 1,3,4 O carcinoma epidermoide de células fusiformes (CECF) é uma variante incomum do carcinoma de células escamosas pouco diferenciadas. É composto de células escamosas e de um componente maligno de células fusiformes com aparência mesenquimatosa, mas de origem epitelial. 5 Essa entidade foi conhecida em 1864 por Virchow, com o termo de carcinossarcoma. 6 A natureza epitelial do componente sarcomatoide do carcinoma epidermoide de células fusiformes foi claramente revelada por uma combinação de coloração imuno-histoquímica para queratinas e completa. 7 Esse tumor maligno também é conhecido como carcinoma pleomórfico, carcinoma polipoide, carcinoma sarcomatoide, pseudossarcoma, carcinossarcoma ou carcinoma metaplásico. 2,3,5 Apesar de poder apresentar-se em qualquer parte do corpo, cabeça e pescoço são os locais de maior prevalência de carcinoma epidermoide de células fusiformes. A maioria dos casos surge na cavidade oral, na laringe, nas amígdalas e na faringe. Em média, a idade quanto ao aparecimento desse carcinoma está em torno da sexta década de vida, com predominância do sexo masculino. Os fatores etiológicos predisponentes são os mesmos do carcinoma escamoso. Entre eles, estão uso de tabaco, predisposição genética, má higienização bucal e ingestão abusiva de álcool. 8 A patogênese e as implicações biológicas do carcinoma em estudo quando localizado em cabeça e pescoço ainda permanecem desconhecidas. Alguns autores acreditam que o componente fusiforme é uma reação estromal contra o carcinoma escamoso, e outros acreditam ainda que as células fusiformes sejam uma mudança metaplásica do carcinoma. Investigações recentes restringem-se à imuno-histoquímica e aos biomarcadores fenotípicos. Atualmente, duas teorias são consideradas para explicar o surgimento dessa neoplasia, a saber, a origem monoclonal a partir de uma célula-tronco capaz de se diferenciar em ambos os tecidos ou a derivação multiclonal a partir de dois ou mais tipos de células independentes. 9 Sua evolução é similar à de outros cânceres epidermoides, com recorrências locais e regionais. Pode ser mais agressivo, com 152 Brasília Med 2014;51(2):

3 Everton Freitas de Morais Carcinoma epidermoide de células fusiformes forte tendência à metastatização linfonodal ou até para sítios mais distantes. 10 A taxa de morte por câncer também é considerada elevada e comumente há casos de recidiva. 11 O cirurgião-dentista tem como dever estar atento a qualquer alteração que ocorra na mucosa bucal de seus pacientes. Deve suspeitar das lesões que apresentem aspecto ulcerado, lesões leucoplásicas ou eritroplásicas e aumentos de volume que não retornem ao estado de normalidade após quinze dias. 12 Quando o diagnóstico do carcinoma epidermoide de células fusiformes for realizado precocemente, o paciente pode ter melhor qualidade de vida e, nesse caso, haverá elevada taxa de sobrevida. O objetivo deste trabalho foi realizar revisão sistemática de literatura sobre carcinoma epidermoide de células fusiformes em cabeça e pescoço. (Sugiro que os autores acrescentem objetivos secundários como identificação e de novos procedimentos recentes que venham a melhorar condutas de diagnóstico, tratamento ou prognóstico, fatos a constar com clareza na conclusão). MÉTODO Uma busca sistemática de artigos publicados de janeiro de 1998 a abril de 2014 foi executada nas bases de dados PubMed/MedLine, Scielo, Science Direct e Lilacs. Foram pesquisados estudos em que se avaliou o carcinoma epidermoide de células fusiformes em cabeça e pescoço. Nas buscas, foram utilizados os termos spindle cell squamous (epidermoid) carcinoma, malignancies, head and neck, oral cavity, assim como seus sinônimos e correspondentes na língua portuguesa e espanhola, em combinações variadas. Foram utilizados, nas bases de dados possíveis, os operadores booleanos AND, OR e NOT. Após obtenção dos resumos, três avaliadores independentes selecionaram os trabalhos de acordo com os critérios de inclusão e exclusão pertinentes. Entre os critérios de inclusão trabalhos publicados em língua inglesa, portuguesa ou espanhola; dados provenientes de pesquisa científica; estudos transversais, longitudinais ou retrospectivos cujo objetivo foi avaliar o carcinoma epidermoide de células fusiformes nas regiões de cabeça e pescoço; artigos publicados a partir de janeiro de Entre os critérios de exclusão trabalhos de revisão, população fora dos padrões da pesquisa, casos clínicos, artigos publicados anteriormente a 1998 ou em língua diferente das selecionadas para compor a revisão sistemática. Uma primeira etapa de seleção dos trabalhos foi feita pela análise de títulos e resumos. Posteriormente, todos os estudos cujos títulos ou resumos foram julgados pertinentes ao tema em estudo foram obtidos na íntegra e analisados por completo. Enfim, os artigos analisados e selecionados pelos avaliadores após reunião de consenso foram incluídos na sistematização dos dados. RESULTADOS Entre os estudos selecionados primariamente, dezessete mostraram potencial para participar da revisão sistemática. Entretanto, após análise completa dos estudos e da discursão entre os avaliadores, foi de comum acordo que apenas cinco artigos preencheram todos os critérios de inclusão Entre os estudos selecionados, três foram realizados em países em desenvolvimento13,16 e três em países desenvolvidos. 14,15,17 Os métodos de estudo e resultados dos artigos estão disponíveis nas tabelas 1 e 2. Em relação ao perfil dos estudos, a amostra dos sujeitos participantes oscilou de 915 a pacientes, sendo 352 o tamanho da amostra total de pacientes com idade média superior a 50 anos. Os estudos selecionados foram publicados nos anos de 1998 a Entre os estudos selecionados, todos foram do tipo retrospectivo. Os objetivos dos estudos selecionados foram realizar análise das características clínicas e patológicas do carcinoma epidermoide de células fusiformes, analisando-se variáveis como Brasília Med 2014;51(2):

4 sexo,13,14,16,17 idade, 13,15,16,17 metástases 13,16,17 e recidivas. 13,15,16,17 Dentre os estudos selecionados nesta revisão sistemática, todos mostraram diferença entre o acometimento dos sexos, sendo o masculino mais suscetível ao surgimento do carcinoma em análise. Nas investigações de Lauwers e colaboradores 14 e de Thompson e colaboradores 17 avaliou-se o carcinoma em locais específicos da Tabela 1. Métodos e objetivos dos estudos selecionados na pesquisa Referência Tipos de estudo Objetivos Número de pacientes e sexos Faixa etária (idade média) 13 Retrospectivo Relatar casos de carcinoma epidermoide de células fusiformes com estudo clínico patológico e imuno-histoquímico 14 Retrospectivo Avaliar o carcinoma de células epidermoides fusiformes no esôfago e suas características biológicas 15 Retrospectivo Realizar descrição do comportamento clínico do carcinoma epidermoide de células fusiformes 16 Retrospectivo Realizar descrição do comportamento clínico e histopatológico do carcinoma epidermoide de células fusiformes na região de cabeça e pescoço 17 Retrospectivo Avaliar as características clínicas e patológicas do carcinoma epidermoide de células fusiformes na laringe 40 (34 homens; 6 mulheres) 13 (12 homens; 1 mulher) De 40 a 60 anos De 51 a 75 anos 9 Entre 43 e 82 anos (5 homens; 4 mulheres) 103 (81 homens; 22 mulheres) 187 (174 homens; 13 mulheres) 53 anos (de 22 a 90 anos). 65 anos cabeça e do pescoço, como o esôfago e a laringe respectivamente. Nos outros estudos, os locais de maior acometimento foram a cavidade oral, principalmente língua, 13,15,16 mucosa jugal 15,16 e região alveolar. 13,16 A faringe 13,16 e a laringe 16 também foram sítios de acometimento frequente em tais estudos. Entre os fatores etiológicos, o fumo foi citado nos estudos Segundo as pesquisas selecionadas, as características clínicas do carcinoma epidermoide de células fusiformes podem ser variáveis. No estudo de Oliveira e colaboradores, 15 o tumor foi do tipo vegetativo em cinco casos, ulceroso em três e ulcerovegetante em apenas um caso. Para Viswanathan e colaboradores 16 o tamanho clínico do tumor variou de dois a seis centímetros de tamanho, e o aspecto clínico da lesão foi descrito como proliferativo ou ulceroproliferativo de configuração polipoide. No estudo de Lauwers e colaboradores, 14 todos os tumores foram polipoides. O aspecto histopatológico do carcinoma epidermoide de células fusiformes também foi analisado. No estudo de Sarma e colaboradores, 13 o componente escamoso, em sua maioria, foi encontrado sem queratinização, e o componente de células fusiformes mostrou células alongadas e núcleos hipercromáticos. Lauwers e colaboradores 14 e Thompson e colaboradores 17 relatam relativa escassez de elementos francamente carcinomatosos com o volume do tumor formado pela célula fusiforme. Entre os tratamentos mencionados, os mais frequentes foram excisão cirúrgica 13,17 e radioterapia, 13,17 também tendo relatos de tratamento com quimioterapia 13 e dissecção dos linfonodos afetados por metástase. 17 O estudo de Lauwers e colaboradores 14 demonstrou que o componente sarcomatoso apresenta maior capacidade de proliferação comparado ao componente escamoso. Portanto, tal tumor apresentaria pior prognóstico comparado ao carcinoma epidermoide 154 Brasília Med 2014;51(2):

5 Everton Freitas de Morais Carcinoma epidermoide de células fusiformes Tabela 2. Resultados obtidos pelos estudos selecionados Referências 13 Localizações do tumor primário Nasofaringe (8 casos), Mucosa bucal (6 casos) Alvéolo inferior (4 casos) Base da língua (4 casos) Seio piriforme (4 casos) Demais localizações (5 casos) Metástases Recidivas Tratamentos Desfechos finais Do grupo de cirurgia: 10 (71,4%) tiveram recidiva local, dos quais 4 apresentaram metástase cervical e 3 (21,4%) pacientes metástases à distância. No grupo de cirurgia 10 pacientes Cavidade oral (14 casos: mucosa bucal, alvéolo, língua e palato duro) cirurgia; Laringe e hipofaringe -radioterapia; Nasofaringe - radioterapia e quimioterapia. Não mencionado 14 Esôfago (4 casos de terço médio do esôfago, 8 de terço superior e 1 caso de terço distal) Com metástase para linfonodos - 4 pacientes (30,7%) Não mencionada Não mencionado Não mencionado 15 Língua (4 na borda lateral e 1 na porção posterior) Trígono retromolar (2 casos) Mucosa jugal (1 caso) Gengiva, lingual (1 caso) Não mencionado Em 5 pacientes, dos quais 4 apresentaram recidiva de carcinoma epidermoide de células fusiformes e 1 desenvolveu carcinoma epidermoide Não mencionado Não mencionado 16 Cavidade oral (65 casos - 63,1%) Laringe (18 casos - 17,5%) Orofaringe e hipofaringe (12 casos -11,7%) Maxila (6 casos - 5,8%) De 39 pacientes: 21 apresentaram metástase linfonodal e 2, metástase a distância (pulmões e tecidos moles da região do ombro) De 39 pacientes: 8 casos Não mencionado Avaliaram-se os dados de acompanhamento dos pacientes disponíveis durante a realização do estudo. Vinte pacientes estavam vivos sem evidência da doença e seis estavam vivos com a doença no último estádio e três pacientes foram a óbito devido à doença 17 Laringe Quando a metástase estava presente, os pulmões foram os locais mais frequentes (18 pacientes), seguidos pelos nódulos linfáticos cervicais (14 pacientes) 85 (45%) com recidiva Cirurgia em 97 pacientes, bem como radioterapia 127 pacientes estavam vivos ou morreram de causas não relacionadas ao tumor, e 60 pacientes morreram com sinais de mal-estar devido à doença. Brasília Med 2014;51(2):

6 convencional. Entre os estudos selecionados, três avaliaram a presença de metástase entre os pacientes. Nos estudos de Sarma e colaboradores 13 e de Viswanathan e colaboradores, 16 os linfonodos foram os sítios de maior frequência. Já no estudo de Thompson e colaboradores, 17 o pulmão apresentou mais casos relatados. Metástase para outras localidades também foram relatadas nos estudos. Entre os estudos que mencionaram a presença de recidiva, até o momento da publicação de tais artigos, Thompson e colaboradores 17 foi o que apresentou maior número de casos, no total, 85 pacientes. Oito casos tiveram recidiva no estudo de Viswanathan e colaboradores, 16 cinco pacientes, no estudo de Oliveira e colaboradores, 13 e dez pacientes no estudo de Sarma e colaboradores. 13 DISCUSSÃO Neste artigo, relata-se um caso clínico e uma revisão sistemática sobre carcinoma epidermoide de células fusiformes em regiões de cabeça e pescoço. A média de idade dos pacientes variou de 40 a 60 anos, o que permaneceu de acordo com outros estudos. 18,19 No que se refere ao sexo, todos os estudos selecionados mostraram maior propensão de ocorrer em pessoas do sexo masculino, estando esse fato também de acordo com a literatura científica O fumo foi descrito como um dos fatores etiológicos mais presentes nos enfermos com carcinoma epidermoide de células fusiformes em todos os estudos selecionados Viswanathan e colaboradores 16 relataram ainda que o ato de mastigar o tabaco está mais relacionado ao desenvolvimento do carcinoma em estudo se comparado ao ato de fumar o tabaco. Os estudos também avaliaram a localização do tumor maligno. No estudo de Sarma e colaboradores, 13 o local mais frequente foi a nasofaringe, seguido pela mucosa oral. Já no estudo de Oliveira e colaboradores, 15 a língua foi a localização mais frequente. Viswanathan e colaboradores 16 relataram a cavidade oral como local de maior prevalência. Lauwers e colaboradores 14 e Thompson e colaboradores 17 relataram casos em regiões específicas da cabeça e do pescoço, esôfago e laringe respectivamente. Há relato na literatura de que o carcinoma epidermoide de células fusiformes é uma variante agressiva do carcinoma escamoso, com maior propensão a espalhar-se para linfonodos regionais e sítios à distância e maior recidiva local (45%). 17 A recidiva foi uma constante nas pesquisas que a mencionaram. 13,15,16,17 Entretanto, houve diferença significativa entre o total de pacientes afetados. No artigo de Viswanathan e colaboradores, 16 entre os 103 pacientes, 7,7% apresentaram recorrência do tumor. Já no estudo de Thompson e colaboradores, 17 em que se avaliou o carcinoma epidermoide de células fusiformes na laringe, entre os 187 pacientes, 45% sofreram recidiva local, o que aponta capacidade de recidiva maior nesse órgão. Tal agressividade pode está relacionada com a apresentação histológica do tumor. No estudo de Lauwers e colaboradores, 14 com a análise imuno-histoquímica em que foi utilizado como marcador o anticorpo MIB anti-ki 67, observou-se que a capacidade proliferativa do conteúdo sarcomatoso foi maior, comparada ao conteúdo carcinomatoso, levando a apresentar maior agressividade do carcinoma epidermoide de células fusiformes, comparado ao carcinoma epidermoide convencional. Tal fato já foi relatado em outros estudos. 6,7 Em relação às características histopatológicas, Lauwers e colaboradores 14 mencionaram que um atributo característico desse tipo de tumor é a relativa escassez de elementos francamente carcinomatosos com o volume do tumor formado pela célula-fuso componente. No estudo de Sarma e colaboradores, 13 algumas biópsias revelaram apenas o componente sarcomatoide monofásico. Outras espécimes revelaram características bifásicas, e o componente escamoso é encontrado, na maioria, em forma não queratinizada, e o componente de células fusiformes mostrou células alongadas e núcleos hipercromáticos. No 156 Brasília Med 2014;51(2):

7 Everton Freitas de Morais Carcinoma epidermoide de células fusiformes estudo de Thompson e colaboradores, 17 a parte epitelial do tumor maligno foi geralmente menor, e o sarcomatoide foi a parte dominante da lesão. Dos estudos selecionados, em três, avaliaram-se a presença de metástase entre os pacientes analisados. No relato de Sarma e colaboradores, 13 com quarenta pacientes, o qual incluiu tumores de cavidade oral, faringe e laringe, o carcinoma epidermoide de células fusiformes foi tratado com cirurgia, radioterapia e quimioterapia isoladamente ou em associação. Os tumores da cavidade oral foram tratados com cirurgia. Destes, dez recidivaram, entre os quais quatro tiveram metástase nos gânglios linfáticos e três formaram metástase a distância. O estudo de Viswanathan e colaboradores 16 de uma amostra de 103 pacientes com carcinoma epidermoide de células fusiformes em cabeça e pescoço, observou a presença de metástase em 39 casos, dos quais 21 pacientes tiveram metástase nos linfonodos e dois, metástase a distância para pulmões e partes moles do ombro. No artigo de Thompson e colaboradores, 17 o local de metástase de maior frequência foi nos pulmões, tendo acometido dezoito casos, seguido pelos nódulos linfáticos em quatorze pacientes. No caso clínico apresentado, não houve metástases. Em relação ao tratamento, Thompson e colaboradores 17 relataram a realização de biopsia excisional e utilização de radioterapia em 97 dos doentes pesquisados, além de operações como laringectomia e dissecção dos linfonodos. No estudo de Sarma e colaboradores, 13 os casos localizados na cavidade oral foram tratados com cirurgia; os encontrados na faringe e na hipofaringe foram tratados com cirurgia e radioterapia e, naqueles da nasofaringe, foi utilizada quimioterapia. De acordo com Oliveira e colaboradores, 15 a expectativa de vida em doentes com carcinoma epidermoide de células fusiformes é baixa. Viswanathan e colaboradores 16 avaliaram os dados de acompanhamento dos pacientes que estiveram disponíveis durante a realização do estudo. Destes, vinte doentes estavam vivos sem evidência da doença; seis pacientes estavam vivos com a doença no último estádio e três pacientes foram a óbito devido à doença. Na investigação de Thompson e colaboradores, pacientes estavam vivos ou morreram de causas não relacionadas à doença ou sem evidência desta, e sessenta pacientes morreram com sinais de mal-estar devido à afecção. CONCLUSÃO O carcinoma epidermoide de células fusiformes é uma rara neoplasia com poucos relatos na literatura mundial. O diagnóstico de tal tumor, muitas vezes, tende a ser tardio, em decorrência da confusão com seus diagnósticos diferenciais, o que agrava o prognóstico do caso, que é mais favorável nos estádios iniciais da doença. O tumor maligno aparenta ter facilidade para recidivar e dar metástases, sendo necessário o acompanhamento contínuo do enfermo pelos profissionais de assistência. A realização de estudos transversais e longitudinais que visem a avaliar os aspectos clínicos do tumor é de extrema importância para obtenção de maior conhecimento dessa rara neoplasia maligna, assim como haver melhor avaliação histopatológica e imuno-histoquímica que objetivem realizar o diagnóstico mais rapidamente. REFERÊNCIAS 1. Silveira A, Gonçalves J, Sequeira T, Ribeiro C, Lopes C, Monteiro E, et al. Head and neck cancer: Health Related Quality of Life Assessment considering clinical and epidemiological perspectives. Rev Bras Epidemiol. 2012;15(1): Lothaire P, de Azambuja E, Dequanter D, Lalami Y, Sotiriou C, Andry G, et al. Molecular markers of head and neck squamous cell carcinoma: promising signs in need of prospective evaluation. Head Neck. 2006;28: Abdo EN, Garrocho AA, Barbosa AA, Oliveira EL, França- Filho L, Negri SLC, et al. Time elapsed between the first symptoms, diagnosis and treatment of oral cancer patients in Belo Horizonte, Brazil. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2007;12(1): Borges FT, Garbin CAS, Carvalhosa AA, Castro PHS, Brasília Med 2014;51(2):

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