ARTIGO ORIGINAL. Resumo. Abstract. 1 Introdução. 21 Arq. Catarin. Med jan-mar; 42(1): 21-26

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1 ARTIGO ORIGINAL Prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide Prevalence of neoplasic diseases in patients with rheumatoid arthritis Joseane de Fátima Ferreira Vasconcellos de Paula 1, Thelma Larocca Skare 2 Resumo Justificativa: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória progressiva responsável por altas taxas de morbidade e mortalidade além de diminuir a qualidade de vida dos pacientes. Estudos relatam maior prevalência de neoplasias em pacientes com AR. Objetivo: Investigar a prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com artrite reumatoide, bem como verificar sua associação com medicamentos imunossupressores. Métodos: Foram revisados 535 prontuários de pacientes com diagnóstico de AR em acompanhamento por um ambulatório de reumatologia. Todos os pacientes incluídos preenchiam critérios classificatórios para artrite reumatoide do Colégio Americano de Reumatologia de Coletaram-se dados demográficos dos pacientes, de medicamentos utilizados no tratamento da AR e de prevalência de neoplasias. Resultados: Há uma prevalência de tumores em pacientes com artrite reumatoide de 10,1% (n=36/336) existindo tumores malignos em 7,7% (26/336) deles. Os tumores malignos mais comuns foram os de mama, útero e linfoproliferativos. Pode ser verificado que a artrite reumatoide surge em idade mais precoce no paciente que desenvolveu tumor maligno. Embora apenas 5% dos pacientes com AR utilizaram azatioprina, esta droga esteve associado ao aparecimento de neoplasia maligna em 16,6% da amostra estudada (p=0,05). Conclusão: O risco de neoplasias é elevado em pacientes com artrite reumatoide. O uso de imunossupressores tem influência limitada no seu aparecimento exceto pela azatioprina. Palavras-chaves: Artrite reumatoide. Neoplasias. Imunossupressores. 1 Acadêmica do curso de Medicina da Faculdade Evangélica do Paraná (Fepar) Curitiba (PR), Brasil. 2 Chefe do Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba (Huec); professora titular da disciplina de Reumatologia do curso de Medicina da Faculdade Evangélica do Paraná (Fepar) - Curitiba (PR), Brasil. Abstract Background: Rheumatoid arthritis is a progressive inflammatory disease responsible for high rates of morbidity and mortality besides decreasing the quality of life of patients. Autoimmune diseases have higher prevalence of tumors. Objective: This study aims at investigating the prevalence of neoplasic diseases in patients with rheumatoid arthritis and its association with immunosuppressive drugs. Methods: This is a retrospective study. The charts of 535 patients who were being assisted by a rheumatologic clinic were reviewed. All patients included fulfilled the four classification criteria for rheumatoid arthritis of the American College of Rheumatology. Demographic and serologic data, as well as information concerning the medicines used to treat rheumatoid arthritis and the prevalence of tumors were collected. Results: There is a prevalence of malignant tumors in patients with rheumatoid arthritis of 10.1% (n=36/336) and 7.7% (26/336) of them were malignant. The most common malignant tumors were breast and uterus cancer and lymphoproliferative diseases. It can be verified that the rheumatoid arthritis arises at an earlier age when the patient develops tumor. The use of azathioprine was associated with malignancy in 16.6% of the sample (p=0.05). Conclusion: The risk of cancer is elevated in patients with rheumatoid arthritis. Immunosuppressive drugs have limited influence in the appearance of malignant tumors except azathioprine. Keywords: Rheumatoid arthritis. Cancer. Immunosuppressive drugs. 1 Introdução A artrite reumatoide (AR) é um distúrbio inflamatório sistêmico crônico, de origem auto-imune 1. Um estudo multicêntrico brasileiro, em amostras populacionais das macrorregiões do país, encontrou prevalência de 21 Arq. Catarin. Med jan-mar; 42(1): 21-26

2 até 1% da população adulta. Há um predomínio em mulheres na razão de 2-3:1 homem, atingindo um pico na quinta década de vida 1. A AR afeta sobretudo as estruturas articulares, periarticulares e tendinosas, e é caracterizada como uma poliartropatia simétrica, resultando em dano para a cartilagem e para o osso. A doença pode também danificar diversos tecidos e órgãos e, com a progressão da doença, os pacientes com AR desenvolvem incapacidade para a realização de suas atividades, tanto na vida diária como na profissional, com um impacto econômico significativo para o paciente e para a sociedade 2, 3. Pacientes com AR parecem ter uma maior incidência de câncer, incluindo câncer de pulmão, mieloma múltiplo e linfoma 2. A ligação entre os linfomas e AR foi observada pela primeira vez em um estudo na Finlândia 4, publicado em Nesta ocasião, Isomaki et al 4 observaram um aumento de 2,5 vezes de linfomas em pacientes com AR em comparação com a população geral. A AR e assim como outras doenças auto-imunes estão associadas com um risco aumentado de linfoma não Hodgkin (LNH); no entanto, permanece a questão quanto à contribuição relativa da doença de base e a dos medicamentos utilizados no tratamento 4,5. Surgiram assim explicações alternativas para a associação entre AR e risco de linfoma, tendo como base a existência de fatores genéticos/ambientais associados. Porém outro estudo 6, em 2003, provou que grande parte do risco verificado entre pacientes com AR e linfoma se relaciona a fatores diretamente envolvidos com a doença ou ao seu tratamento, sendo o risco genético insignificante nessa associação. As formas graves de AR são tratadas com imunossupressores. Assim, a ocorrência aumentada de linfoma naqueles que os utilizam, pode se relacionar com as propriedades dos fármacos. Contudo, esse acontecimento pode também estar associado à alta atividade da doença daqueles que necessitam tais medicações, já que o seu uso altera a função e o desempenho imunológico 5. A azatioprina, primeiro medicamento investigado para estimar a relação de uso de imunossupressor e surgimento de linfoma, é um dos fármaco que carrega risco de indução de linfoma. Em uma pesquisa realizada na Suécia, em 2006, no qual foram estudados 385 casos de AR e linfoma, e 385 casos de AR controle com atividade inflamatorias semelhantes, encontrou-se um maior risco de linfoma, de 4.3 vezes em pacientes em uso de azatioprina. Na questão de prevenção de neoplasias por controle de atividade de doença, não se demonstrou superioridade significativa de nenhuma das drogas modificadoras do curso da doença em relação às demais 3. A toxicidade das drogas, aliada à experiência do especialista com o seu uso, norteia a escolha, fazendo com que a cloroquina/hidroxicloroquina, sulfasalazina e metotrexato sejam as drogas que detêm a melhor relação risco-benefício, sendo assim preferidas no início do tratamento 3. O presente trabalho se propõe a analisar tais questões, importantes na orientação do cuidado adequado para esses pacientes. São, portanto, seus objetivos: (a) avaliar a prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com AR no ambulatório do serviço de Reumatologia de um centro de atendimento universitário; (b) verificar se existe associação entre variáveis da AR (idade de diagnóstico, perfil clínico e perfil sorológico) e ocorrência de tumores; e, (c) verificar qual é a influência de medicamentos imunossupressores utilizados no tratamento de AR na ocorrência de doenças neoplásicas. 2 Metodologia Trata-se de um estudo retrospectivo, devidamente aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local. Foram revisados 535 prontuários de pacientes com diagnóstico de AR em acompanhamento por um único centro de atendimento em reumatologia. Foram obtidos em nosso estudo: dados demográficos quanto à idade do paciente e idade de início da doença; tempo de doença; tabagismo; gravidade da doença pelo índice funcional de Steinbroker; auto-anticorpos (fator reumatoide (FR), fator antinuclear (FAN), anti- -CCP ou peptídeo citrulinado cíclico, anti-ro e anti-la); presença de Síndrome de Sjögren secundária associada (diagnosticada pelos critérios Americano-Europeus 8 ); presença de nódulos reumatóides; nome das medicações utilizadas, bem como sua data de início e término, e se esta já foi suspensa; e a presença de tumores, com suas respectivas datas de surgimento. A coleta de tais dados foi realizada entre os meses de maio/2011 e dezembro/2011. Os pacientes incluídos foram aqueles com presença de pelo menos 4 critérios classificatórios para artrite reumatoide do Colégio Americano de Reumatologia de e a presença dos dados acerca da ocorrência ou não de tumor. Os dados foram dispostos em tabelas de frequência e contingência; a seguir, foram analisados comparativamente a partir do uso dos testes estatísticos de Fisher e Qui-quadrado, que foram utilizados para estudos de associação de variáveis nominais; os testes de Mann Whitney e T Student foram utilizados para cálculos de associação de dados quantitativos. A significância ado- Arq. Catarin. Med jan-mar; 42(1):

3 tada foi de 5%. Os cálculos foram realizados com o auxilio do software Graph Pad Prism, versão Resultados Análise da amostra obtida Em primeira instância foram revisados 525 prontuários; destes 336 tinham dados que permitiam análise. Nos 336 pacientes analisados havia maior prevalência de pacientes do sexo feminino correspondendo a 88,39% dos casos. Na população incluída, a idade esteve entre 19 e 94 anos (média de 54,24 ± 13,18), enquanto que a idade ao diagnóstico de AR ficou entre 17 e 83 anos (mediana de 45 anos); o tempo de duração da doença variou de 1 até 65 anos (mediana de 9 anos). Cerca de 56/336 dos casos (46,42%) tinham história de exposição ao fumo. Em 27/217 pacientes com AR existia Síndrome de Sjögren secundária, equivalendo a 12,44%. Em relação aos nódulos reumatóides, estes estavam presentes em 45/323 pacientes (13,93%). Avaliando-se a presença de auto-anticorpos nos pacientes com AR estudados, observou-se presença de FR em cerca de 65,77% e anti-ccp em cerca de 72,50% dos casos. Em relação aos medicamentos utilizados pelos pacientes da amostra, observou-se um maior uso de cloroquina em 58,36% dos casos e metotrexato em 69,34% dos casos. Já a azatioprina foi a droga com menor porcentagem de uso, sendo utilizada apenas em 5,12% dos casos. 3.2 Análise da prevalência de tumores na população de ar Ao se analisar a existência de história de tumor, constatou-se a presença de neoplasias em 34/336 (10,11%) pacientes. Tais tumores tiveram maior porcentagem de aparecimento após o diagnóstico de AR, conforme exposto no gráfico 1. Estudando-se ainda os tumores, foi realizado um levantamento de dados acerca dos locais que surgiram e se estes eram malignos ou benignos. Conforme exposto na tabela 1, foi observado que quando se tratavam de tumores malignos, estes tiveram como local de surgimento predominante a mama; já quando estudamos os tumores benignos presentes, estes tiveram como local de surgimento predominante a pele. Pode-se observar através da tabela 1 que houve um maior número de tumores malignos do que de benignos na amostra estudada. Ao se analisar a população de acordo com a ocorrência de tumor maligno, não se encontrou significância com nenhum dos dados demográficos estudados, conforme descrito na tabela 2, embora o tabagismo mostrasse uma tendência para estar em maior proporção naqueles com tumores. No estudo comparativo entre os pacientes que tiveram tumor maligno antes e depois do aparecimento da AR, pode-se constatar, conforme a tabela 3, que a idade de diagnóstico da doença é significante no aparecimento dessas neoplasias. Quando se realiza a análise da presença de tumores malignos apenas dos pacientes que já desenvolveram AR, encontra-se significância na associação com uso de azatioprina, conforme exposto na tabela 4. O uso de tal medicamento esteve associado com o aparecimento de neoplasia maligna em 16,6% da amostra estudada. 4. Discussão A potencial associação entre doenças auto-imunes e malignidade foi suspeitada por muitos anos 9. Surge assim a questão do debate acerca da origem dessas altas taxas de câncer: se causadas pela natureza da AR ou se causadas pelo uso de drogas imunossupressoras no tratamento da doença. Os possíveis mecanismos para um aumento do risco de linfoma em pacientes com AR incluem o estímulo imunológico persistente nessa doença, o que diminui o número e a função dos linfócitos T supressores, além de diminuir a atividade das células natural killer no fluido sinovial, tecido, sangue e linfa 10. Assim, a inflamação acaba por desempenhar um papel chave no risco de linfoma. Ao mesmo tempo, realizaram-se estudos epidemiológicos 10 em 2006, sugerindo que a atividade inflamatória nos pacientes com AR é a maior determinante no risco de linfoma; de tal forma, o papel do tratamento da AR no surgimento de tumores seria incerto. Em nossos pacientes pode ser observado que os tumores tiveram maior porcentagem de aparecimento após o diagnóstico de AR. Tal fato contribui com a discussão da literatura para com os dados de que a inflamação persistente do paciente com AR se relaciona com o surgimento de doenças neoplásicas. A população estudada na qual houve aparecimento de tumor maligno antes de AR tinha uma idade mais avançada que naquela em que houve o surgimento depois da AR. Tal situação mostra que o inicio mais precoce da doença (e, portanto, com maiores chances de manter inflamação por mais tempo) favorece a presença da neoplasia, antecipando o surgimento desta na vida de um paciente. 23 Arq. Catarin. Med jan-mar; 42(1): 21-26

4 Desta forma, observa-se o que outros pesquisadores já constataram 11. Há também grandes especulações acerca das medicações usadas pelos pacientes com AR como contribuintes para o surgimento de tumores. Em um estudo nos EUA 12 entre os anos de , foi constatado um aumento do número de casos de câncer de pele em pacientes que fizeram uso da terapia biológica, assim como neste estudo que obteve o câncer de pele como o mais presentes dentre as neoplasias benignas. Estudos epidemiológicos demonstraram que o câncer de pulmão e linfoma estão aumentados em pacientes com AR, porém, sem associar-se com o uso de terapia biológica, enquanto que cânceres de mama e cólon estão diminuídos 12. Tal fato contraria o estudo com nossos pacientes, que obteve o câncer de mama como o mais prevalente dentre as neoplasias malignas e, em relação ao linfoma, foi observado apenas 1 caso. No presente estudo, as medicações utilizadas pelos pacientes não se apresentaram como fatores determinantes no aparecimento de neoplasias, exceto no caso da azatioprina, a qual esteve associada com o aparecimento de neoplasia maligna em torno de 16% dos paciente estudados que já tinham o diagnóstico de AR. Um estudo inglês 13 com pacientes com AR e o uso de azatioprina foi constatado que o tratamento com doses elevadas da mesma (mediana 300 mg /dia), sugere um risco aumentado de linfoma de um caso por 1000 pacientes/ano de tratamento com este medicamento. As taxas de linfoma foram então comparadas ao esperado com base na incidência na população em geral. Esta comparação sugeriu um aumento de cinco vezes no grupo de controle AR e um aumento de 10 vezes no grupo tratado com azatioprina. Outra conclusão deste mesmo estudo foi que a maior duração de uso desta medicação não ocasiona maior probabilidade de risco de câncer nos pacientes com AR 13. Em outros estudos realizados na Suécia 11, em pacientes que não tiveram forte exposição à terapia imunossupressora mas sim uma doença de longa data não tratada, ativa e destrutiva, associada a uma estimulação persistente do sistema imunológico, encontrou-se aumento de neoplasia linfoides. Esse estudo sueco defende que a própria doença predispõe o surgimento de neoplasias. Por outro lado, o uso de azatioprina em outras doenças, não reumáticas, como as doenças inflamatórias intestinais também está associado ao aparecimento de doenças linfoproliferativas, o que fala a favor do da indução do tumor pelo medicamento em si 15. No presente estudo observou-se aumento de tumores malignos em usuários de azatioprina embora o número de pacientes da amostra expostos a este medicamento tenha sido baixo. Com advento de novas drogas, mais eficazes no tratamento da AR, a azatioprina tem sido relegada a um segundo plano. Concluindo pode-se dizer que, no presente estudo, foi observado que a prevalência de doenças neoplásicas em pacientes com AR foi de 10,11%. Tais tumores surgiram, em sua maioria, após o diagnóstico da AR e prevaleceram os malignos, principalmente o de mama, representando 29% dos casos. Não se encontrou significância com nenhum dos dados demográficos estudados, com exceção do fator idade de diagnóstico da doença, que foi significante no aparecimento dessas neoplasias. Em relação às medicações usadas pelos pacientes deste estudo, encontrou-se significância no uso de azatioprina, estando ela associada à neoplasia maligna em 16,6% da amostra estudada. Referências 1. Calvo-Alén J, Alacon GS. Epidemiology and determinants of susceptibility. In Firestein G, Panakyi GS, Wollheim FA (eds), Rheumatoid Arthritis. 2 nd Ed, Oxford University Press, London, 2006, p Kaiser R. Incidence of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Comprehensive Review. Clin Lymphoma & Myeloma 2008; 8 (2): Thomas E, Brewster DH, Black RJ, Macfarlane GJ. Risk of malignancy among patients with rheumatic conditions. Int J Cancer 2000; 88: Mikuls TR, Endo JO, Puumala SE, Aoun PA, Black NA, O Dell JR et al. Prospective study of survival outcomes in non-hodgkin s lymphoma patients with rheumatoid arthritis. J Clin Oncol 2006; 24: Symmons DPM. Lymphoma and rheumatoid arthritis again. Rheumatology 2007; 46: Smedby KE, Baecklund E, Askling J. Malignant lymphomas in autoimmunity and inflammation: a review of risks, risk factors, and lymphoma characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15 : Mariette X. Lymphoma, rheumatoid arthritis, and TNFα antagonists. Joint Bone Spine 2010; 77: Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Arq. Catarin. Med jan-mar; 42(1):

5 Rheumatology Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: GRÁFICO 1 9. Yun JK, Jee SS, Chan BC, Sang CB. Mortality and incidence of malignancy in korean patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2012; 39: Smitten AL, Simon TU, Hochberg MC, Samy S. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008, 10(2): R Baecklund E, Sundström C, Ekbom A et al. Lymphoma subtypes in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheum 2003; 48: Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy. analyses from a large us observational study. Arthritis & Rheum 2007; 56: Silman AJ, Petrie J, Hazleman B e Evans SJ. Lymphoproliferative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: a 20 year follow up study. Ann RheumDis 1988; 47: Klippel JH, Dieppe PA. Selected measures for outcome assessment of rheumatic diseases. In: Klippel JH, Dieppe PA (editors). Rheumatology. 2nd ed. London: Mosby 1998; 2. S-A: Mullier F, Rahier J-F, Maignen F, Cornet Y, Graux C, Chatelain CM et al. A Case of Therapy-Related Myeloid Neoplasm in a Patient with Crohn s Disease Treated with Azathioprine. Acta HAematol 2012;128:1-6. TABELA 1 Prevalência de tumores malignos/benignos em 336 pacientes com artrite reumatoide Local N (Maligno) N (Benigno) Útero 4 2 Mama 8 1 Tireóide 3 - Ovário 3 - Pulmão 1 - Linfoproliferativo 3 (1 mieloma, 1 LLA e 1 linfoma) - Bexiga 1 - Estômago 1 - Pele 2 (1 melanoma; 1 CBC) 4 Rim 1 - Fígado - 1 Paratireoide - 1 TOTAL 27 9 Obs: Uma paciente teve dois tumores. 25 Arq. Catarin. Med jan-mar; 42(1): 21-26

6 TABELA 2 - Análise da população de artrite reumatoide de acordo com ocorrência de tumor maligno Com tumor maligno Sem tumor maligno N= 26 N=309 P Gênero: Masculino/ Feminino 3/23 = 13,04% 36/273 = 13,18% 1,0 Idade de diagnóstico 21 a a 83 (em anos) Mediana de 49,5 Mediana de 44,5 0,17 Tabagismo 14/25 = 56,00% 141/305 = 46,22% 0,06 Nódulo 4/25 = 19,04% 41/297 = 13,80% 0,79 Síndrome de Sjögren 3/20 = 15% 24/197 = 12,18% 0,72 Fator reuamtóide 21/26 = 80,76% 201/300 = 67% 0,18 Fator antinuclear 10/26 = 38,46% 73/282 = 25,88% 0,17 Anti-Ro 2/25 = 8% 18/254 = 7,08% 0,69 Anti-La 0 11/255 = 4,3% 0,60 Anti CCP (peptideo cíclico citrulinado) 4/8 = 50% 83/112 = 74,2% 0,21 Classe funcional 1(*) 12/24 = 50% 139/274 = 50,72% Classe funcional 2 (*) 7/24 = 29,16% 96/274 = 35,03% Classe funcional 3(*) 3/24 = 12,5% 29/274 =10,58% 0,68 Classe funcional 4(*) 2/24 = 8,33% 10/274 = 3,64% (*)- refere-se à classe funcional de Steinbroker 14 onde classe1 - sem restrições físicas; classe 2- necessita ajuda nas atividades diárias; classe 3- só cuida de si; classe 4- incapaz de cuidar de si. TABELA 3 - Comparação entre os que fizeram tumor maligno antes e depois do aparecimento da artrite reumatoide Gênero: Masculino/ feminino Idade de diagnóstico (em anos) Com tumor maligno antes da AR N= 8 Com tumor maligno depois da AR N=18 2/6 = 33,3% 1/17 = 5,88% 0,15 43 a 74 Média de 58,2 ± 11,8 21 a 81 Média de 43,1 ± 16,9 0,03 Tabagismo 3/7 = 42,8% 11/18 = 61,1% 1,00 Nódulo 0/7 = 0% 4/18 = 22,2% 0,29 Síndrome de Sjögren 2/7 = 28,5% 1/13 = 7,6% 0,27 Fator reumatoide 7/8 = 87,5% 14/18 = 77,7% 1,00 Fator antinuclear 3/8 = 37,5% 7/18 = 38,8% 1,00 Anti-Ro 1/7 = 14,2% 1/18 = 5,5% 0,49 Anti-La 0/7 = 0% 0/18= 0% - Anti-CCP (peptideo cíclico citrulinado) 1/2 =50% 3/6= 50% 1,00 Classe funcional 1 (*) 6/7 = 85,7% 6/17 = 35,2% Classe funcional 2 (*) 1/7 = 14,2% 6/17 = 35,2% Classe funcional 3 (*) 0 3/17 = 17,6% 0,15 Classe funcional 4 (*) 0 2/17 = 11,7% (*)- refere-se àclasse funcional de Steinbroker 14 onde classe1- sem restrições físicas; classe 2- necessita ajuda nas atividades diárias; classe 3- só cuida de si; classe 4- incapaz de cuidar de si. P TABELA 4 - Análise da população sem tumor maligno e com tumor maligno depois do aparecimento da artrite reumatoide Gênero: Masculino/ feminino Idade de diagnóstico (em anos) Sem tumor maligno N = 309 Com tumor maligno depois da AR N = 18 36/273 = 13,18% 1/17 = 5,88% 0,70 43,38 ± 13,54 21 a 81 Média de 43,17 ± 16,90 P 0,94 Tabagismo 141/305 = 46,22% 11/18 = 61,1% 0,21 Tempo de doença (*) 0,5 a 42 anos 1 a 29 anos 0,95 Mediana de 9 anos Mediana de 8 anos Nódulo 41/297 = 13,80% 4/18 = 22,2% 0,30 Síndrome de Sjögren 24/197 = 12,18% 1/13 = 7,69% 1,00 Fator reumatoide 201/300 = 67% 14/18 = 77,7% 0,44 Fator antinuclear 73/282 = 25,88% 7/18 = 38,8% 0,22 Anti-Ro 18/254 = 7,08% 1/18 = 5,55% 1,00 Anti-La 11/255 = 4,3% 0/18 = 0% 1,00 Anti-CCP 83/112 = 74,2% 3/6 = 50% 0,34 Classe funcional 1 (**) 139/309 = 44,98% 6/17 = 35.2% Classe funcional 2 (**) 96/309 = 31,06% 6/17 = 35,2% Classe funcional 3 (**) 29/309 = 9,38% 3/17 = 17,6% 0,25 Classe funcional 4 (**) 10/309 = 3,23% 2/17 = 11,7% Cloroquina 183/309 = 59,22% 10/18 = 55,5% 0,75 Metotrexato 213/309 = 68,9% 13/18 = 72,2% 0,76 Azatioprina 13/309 = 4,20% 3/18 = 16,6% 0,05 Anti TNF alfa 23/309 = 7,44% 1/18 = 5,5% 1,00 Sulfassalazina 29/309 = 9,3% 4/18 = 22,2% 0,09 Leflunomide 91/309 = 29,4% 3/18 = 16,6% 0,29 (*) no caso de paciente com tumor maligno = tempo de doença até aparecimento do tumor. (**)- refere-se à classe funcional de Steinbroker 14 onde classe 1 - sem restrições físicas; classe 2- necessita ajuda nas atividades diárias; classe 3- só cuida de si; classe 4- incapaz de cuidar de si. Endereço para correspondência Thelma L Skare Rua João A Guimarães, 796 Curitiba - PR -Brasil CEP: Arq. Catarin. Med jan-mar; 42(1):