Corticosteróides na aceleração da maturidade fetal: evidências atuais

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1 Corticosteróides na aceleração da maturidade fetal: evidências atuais Corticosteroids in fetal maturity acceleration - update evidences ATUALIZAÇÃO Resumo Abstract A síndrome da dificuldade respiratória neonatal é grave complicação da prematuridade. Em 1969, Liggins constatou que a maturação do pulmão fetal estava acelerada nos fetos de cordeiros infundidos com corticosteróides. Liggins, em 1972, realizou estudo controlado e randomizado que comprovou a eficácia da terapia antenatal com corticosteróide em reduzir a incidência da síndrome de dificuldade respiratória neonatal (SDR), em seres humanos. Liggins e outros autores demonstraram que esta redução estava presente nos recém-nascidos entre 48 horas e sete dias após o tratamento, o que poderia, conseqüentemente, traduzir benefício em repetir-se a dose do corticosteróide antenatal nas mulheres que permanecem em risco de parto pré-termo por mais de sete dias após o ciclo inicial. Desde a década de 80, os estudos em animais e em seres humanos levantam polêmicas sobre o uso de doses repetidas, em função dos potenciais efeitos adversos para a prole. Hoje, a avaliação da evidência na eficácia da terapia antenatal com corticosteróide permite concluir que todas as gestantes em risco de parto pré-termo, entre 24 e 34 semanas, são candidatas potenciais a receberem um único ciclo de corticosteróide. Não há prova suficiente para avaliar o uso de doses repetidas de corticosteróide nas mulheres que permanecem em risco de parto pré-termo por mais de sete dias pós a primeira dose. The neonatal respiratory distress syndrome is a serious complication of prematurity. In 1969, Liggins showed that fetal lung maturation was sped up in the embryos of lambs infused with corticosteroids. In 1972, Liggins carried out a controlled and randomized study that proved the effectiveness of the antenatal therapy with corticosteroid in reducing the incidence of the neonatal respiratory distress syndrome (NRDS), in human beings. Liggins and other authors had demonstrated that this reduction was present in newborns within 48 hours and seven days after the treatment which could, consequently, be translated into repeating the dose of corticosteroid antenatal in those women who remained at risk of preterm delivery for more than seven days after the initial cycle. Since the 1980 s, the studies in animals and human beings have raised controversies on the use of repeated doses due to the potential adverse effect for the offspring. Today, the assessment of the evidence in the effectiveness of the antenatal therapy with corticosteroid has showed that all pregnant women at risk for preterm delivery, between 24 and 34 weeks, are potential candidates to receive a single cycle of corticosteroid. There is not enough evidence to evaluate the use of repeated doses of corticosteroid in women who remain at risk for preterm delivery for more than seven days after the first dose. Paulo Roberto Dutra Leão 1 Ana Carolina Prado Silva 2 Palavras-chave Corticosteróides Maturidade dos Órgãos Fetais Nascimento Prematuro Doenças do Prematuro Terapias Fetais Perinatologia Keywords Adrenal Cortex Hormones Fetal Organ Maturity Premature Birth Infant, Premature, Diseases Fetal Therapies Perinatology 1 Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Federal de Mato Grosso. Faculdade de Medicina da Universidade de Cuiabá 2 Faculdade de Medicina da Universidade de Cuiabá 385 Femina_Junho.indb :43:36

2 Introdução O uso de um ciclo de corticosteróide antenatal é exemplo raro na Medicina, de tratamento que consegue melhorar o estado de saúde e os custos de nosologia, no caso, as complicações da prematuridade. O parto pré-termo constitui condição ainda de grande prevalência, cerca de 7 a 10% por cento de todos os nascimentos e de consideráveis morbidade e mortalidade perinatais 1. O efeito dos corticosteróides na aceleração da maturação de órgãos em animais já é conhecido há mais de 50 anos, desde os primeiros estudos de Moog 2, em Buckingham et al., em 1968, foram os primeiros a sugerir que estes esteróides poderiam ter efeito específico sobre a maturação pulmonar 3. No entanto, foi Liggins, em 1969, enquanto estudava o parto pré-termo em ovelhas, quem inicialmente percebeu que os fetos desses animais, quando expostos intra-útero aos corticosteróides, mostravamse viáveis mesmo ao nascerem em idades gestacionais mais precoces. Em 1972, juntamente com Howie, Liggins realizou o estudo pioneiro da corticoterapia antenatal (CA) em humanos, comparando os recém-nascidos de um grupo de gestantes em risco de parto prematuro e que recebeu corticosteróide antenatal, com um grupo que havia utilizado apenas placebo. Liggins e Howie constataram que os recém-nascidos do grupo tratado apresentavam significativa redução das taxas de síndrome de dificuldade respiratória (SDR), bem como das taxas de mortalidade neonatal 4. Por quase 20 anos, inúmeros pesquisadores repetiram Liggins e Howie, realizando estudos randomizados e controlados sobre uso de corticosteróide antenatal em gestantes em risco de parto pré-termo. A maioria dos estudos confirmou os resultados do estudo pioneiro, concluindo pelos benefícios desta prática. Benefícios e riscos do corticosteróide antenatal Neste período de quase duas décadas, o assunto foi objeto de polêmica, gerando debates acalorados na literatura médica, tendo sido amplamente comprovado que os efeitos benéficos dos corticosteróides para o feto incluem acelerar a citodiferenciação pulmonar em numerosas células, como os pneumócitos do tipo 2, células que produzem surfactante, substância responsável pela manutenção da distensibilidade alveolar pós-natal. Além disso, os corticosteróides ainda ampliam o volume dos pulmões, reduzem a perda de proteína pela vasculatura pulmonar dentro do espaço aéreo e aceleram a drenagem do líquido pulmonar prévio ao parto, facilitando a transição para a respiração aérea, logo após o nascimento. Outros efeitos benéficos, além dos respiratórios, seriam a redução das incidências de hemorragia intraventricular e da enterocolite necrosante 5. Na contramão dos efeitos benéficos para o recém-nascido, surgiram questionamentos acerca dos efeitos indesejáveis atribuídos aos corticosteróides, tais como a imunossupressão materna e fetal, aumentando o risco de infecções, principalmente na vigência da rotura prematura de membranas 6. Foi Crowley, em 1990, quem realizou a primeira metanálise sobre o uso de corticosteróide antenatal, analisando 12 estudos randomizados e controlados, que incluíam cerca de gestantes. Essa análise demonstrou, de forma incontestável, os benefícios do uso antenatal de corticosteróide para os fetos que nasciam prematuramente, reforçando os efeitos na diminuição das taxas de mortalidade e dificuldade respiratória neonatal 7. Já em 1994, o National Institute Health (NIH), dos Estados Unidos, promoveu uma conferência de consenso, que revisou toda a literatura existente até então, a respeito do uso de CA, identificando as evidências científicas dos riscos e benefícios desta conduta. Do resultado desta conferência resultou uma publicação do NIH, com as seguintes conclusões e recomendações: os benefícios da corticoterapia antenatal superam amplamente os riscos potenciais e todos os fetos entre 24 e 34 semanas de gestação são considerados candidatos à terapia antenatal com corticosteróides. A decisão de usar essa terapia não deve ser alterada por raça ou gênero e pacientes elegíveis para tocólise são também elegíveis para corticoterapia. E, ainda, o uso de corticosteróides também é recomendado para pacientes com amniorrexe prematura, na ausência de sinais clínicos de corioamnionite. Este documento reforçava também que o tratamento consiste em duas doses de 12 mg de betametasona, dadas com intervalo de 24 horas, ou quatro doses de 6 mg de dexametasona aplicadas de 12/12 horas, ambas por via intramuscular. A escolha desses dois corticosteróides baseia-se em características interessantes que eles possuem para uso em obstetrícia: cruzam facilmente a placenta em suas formas biologicamente ativas, têm fraca atividade imunossupressora, não têm atividade mineralocorticóide, têm duração de ação maior que o cortisol e não permanecem na circulação fetal por muito tempo 8. A betametasona deve constituir-se na primeira escolha, uma vez que alguns estudos encontraram maior freqüência de leucomalacia periventricular em fetos que usaram dexametasona, principalmente em múltiplos ciclos 9. Lee et al. 10 não encontraram diferenças significantes entre os grupos de RN com o uso de betametasona e dexametasona quanto à incidência de hemorragia intraventricular ou leucomalacia periventricular. No entanto, os autores demonstraram risco significativamente mais baixo de morte nos RN do grupo da betametasona 11. Metanálise realizada por 386 Femina_Junho.indb :43:37

3 Crowley já havia demonstrado taxa de morte neonatal mais baixa nos RN expostos à betametasona em relação aos RNs expostos à dexametasona 7. Embora os dados sejam conflitantes, estudos em animais revelaram que a dexametasona pode estar associada a risco mais alto de morbidade neurológica em relação à betametasona 9. Há dados pediátricos que demonstram taxa de morbidade neurológica mais alta com o uso de dexametasona neonatal na diminuição da displasia broncopulmonar. Todavia, esses estudos não avaliaram o uso do corticosteróide antenatal. Na Tabela 1, pode-se ver a comparação entre a betametasona e a dexametasona, em termos de resultados favoráveis e desfavoráveis 12. Finalmente, o texto do NIH frisava que o efeito ótimo do corticosteróide ocorria após 24 horas da primeira dose aplicada e persistia por sete dias 8. Múltiplos ciclos e dose de resgate Este aspecto do efeito ótimo perder-se após sete dias vem sendo ressaltado por todos os estudos, desde Liggins, e tem sido o centro da grande polêmica sobre o uso de CA. Liggins e os autores que o sucederam, a par de que o efeito benéfico decaía depois de decorridos sete dias, propuseram que as gestantes que permanecessem em risco de parto prematuro por prazo maior que este recebessem um ciclo adicional a cada semana, de forma a manter os benefícios da CA até o nascimento do concepto 4,8. Esta prática foi adotada por muitos e rejeitada por alguns, até que na década de 90 começaram a surgir na literatura estudos em animais, que salientaram efeitos indesejáveis graves para os fetos que receberam múltiplos ciclos de CA. Os efeitos deletérios mais encontrados foram: baixo peso ao nascer em chimpanzés 11, redução do número de neurônios em ovelhas 13, retardo de mielinização cerebral em ovelhas 14, redução do crescimento cerebral, redução do peso de órgãos, redução do perímetro cefálico em ovelhas 15. Em meados da década de 90 também começaram a surgir estudos em humanos que confirmaram alguns dos achados em animais: Bradley et al., em 1994, descreveram um caso de síndrome cushingóide neonatal 16, outros relataram redução do peso fetal ao nascer 17 e comportamento hiperativo 18, enquanto Macones et al. 6 salientam aumento da incidência de corioamnionite em pacientes com rotura prematura de membranas. Alguns autores, por outro lado, não ressaltaram efeitos desfavoráveis em seus trabalhos 19. Todos esses estudos sobre efeitos deletérios em humanos foram retrospectivos, com baixo poder de evidência. A partir do alerta das pesquisas sobre múltiplos ciclos em humanos, uma outra forma de administrar corticosteróide antenatal ganhou certa popularidade: a dose ou o ciclo de resgate, que consiste em se fazer apenas mais um ciclo ou mais uma dose de 12 mg de betametasona (metade de um ciclo) para pacientes que permaneçam em risco de parto prematuro, após um primeiro ciclo. Esta proposta foi objeto de apenas um estudo, incluindo 89 casos e 63 controles, que concluiu pelos benefícios dessa prática 20. Trata-se de um estudo retrospectivo, não randomizado, com casuística pequena e com pouco poder de evidência. Recomendações atuais Considerando-se as evidências científicas existentes até então, o American College of Obstetricians and Gynecologists, em seu boletim de maio de 2003 sobre o manejo do parto pré-termo, recomendou: toda gestante em risco de parto prematuro entre 24 e 34 semanas é potencial candidata ao uso de corticosteróides. O tratamento consiste de duas doses intramusculares Tabela 1 - Betametasona X dexametasona efeitos neonatais Morbidade Betametasona (n = 186) Dexametasona (n = 148) Valor de P Doença da membrana hialina (%) 62,9 81,8 <0,001 Displasia broncopulmonar (%) 43,0 54,7 0,03 Hemorragia intraventricular*(%) 8,6 6,1 0,38 Grau III e IV de HIV (%) 4,8 1,4 0,08 Leucomalácia periventricular (%) 1,2 1,6 0,63 Enterocolite necrosante (%) 7,5 7,4 0,97 Retinopatia da prematuridade (%) 22 15,5 0,13 Ligação do canal arterial pérvio (%) 3,8 2,0 0,36 Duração da internação (d)* 62 ± 34,7 57 ± 29,4 0,20 Morte neonatal (%) 5,4 4,7 0,79 Feldman DM et al., Femina_Junho.indb :43:37

4 de 12 mg de betametasona, com intervalo de 24 horas 21. Por sua vez, o Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, em seu guideline de fevereiro de 2004, indica: médicos devem oferecer CA para gestantes em risco de parto prematuro porque está associada à redução significativa das taxas de dificuldade respiratória, morte neonatal e hemorragia intraventricular. O intervalo ótimo para o parto situa-se entre 24 horas e sete dias após o início do tratamento. O uso de CA em gestação múltipla é recomendado, embora não tenha sido encontrada redução nas taxas de SDR. As gestantes devem ser avisadas de que o uso de um único ciclo não parece estar associado a efeitos adversos significativos, maternos ou fetais. O emprego de CA em diabéticas é recomendado, mas não tem sido verificada significativa redução nas taxas de SDR. O uso de corticosteróide é contra-indicado se a paciente tem infecção sistêmica, incluindo tuberculose, e deve haver cuidado na vigência de corioamnionite. A betametasona é a droga de escolha, em dose de 12 mg de 24/24 horas, com dose total de 24 mg 22. Como drogas de segunda escolha, podem ser usadas a dexametasona, com todos os seus aspectos possivelmente desvantajosos, na dose de 6 mg de 12/12 horas em quatro doses e, ainda, na falta das duas anteriores, pode-se pensar no uso de hidrocortisona, na dose de 500 mg de 12/12 horas, embora haja poucas evidências científicas para seu uso 23. Não há relato de benefícios com ciclos repetidos. Mais uma vez, Crowley, em 2006, publicou nova metanálise, desta feita com 18 estudos randomizados e controlados, incluindo gestantes, e chegou às seguintes conclusões: corticosteróides dados para parto pré-termo são efetivos em prevenir SDR e mortalidade neonatal e não há provas suficientes para avaliar o uso de doses repetidas para pacientes que permanecem em risco de parto prematuro após a primeira dose 24. Em junho de 2006, um estudo colaborativo conduzido por Crowther et al., realizado na Austrália e Ásia, emitiu as seguintes interpretações: a exposição a repetidas doses de corticosteróide antenatal reduz a morbidade neonatal; permanecendo o risco de parto prematuro por mais de sete dias, indicam-se doses repetidas de corticosteróides, após a dose inicial. Diz ainda que o peso fetal e a circunferência cefálica, ao nascer, foram menores nos fetos que receberam doses repetidas, mas estas diferenças não persistiam na ocasião da alta. Essa pesquisa incluiu 982 gestantes com menos de 32 semanas, em risco de parto prematuro, randomizadas em grupo com doses repetidas de CA e grupo com placebo 25. No momento, encontra-se em andamento um grande estudo multicêntrico iniciado em 2001 e conduzido pela Universidade de Toronto, denominado Multiple Course of Antenatal Corticosteroid for Preterm Birth Study (MACS), já estando finalizado o recrutamento de casos, estando agora em fase de acompanhamento pós-natal. Essa investigação avaliou cerca de gestantes em risco de parto prematuro, alocadas em dois grupos: um usando múltiplos ciclos de CA e outro um único ciclo. Os recém-nascidos serão avaliados no período neonatal quanto à incidência de complicações próprias da prematuridade ou outras inerentes ao uso de corticosteróides. Serão ainda acompanhados por dois e cinco anos e avaliados quanto ao seu desenvolvimento físico, psicomotor e cognitivo. Como a fase de recrutamento encerrou-se em setembro de 2006, dentro de dois anos estará sendo completado o período de seguimento inicial e os primeiros resultados serão então publicados. Considerações finais Em consonância com a literatura existente sobre o uso de corticosteróide antenatal em obstetrícia, de Liggins, em 1972, até os dias de hoje, pode-se concluir com evidência científica que: deve ser prescrito corticosteróide antenatal para toda paciente em risco de parto prematuro, entre 24 e 34 semanas de gestação. A droga de escolha é a betametasona, em duas doses de 12 mg administradas com intervalo de 24 horas. Não há evidências suficientes sobre riscos e benefícios do uso de múltiplos ciclos ou de dose de resgate de corticosteróides. Ainda é discutível o uso de múltiplos ciclos em gestantes com amniorrexe prematura, por possível risco aumentado de corioamnionite. O uso de CA em gestação múltipla ou em diabéticas é recomendado, embora não tenha sido demonstrada redução significativa nas taxas de SDR, carecendo ainda de estudos com poder estatístico suficiente para comprovar esse benefício. Finalizando, ainda vale ressaltar as diferenças entre as formulações injetáveis de betametasona disponíveis no mercado. Há uma apresentação dita de ação rápida, composta apenas de fosfato dissódico de betametasona (4 mg/ampola de 1 ml), cuja ação se inicia em cerca de uma hora e persiste por cerca de oito horas. Por estas características, recomenda-se o seu uso em tomadas de 8/8 horas. A outra apresentação é uma associação do mesmo fosfato dissódico (3 mg) com o acetato de betametasona (3 mg), também em ampolas de 1 ml, perfazendo 6 mg da droga, sendo que sob a forma de acetato o efeito da droga persiste por até 24 horas. Por suas peculiaridades, pode ser usada em tomadas de 6 mg de 12/12 horas ou até mesmo 12 mg de 24/24 horas. Esta última formulação tem sido a preconizada para a aceleração da maturidade pulmonar fetal, pois o objetivo de obter-se ação rápida e duradoura é atingido com a aplicação de apenas duas doses (24/24 horas), evitando-se, assim, as múltiplas injeções. 388 Femina_Junho.indb :43:37

5 Leituras suplementares 1. Ventura SJ, Martin JA, Tafel SM, Matheus T, Clarke S. Advance report of final mortality statistics, Monthly Vital Stat Rep. 1995; 44 (3 suppl). 2. Moog F. The influence of pituitary-adrenal system on the differentiation of phosphatase in the duodenum of the suckling mouse. J Exp Zool. 1953; 124: Buckinhan S, McNary WF, Sommers SC. Is lung an analogue of Moog s developing intestine? Phosphatases and pulmonary alveolar differentiation in fetal rabbits. Fed Proc. 1968; 27: Liggins GC, Howie RN. A controlled Trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics. 1972; 50: Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173: Macones GA, Banks B, Cnaan A, Stamilio D, Merrill J, Morgan MA et al. Repeated course antenatal steroids are independently associated with increased mortality in neonates born at less than 28 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180:345A. 7. Crowley P, Chalmers I, Keirse MJNC. The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. Br J Obstet Gynaecol. 1990; 97: National Institute of Child Health and Human Development Office of Medicals Aplications of Researchs. Effects of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. NIH Consens Statement Feb 28-Mar 2; 12(2): Baud O, Foix-L Helias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH, Papiernik, E et al. Antenatal Glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very premature infants. N Eng J Med. 1999; 341: Lee BH, Stoll BJ, McDonald SA, Higgins RD. Adverse neonatal outcomes associated with antenatal dexamethasone versus antenatal betamethasone. Pediatrics 2006; 177: Uno H, Lohmiller L, Thieme C, Kemnitz JW, Engle MJ, Roecker EB et al. Brain damaged induced by prenatal exposure to dexamethasone in fetal rhesus macaques. Dev Brain Res. 1990; 53: Feldman DM, Carbone J, Belden L, Borgida A, Herson V. Betamethasone vs dexamethasone for the prevention of morbidity in very-lowbirthweight neonates. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197:284. w1-284.e Ikegami M, Jobe AH, Newham J, Polk DH, Willet KE, Sly P. A repetitive prenatal glucocorticoids improve lung function and decrease growth in preterm lambs. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156: Quinlivan JA, Dunlop SA, Newham JP, Evans SF, Beazley LD. Repeated, but not single, maternal administration of corticosteroids delays myelination in the brain of fetal sheep. Prenatal Neonat Med. 1999; 4: Newham JP, Evans SF, Godfrey ME. Maternal, but not fetal, administration of corticosteroids restricts fetal growth. J Mat Fet Med. 1999; 8: Bradley BS, Kumar SP, Mehta PN, Ezhuthachan SG. Neonatal cushingoid syndrome resulting from serial courses of antenatal betamethasone. Obstet Gynaecol. 1994; 83: Banks BA, Cnaan A, Morgam MA, Ballard PL, Ballard RA. Repeated courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. Am J Obstet Gynecol. 1999; 181: French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeat antenatal corticosteroids: Size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: Rotmensch S, Vishne TH, Reece EA, Linder N, Celentano C, Glezerman M et al. Long-term outcomes of infants exposed to repeat courses of betamethasone in-utero. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180: 324A. 20. Vermillion ST, Bland ML, Soper DE. Effectiveness of a rescue dose of antenatal betamethasone after an initial single course. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185: American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of preterm labor. Washington: ACOG; May Guideline no Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Antenatal corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome. London: RCOG; Feb Guideline n o Moore LE, Martin JN. When betamethasone and dexamethasone are unavailable: hydrocortisone. J Perinatol Oct-Nov; 21(7): Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Crowther CA, Haslam RR, Hiller JE, Doyle LW, Robinson JS. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomized controlled trial. Lancet Jun 10; 367(9256): Femina_Junho.indb :43:38