Síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite

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2 SUMARIO Síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite... 3 Método de coleta de evidências:... 4 Dúvida Clínica:... 5 Grau de recomendação e força de evidência:... 5 Objetivo:... 6 Conflito de interesse:... 6 REFERÊNCIAS...18 ANEXO I...25

3 Síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite Autoria: Sociedade Brasileira de Reumatologia Participantes: Terreri MT, Len C, Bernardo WM. Elaboração final: 08 de junho de 2016.

4 Método de coleta de evidências: Esta diretriz seguiu padrão de uma revisão sistemática com recuperação de evidencias baseada no movimento da Medicina Baseada em Evidências (Evidence-Based Medicine), em que a experiência clínica é integrada com a capacidade de analisar criticamente e aplicar de forma racional a informação científica, melhorando assim a qualidade da assistência médica. A MBE utiliza provas científicas existentes e disponíveis no momento, com boa validade interna e externa, para a aplicação de seus resultados na prática clínica. 1,2 As revisões sistemáticas são consideradas, atualmente, o nível I de evidências para qualquer questão clínica por sumarizarem sistematicamente informações sobre determinado tópico através de estudos primários (ensaios clínicos, estudos de coorte, casos-controle ou estudos transversais), utilizando-se de uma metodologia reprodutível, além de integrar informações de efetividade, eficiência, eficácia e segurança. 1,2 Utilizamos a forma estruturada de formular a pergunta sintetizada pelo acrônimo P.I.C.O., onde o P corresponde ao paciente ou população, I de intervenção ou

5 indicador, C de comparação ou controle, e O de outcome ou desfecho. A partir da pergunta estruturada identificamos as palavras-chave ou descritores que irão constituir a base da busca da evidência nas diversas bases de dados disponíveis. 1,2 (Anexo I) Dúvida Clínica: Diagnóstico, exames e tratamento cirúrgico na síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite. = Grau de recomendação e força de evidência: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência. C: Relatos de casos / estudos não controlados. D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

6 Objetivo: O objetivo desta diretriz é fornecer recomendações quanto ao diagnóstico, exames solicitados e papel da abordagem cirúrgica da síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite. Conflito de interesse: Nenhum conflito de interesse foi declarado pelos participantes da elaboração desta diretriz.

7 Descrita pela primeira vez em 1987, a periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA) syndrome é a síndrome auto inflamatória pertencente ao grupo das síndromes febris recorrentes mais comum na infância apesar da sua prevalência exata não ser conhecida Quando devemos suspeitar que um indivíduo é portador da síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite? Trata-se de doença benigna, autolimitada, recorrente febril, bem caracterizada do ponto de vista clínico 4 (C). Inicia-se quase sempre antes dos cinco anos de idade, sendo que na maioria dos pacientes resolve-se espontaneamente antes dos anos de idade. Raros casos têm sido relatados na idade adulta 5,6 (C). Apresenta etiologia desconhecida, entretanto, expressão aumentada de genes relacionados a IL-1 beta, interferon e quimiocinas são encontradas

8 durante os períodos febris 7 (D). Número significante de pacientes com síndrome PFAPA apresentam história familiar positiva para a recorrência de episódios febris o que sugere possível origem genética 8 (C). Caracteriza-se pela presença de episódios recorrentes súbitos de febre elevada, que duram de 2 a 8 dias e que regressam a cada 2 a 12 semanas, acompanhados por úlceras aftosas, faringite ou linfadenopatia cervical em cadeia cervical superior, com linfonodos móveis e indolores, na ausência de infecção respiratória alta 5 (C). Os pacientes geralmente se queixam de malestar horas antes do início de um ataque. Faringite e adenite cervical estão presentes em 80 a 100% dos pacientes e estomatite aftosa em 60 a 70%. Outros sintomas associados são dor abdominal, artralgia, cefaleia, náuseas ou vômitos 9 (C). Para o diagnóstico desta síndrome não são necessários todos os sintomas, devendo-se afastar a possibilidade de episódio de infecção do trato

9 respiratório superior; apresentar períodos assintomáticos entre os ataques e crescimento e desenvolvimento psico-motor normais 10 (D).

10 Recomendação: O diagnóstico da síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite é clínico e de exclusão, devendo a suspeita ser considerada em crianças que apresentam episódios febris de origem indeterminada recorrentes e periódicos ou amidalites de repetição, sobretudo em crianças com bom estado geral e ausência de sintomas entre os mesmos. 2. Quais exames devem ser solicitados para a avaliação de pacientes com síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite?

11 Não existe exame específico para o diagnóstico da síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite, devendo este ser baseado nos sintomas e sinais clínicos 11 (C). As crises estão frequentemente associadas a leucocitose com neutrofilia moderada e elevação na velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR) que se normalizam nos intervalos das crises 12 (C). Níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas encontram-se normais. Cultura de secreção das tonsilas pode ser realizada objetivando excluir doenças que podem apresentar sintomatologia similar, especialmente infecção por streptococcus 13 (D). Recomendação:

12 Os achados laboratoriais são inespecíficos, sendo o diagnóstico clínico e de exclusão. Não existem alterações patognomônicas nos exames complementares diagnósticos.

13 3. Qual o papel da abordagem cirúrgica (tonsilectomia associada ou não a adenoidectomia) no tratamento da síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite? Inúmeros estudos têm apresentado resultados benéficos, com relato da completa resolução dos sintomas em pacientes com diagnóstico de síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite (síndrome PFAPA) que haviam sido submetidos ao tratamento cirúrgico (lê-se tonsilectomia) (C). Todavia controvérsia existe a respeito desta abordagem 19 (C), analisando a evidência sobre o papel da amigdalectomia ou adenoidectomia no tratamento de crianças com síndrome PFAPA autores identificaram que o sucesso da abordagem cirúrgica é amplamente variável com estudos demonstrando

14 completa resolução dos sintomas e outros não identificando qualquer melhora clínica 20 (A). Ensaio clínico randomizado desenhado com o intuito de analisar a eficácia da tonsilectomia em crianças com média etária de 4,1 anos (n=26) que apresentaram ao menos cinco episódios relacionados à síndrome PFAPA, identificou que todas aquelas que haviam sido submetidas a tonsilectomia (n=14) apresentavam-se livre dos sintomas no 6º mês de seguimento, expresso pelo desaparecimento dos episódios febris, em detrimento a apenas à metade observada para aquelas mantidas sob vigilância clínica (6/12) 21 (B). Quatro das 14 crianças submetidas ao tratamento cirúrgico apresentaram episódio febril compatível com febre periódica no período de seis meses após a cirurgia em detrimento a 34 episódios relatados por todas as crianças do grupo controle (0,05 episódios por criança/mês no grupo submetido à cirurgia versus 0,47

15 episódios por criança/mês no grupo controle, baseado no período de seguimento de seis meses). Após o 6º mês de seguimento, 42% das crianças alocadas no grupo controle foram submetidas ao tratamento cirúrgico em virtude da persistência dos sintomas. Neste estudo, não se identificou complicações relacionadas à cirurgia 21 (B). Outro ensaio clínico randomizado não cegado também analisando o papel da tonsilectomia (com adenoidectomia) randomizou crianças com diagnóstico de síndrome PFAPA (n=39) para tratamento cirúrgico (n=19) ou acompanhamento clínico apenas (grupo controle n=20), sendo que ambos os grupos receberam tratamento com corticoide 22 (B). Foi possível identificar ao final dos 18 meses de acompanhamento, resolução completa dos sintomas em 13 pacientes sendo que 12 (12/19) haviam sido randomizados para o tratamento cirúrgico. Um total de 12 episódios da síndrome PFAPA foram identificados no grupo submetido à

16 intervenção cirúrgica em detrimento a 179 episódios registrados no grupo controle, durante o período de seguimento de 18 meses (0,04 episódios por criança/mês no grupo submetido à cirurgia versus 0,5 episódios por criança/mês no grupo controle com RR=0,07 e IC95%: 0,04 a 0,13) 22 (B). A proporção de pacientes que experimentaram resolução dos sintomas com cirurgia e acompanhamento clínico foi 63% versus 5% respectivamente 22 (B), resultados similares foram encontrados em outros estudos, não cegados. 23,24 (B) Recomendação: Evidências sustentam a indicação do tratamento cirúrgico (tonsilectomia com ou sem adenoidectomia) de indivíduos com síndrome PFAPA com efetividade

17 do tratamento cirúrgico e com resolução imediata e em longo prazo dos sintomas relacionados, sendo recomendado avaliação clínica para cada caso.

18 REFERÊNCIAS 1. Nobre MR, Bernardo WM, Jatene FB. A prática clínica baseada em evidencias. Parte I - Questões clínicas bem construídas. Rev Assoc Med Bras 2003; 49(4): Bernardo WM, Nobre MR, Jatene FB. A prática clínica baseada em evidencias. Parte II - Questões clínicas bem construídas. Rev Assoc Med Bras 2004; 50(1): Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr. 1987;110(1):43-6. PubMed PMID: Feder HM, Salazar JC. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr. 2010;99(2): Review. PubMed PMID:

19 5. Padeh S, Brezniak N, Zemer D, Pras E, Livneh A, Langevitz P, Migdal A, Pras M, Passwell JH. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr. 1999;135(1): PubMed PMID: Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults. Isr Med Assoc J. 2008;10(5): PubMed PMID: Stojanov S, Lapidus S, Chitkara P, Feder H, Salazar JC, Fleisher TA, Brown MR, Edwards KM, Ward MM, Colbert RA, Sun HW, Wood GM, Barham BK, Jones A, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R, Athreya B, Barron KS, Kastner DL. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Th1 activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(17): PubMed PMID: Cochard M, Clet J, Le L, Pillet P, Onrubia X, Guéron T, Faouzi M, Hofer M. PFAPA syndrome is not a sporadic disease. Rheumatology (Oxford). 2010;49(10): PubMed PMID:

20 9. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr. 1999;135(1): PubMed PMID: Hofer M, Mahlaoui N, Prieur AM. A child with a systemic febrile illness - differential diagnosis and management. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006;20(4): Review. PubMed PMID: Sampaio I, Marques JG. [Periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis: report of 21 cases]. Acta Med Port. 2011;24(1): Portuguese. PubMed PMID: Førsvoll JA, Oymar K. C-reactive protein in the periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Acta Paediatr. 2007;96(11): PubMed PMID: Feder HM Jr. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr. 2000;12(3): Review. PubMed PMID:

21 14. Galanakis E, Papadakis CE, Giannoussi E, Karatzanis AD, Bitsori M, Helidonis ES. PFAPA syndrome in children evaluated for tonsillectomy. Arch Dis Child. 2002;86(6): PubMed PMID: Wong KK, Finlay JC, Moxham JP. Role of Tonsillectomy in PFAPA Syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(1):16-9. PubMed PMID: Licameli G, Jeffrey J, Luz J, Jones D, Kenna M. Effect of adenotonsillectomy in PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(2): Review. PubMed PMID: Licameli G, Lawton M, Kenna M, Dedeoglu F. Long-term surgical outcomes of adenotonsillectomy for PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2012;138(10): PubMed PMID: Kyvsgaard N, Mikkelsen T, Korsholm J, Veirum JE, Herlin T. Periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Dan Med J. 2012;59(7):A4452. PubMed PMID:

22 19. Parikh SR, Reiter ER, Kenna MA, Roberson D. Utility of tonsillectomy in 2 patients with the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129(6): PubMed PMID: Leong SC, Karkos PD, Apostolidou MT. Is there a role for the otolaryngologist in PFAPA syndrome? A systematic review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2006;70(11): Review. PubMed PMID: Renko M, Salo E, Putto-Laurila A, Saxen H, Mattila PS, Luotonen J, Ruuskanen O, Uhari M. A randomized, controlled trial of tonsillectomy in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr. 2007;151(3): PubMed PMID: Garavello W, Romagnoli M, Gaini RM. Effectiveness of adenotonsillectomy in PFAPA syndrome: a randomized study. J Pediatr. 2009;155(2): PubMed PMID: Garavello W, Pignataro L, Gaini L, Torretta S, Somigliana E, Gaini R. Tonsillectomy in children with periodic fever with aphthous stomatitis,

23 pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr. 2011;159(1): Review. PubMed PMID: Burton MJ, Pollard AJ, Ramsden JD, Chong LY, Venekamp RP. Tonsillectomy for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA). Cochrane Database Syst Rev. 2014;9: CD PubMed PMID: Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: Goldet G, Howick J. Understanding GRADE: an introduction. J Evid Based Med 2013; 6: Wells G, Shea B, O Connell D, Robertson J, Peterson J, Welch V, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses.

24 28. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Disponível em URL:

25 ANEXO I 1. Dúvidas Clínicas 1.1. Questão 1: Quando devemos suspeitar que um indivíduo é portador da síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite? 1.2. Questão 2: Quais exames devem ser solicitados para a avaliação de pacientes com síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite? 1.3. Questão 3: Qual o papel da abordagem cirúrgica (tonsilectomia associada ou não a adenoidectomia) no tratamento da síndrome de febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite? 2. Pergunta Estruturada 2.1. Questão 1

26 P: Febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite I: C: O: Periodicidade 2.2. Questão 2 P: Febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite I: Periodicidade C: O: Diagnóstico 2.3. Questão 3

27 P: Febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenite I: Periodicidade C: O: Terapia 3. Estratégia de Busca de Evidência 3.1. Questão 1: #1 (Pharyngitis OR Pharyngitides OR Sore Throat OR Lymphadenitis OR Adenitis OR Stomatitis, Aphthous OR Fever OR PFAPA) #2 Periodicity* (Pharyngitis OR Pharyngitides OR Sore Throat OR Lymphadenitis OR Adenitis OR Stomatitis, Aphthous OR Fever OR PFAPA) AND Periodicity*.

28 RECUPERAÇÃO = #1 AND #2 = Questão 2: #1 (Pharyngitis OR Pharyngitides OR Sore Throat OR Lymphadenitis OR Adenitis OR Stomatitis, Aphthous OR Fever OR PFAPA) #2 Periodicity* #3 - Diagnosis/Broad[filter] (Pharyngitis OR Pharyngitides OR Sore Throat OR Lymphadenitis OR Adenitis OR Stomatitis, Aphthous OR Fever OR PFAPA) AND Periodicity* AND (Diagnosis/Broad[filter]). RECUPERAÇÃO = #1 AND #2 AND #3 = Questão 3:

29 #1 (Pharyngitis OR Pharyngitides OR Sore Throat OR Lymphadenitis OR Adenitis OR Stomatitis, Aphthous OR Fever OR PFAPA) #2 Periodicity* #3 - Therapy/Broad[filter] (Pharyngitis OR Pharyngitides OR Sore Throat OR Lymphadenitis OR Adenitis OR Stomatitis, Aphthous OR Fever OR PFAPA) AND Periodicity* AND (Therapy/Broad[filter]). RECUPERAÇÃO = #1 AND #2 AND #3 = Trabalhos Recuperados A obtenção da evidência a ser utilizada para análise da questão clínica seguiu as etapas de: elaboração da questão clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência, avaliação crítica e seleção da evidência, exposição dos resultados e recomendações.

30 As bases de informação científica consultadas foram Medline via Pubmed. Busca manual a partir de referências de revisões (narrativas ou sistemáticas), como também dos trabalhos selecionados, foi realizada. 5. Critérios de inclusão e exclusão dos trabalhos Foram incluídos estudos dentro dos limites do PICO. Após a aplicação dos critérios de inclusão foram selecionados os estudos para responder a questão clínica. 5.1 Segundo os desenhos de estudo Revisões narrativas, relatos de casos, séries de casos, trabalhos com apresentação de resultados preliminares foram, a princípio, excluídos da seleção. Revisões sistemáticas e meta-análises foram utilizadas com o princípio de recuperação de referências que porventura haviam sido perdidas em

31 primeiro momento a partir da estratégia de busca inicial. Os ensaios clínicos controlados foram avaliados segundo o escore JADAD 25 e o escore GRADE Idioma Foram incluídos estudos disponíveis na língua portuguesa, inglesa ou espanhola. 5.3 Segundo a publicação Somente os trabalhos cujos textos completos se encontravam disponíveis foram considerados para avaliação crítica. 6. Método de avaliação crítica Quando, após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, a evidência selecionada foi definida como ensaio clínico controlado randomizado (ECR), era

32 submetida a um Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 1). A avaliação crítica do ECR permite classificá-lo segundo o escore JADAD 25, considerando os ensaios JADAD < três (3) como inconsistentes (grau B), e aqueles com escore três (3), consistentes (grau A), e segundo o escore GRADE 26 (evidência forte ou moderada). Quando a evidência selecionada foi definida como estudo comparativo (coortes observacionais ou ensaio clínico não randômico), esta era submetida a um Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 2), permitindo a classificação do estudo, segundo o escore NEW CASTLE OTAWA SCALE 27, considerando os estudos coortes consistentes com escore 6 e inconsistentes < 6. Dados do estudo Referência, Desenho de estudo, JADAD, força da evidência Cálculo da amostra Diferenças estimadas, poder, nível de significância, total de pacientes

33 Seleção dos pacientes Critérios de inclusão e exclusão Randomização Descrição e alocação vendada Protocolo de tratamento Intervenção, controle e cegamento Desfechos considerados Principal, secundário, instrumento de medida do desfecho de interesse Pacientes Recrutados, randomizados, diferenças prognósticas Seguimento dos pacientes Tempo, perdas, migração Análise Intenção de tratamento, analisados intervenção e controle Resultado Benefício ou dano em dados absolutos, benefício ou dano em média

34 Tabela 1 - Roteiro de avaliação crítica de ensaios clínicos controlados randomizados Representa ti-vidade dos expostos e seleção dos não expostos (máx. 2 pontos) Definiçã o da exposiçã o (máx. 1 ponto) Demonstração de que o desfecho de interesse não estava presente no início do estudo (máx. 1 ponto) Comparabil i-dade na base do desenho ou da análise (máx. 2 pontos) Avaliaçã o do desfecho (máx. 1 ponto) Tempo apropriad o de seguiment o (máx. 2 pontos) Escore e nível da evidênci a Tabela 2 - Roteiro de avaliação crítica de estudos coortes

35 7. Exposição dos resultados Para resultados com evidência disponível serão definidos de maneira específica, sempre que possível, a população, a intervenção, os desfechos, a presença ou ausência de benefício e/ou dano e as controvérsias. Os resultados serão expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, número necessário para tratar (NNT), ou número para produzir dano (NNH), e eventualmente em média e desvio padrão (tabela 3). Evidência incluída Desenho do estudo População selecionada Tempo de seguimento Desfechos considerados

36 Expressão dos resultados: porcentagem, risco, odds, hazard ratio, média Tabela 3 - Planilha utilizada para descrição e exposição dos resultados de cada estudo 8. Recomendações As recomendações serão elaboradas pelos autores da revisão, com a característica inicial de síntese da evidência, sendo submetida a validação por todos os autores participantes da elaboração da Diretriz. O grau de recomendação a ser utilizado advém diretamente da força disponível dos estudos incluídos segundo Oxford 28, e da utilização do sistema GRADE 26.