ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO 4

2 1 NOME COMERCIAL DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA BONVIVA 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 2.1 Composição qualitativa Ácido ibandrónico (rinn), sal monossódico, monohidratado 2.2 Composição quantitativa Uma ampola com 1 ml de concentrado para infusão contém 1,125 mg de ácido ibandrónico, sal monossódico, monohidratado, correspondente a 1mg de ácido ibandrónico. 3 FORMA FARMACÊUTICA Concentrado para infusão. 4 INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento de hipercalcemia induzida por tumor, com ou sem metástases. 4.2 Posologia e modo de administração Adultos e idosos Antes de se iniciar o tratamento com BONVIVA, o doente deve ser rehidratado convenientemente com cloreto de sódio 0,9%. Deve ser tomada em consideração a gravidade da hipercalcemia como também o tipo de tumor. De um modo geral, os doentes com metástases ósseas osteolíticas necessitam de doses menores do que os doentes com hipercalcemia do tipo humoral. Na maior parte dos doentes com hipercalcemia grave (cálcio sérico corrigido para a albumina * > 3 mmol/l ou > 12 mg/dl) uma dose única de 4 mg é suficiente. Em doentes com hipercalcemia moderada (cálcio sérico corrigido para a albumina < 3 mmol/l ou < 12mg/dl) a dose eficaz é de 2 mg. A dose mais elevada utilizada nos estudos clínicos foi de 6 mg mas esta dose não traz nenhum benefício adicional em termos de eficácia. * Nota: Cálcio sérico corrigido para a albumina (mmol/l) = cálcio sérico (mmol/l) - (0,02 x albumina (g/l)) + 0,8 ou Cálcio sérico corrigido para a albumina (mg/dl) = cálcio sérico (mg/dl) + 0,8 x (4 - albumina (g/dl)) Para converter o valor do cálcio sérico corrigido para a albumina de mmol/l em mg/dl, multiplicar por 4. 5

3 Na maioria dos casos, consegue-se reduzir um nível de cálcio sérico elevado para valores normais em 7 dias. O tempo médio de recidiva (novo aumento do cálcio sérico corrigido para a albumina acima de 3 mmol/l) foi de dias para as doses de 2mg e 4 mg. O tempo médio de recidiva foi de 26 dias com uma dose de 6 mg. Um número limitado de doentes (50 doentes) recebeu uma segunda infusão para a hipercalcemia. Em caso de hipercalcemia recorrente ou de eficácia insuficiente, pode tomar-se em consideração o tratamento repetido. BONVIVA concentrado para infusão deve ser administrado em infusão intravenosa. Para este efeito, o conteúdo da ampola é adicionado a 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio (ou 500 ml de solução de dextrose 5%). Administrar a infusão durante duas horas. Como a administração intra-arterial inadvertida de preparações não expressamente recomendadas para este fim, bem como a administração paravenosa, podem causar lesões tissulares, deve ter-se o cuidado de assegurar que BONVIVA concentrado para infusão seja administrado por via intravenosa. 4.3 Contra-indicações BONVIVA concentrado para infusão não deve ser utilizado em casos de hipersensibilidade conhecida ao fármaco e de insuficiência renal grave (creatinina sérica > 5 mg/dl ou 442 umol/l). Recomenda-se atenção especial no caso de doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bisfosfonatos. BONVIVA concentrado para infusão não deve ser utilizado em crianças devido à inexistência de experiência clínica. BONVIVA concentrado para infusão não deve ser usado durante a gravidez e a lactação. 4.4 Avisos especiais e medidas de precaução especiais de utilização Nos doentes tratados com BONVIVA concentrado para infusão, a função renal, o cálcio, o fosfato e o magnésio séricos devem ser rigorosamente controlados. Por falta de dados clínicos, não existe uma posologia recomendada para os doentes com insuficiência hepática grave. Em doentes com risco de insuficiência cardíaca a hiperhidratação deve ser evitada. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Não foram realizados estudos sobre este assunto. Recomenda-se um cuidado especial ao administrar bisfosfonatos juntamente com aminoglicosídeos, dado que ambos os fármacos podem baixar os níveis de cálcio sérico durante períodos prolongados. Também deve ser considerada a possível ocorrência simultânea de hipomagnesiemia. 4.6 Gravidez e lactação Os estudos referentes à reprodução em animais ainda não foram concluídos. Não existe experiência clínica adequada com BONVIVA concentrado para infusão em relação à gravidez e lactação humanas. Por consequência, BONVIVA concentrado para infusão não deve ser administrado durante a gravidez e o período da lactação. 6

4 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e de utilização de máquinas Não foram investigados. 4.8 Efeitos indesejáveis A administração intravenosa de BONVIVA concentrado para infusão foi associada mais frequentemente com um aumento da temperatura do corpo. Ocasionalmente, foi relatada uma síndrome do tipo gripal, incluindo febre, calafrios e dores musculares e/ou ósseas. Na maioria dos casos, não é necessário um tratamento específico, e os sintomas aliviam após algumas horas/dias. A excreção renal diminuída de cálcio é frequentemente acompanhada por uma queda do nível de fosfato sérico que não requer medidas terapêuticas. O nível do cálcio sérico pode descer até valores de hipocalcemia. Foram registados casos isolados de intolerância gastrointestinal. A administração de outros bisfosfonatos tem sido associada a broncoconstrição em doentes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico. 4.9 Sobredosagem Até agora não existem experiências de intoxicação aguda com BONVIVA concentrado para infusão. Visto que, durante os estudos pré-clínicos com doses elevadas, foi demonstrado que quer os rins quer o fígado são os órgãos alvo da toxicidade, a função renal e hepática deve ser monitorizada. A hipocalcemia clinicamente relevante deve ser corrigida através de administração intravenosa de gluconato de cálcio. 5. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS 5.1 Características farmacodinâmicas Grupo Fármacoterapêutico: Bisfosfonato, Código ATC MO5BA. O ácido ibandrónico faz parte do grupo de compostos bisfosfonatos que actuam especificamente nos ossos. A sua acção específica no tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade dos bisfosfonatos para com os minerais dos ossos. Os bisfosfonatos actuam através da inibição da actividade osteoclástica, embora o mecanismo exacto ainda não seja conhecido. In vivo, o ácido ibandrónico evita a destruição do osso experimentalmente induzida, causada pela paragem da função gonadal, por retinóides, tumores ou extractos de tumores. A inibição da reabsorção óssea endógena também foi documentada em estudos cinéticos com cálcio-45 e através da libertação de tetraciclina radioactiva previamente incorporada no esqueleto. Em doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico não mostrou nenhum efeito sobre a mineralização do osso. Estudos clínicos demonstraram que o efeito inibitório do ácido ibandrónico na osteólise induzida por tumores, e especialmente na hipercalcemia induzida por tumores, é caracterizado por um decréscimo do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio. No intervalo de dosagem recomendado para o tratamento, os estudos clinicos realizados demonstram as seguintes taxas de resposta, com os respectivos intervalos de confiança, em doentes que, depois de rehidratados adequadamente, apresentam valores basais de cálcio sérico corrigido para a albumina > 3,0 mmol/l. 7

5 m g m g D o s e d e a c i d o i b a n d r ó n i c o 0 i n t e r v a l o d e c o n f i a n c e a c i m a d e 90 % t a x a d e r e s p o s t a i n t e r v a l o d e c o n f i a n c e a b a i x o d e 90 % 2 m g Para estes doentes e estas dosagens, o tempo médio para atingir a normocalcemia variou de 4 a 7 dias. O tempo médio de recidiva ( novo aumento do cálcio sérico corrigido para a albumina superior a 3,0 mmol/l) variou de 18 a 26 dias. 5.2 Características farmacocinéticas Os dados farmacocinéticos foram investigados através da injecção de doses únicas de 0,5, 1,0 e 2,0 mg de ácido ibandrónico em voluntários saudáveis bem como após uma infusão única de 2,0, 4,0 ou 6,0 mg de ácido ibandrónico em 20 mulheres pós-menopáusicas. Os seguintes dados farmacocinéticos demonstraram ser independentes da dose: Semi-vida terminal: horas Depuração sistémica: 130 ml/min Depuração renal: 88 ml/min Recuperação renal (0-32 horas): 60 % Volume de distribuição aparente : 150 l A eliminação do ácido ibandrónico processa-se em duas fases. O fármaco administrado por via intravenosa é excretado inalterado principalmente por via renal e a restante porção liga-se ao tecido ósseo. Depois da infusão de 2, 4 e 6 mg de ácido ibandrónico, durante duas horas, os parâmetros farmacocinéticos são proporcionais à dose. A concentração sérica máxima alcançada depois de uma infusão única de 6 mg, durante 2 horas, foi 328 ng/ml e depois de uma injecção única de 2 mg foi 246 ng/ml. Não existem dados sobre a farmacocinética do Ácido ibandrónico em doentes com hipercalcemia, insuficiência hepática ou renal. A ligação do ácido ibandrónico às proteínas plasmáticas é independente da concentração sérica. A ligação às proteínas é de 99% para concentrações até 2000 ng/ml. Este nível nunca é atingido com as doses terapêuticas. Pressupõe-se uma prolongada ligação do ácido ibandrónico ao tecido ósseo. Não existem dados clínicos disponíveis. 8

6 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade aguda: A dose i.v., única, não letal, mais elevada foi 17 mg/kg de peso corporal quer no ratinho quer no rato. Toxicidade subcrónica: Em administração intravenosa durante 4 semanas, o ácido ibandrónico foi bem tolerado até 0,28 mg/kg de peso corporal/dia em ratos, e até 0,09 mg/kg de peso corporal por dia em cães. O rim foi o principal órgão alvo da toxicidade induzida pelo ácido ibandrónico. Os primeiros sinais de lesão renal foram observados com 0,94 mg/kg/dia em ratos e com 0,28 mg/kg/dia em cães nos estudos i.v. de 4 semanas. Nos cães, o fígado foi também um órgão toxicológico alvo. Foram observados ligeiros sinais de lesões hepáticas em alguns animais com 0,94 mg/kg/dia. Toxicidade genética: O ácido ibandrónico não demonstrou ser mutagénico nos testes de mutagenicidade realizados. Testes de tolerância local: Os testes de tolerância local demonstraram que a via de administração intravenosa é bem tolerada. 6 CARACTERÍSTICAS FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Cloreto de sódio Ácido acético (99%) Acetato de sódio Água para injectáveis Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. Ph.Eur. 6.2 Incompatibilidades Para evitar potenciais incompatibilidades, BONVIVA concentrado para infusão deve ser diluído apenas com solução isotónica de cloreto de sódio ou com uma solução de dextrose 5 %. 6.3 Prazo de validade As ampolas BONVIVA têm um prazo de validade de 2 anos quando conservadas na embalagem original. Após adição a 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 500 ml de solução de dextrose 5 %, as soluções são estáveis durante um período de 24 horas, entre 2-8 ºC. 6.4 Precauções especiais de conservação O prazo de validade de BONVIVA ampolas à temperatura ambiente (15-25 C) é de 2 anos. 6.5 Tipo e conteúdo da embalagem Ampolas de vidro transparente OPC ("one-point cut") de 1 ml, grau hidrolítico 1 (Ph.Eur.). 9

7 6.6 Instruções de uso / manuseamento Recomenda-se a observação rigorosa da via intravenosa na administração parentérica de BONVIVA concentrado para infusão. Usar apenas solução isotónica salina ou solução de dextrose 5 % como soluções de infusão. BONVIVA concentrado para infusão não deve ser adicionado a soluções que contenham cálcio. Toda a solução remanescente deve ser rejeitada. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO Galenus Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D Mannheim Alemanha 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 10

8 ANEXO II AUTORIZAÇÃO DE FABRICO E CONDIÇÕES RELATIVAS À AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO 11

9 A. TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE FABRICO Fabricante da substância activa e do medicamento acabado e responsável pela aprovação dos lotes no Espaço Económico Europeu: Boehringer Manheim GmbH, Sandhofer Strasse 116, DE Manheim Alemanha Autorização de fabrico emitida em 25 de Janeiro de 1995 pelo Regierungspraesidium Karlsruhe (Postfach 5343, Karlsruhe). B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES NO QUE RESPEITA AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO Medicamento sujeito a receita médica restrita e não renovável. C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO Após ter sido consultada (carta datada de 12 de Fevereiro de 1996), a empresa aceitou o compromisso de apresentar à AEAM os dados adicionais que se seguem dentro dos prazos indicados: Aspectos químicos e farmacêuticos: A empresa irá apresentar os resultados das análises de lotes dos dois próximos lotes de produção, respectivamente em 31 de Março de 1996 e 31 de Março de Até 31 de Dezembro de 1998, a empresa irá apresentar os resultados dos estudos de estabilidade dos dois próximos lotes de produção Aspectos de farmacovigilância: A empresa aceitou apresentar até 31 de Dezembro de 1998 os resultados de um estudo de vigilância pós-comercialização efectuado em conformidade com o protocolo aceite pelo Comité (CPMP/149/96). 12

10 ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO 13

11 A. ROTULAGEM 14

12 Texto para BONVIVA 1 mg/ml concentrado para infusão Embalagem de 5 ampolas BONVIVA 1 mg/ml concentrado para infusão Ingrediente activo: ácido ibandrónico 5 ampolas para infusão intravenosa após diluição. Uma ampola com 1 ml de concentrado para infusão contém 1,125 mg de ácido ibandrónico, sal monossódico, monohidratado, correspondente a 1 mg de ácido ibandrónico e os excipientes acetato de sódio, cloreto de sódio, ácido acético e água para injectáveis. Após diluição a solução para infusão é estável durante 24 horas entre 2-8ºC. Manter todos os medicamentos fora do alcance das crianças! Medicamento sujeito a receita médica. Leia o folheto informativo! Nº de registo Lote: Validade: Galenus Mannheim GmbH, Sandhofer Strasse 116, Mannheim, Alemanha 15

13 Texto para BONVIVA 1 mg/ml concentrado para infusão Rótulo de uma ampola BONVIVA 1 mg/ml concentrado para infusão 1 ml de concentrado para infusão para infusão intravenosa Lote: Validade: Galenus Mannheim GmbH, Mannheim 16

14 B. FOLHETO INFORMATIVO 17

15 Folheto informativo - leia com muita atenção BONVIVA (ácido ibandrónico) 1 mg/ml concentrado para infusão Composição: Uma ampola com 1 ml de concentrado para infusão contém: Componentes farmacologicamente activos: 1,125 mg de ácido ibandrónico, sal monossódico, monohidratado, correspondente a 1 mg de ácido ibandrónico. Outros componentes: Cloreto de sódio, ácido acético, acetato de sódio, água para injectáveis Forma farmacêutica e conteúdo BONVIVA 1 mg/ml concentrado para infusão é fornecido em embalagens de 5 ampolas. Substância ou classe terapêutica ou modo de acção O ácido ibandrónico pertence ao grupo dos bisfosfonatos. Inibe a perda de cálcio dos ossos (reabsorção óssea), normalizando desta forma os níveis elevados de cálcio sérico. Titular da autorização de comercialização Galenus Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D Mannheim Alemanha Fabricante Boehringer Mannheim GmbH Sandhofer Str. 116 D Mannheim Alemanha Indicações Níveis patologicamente (anormalmente) elevados de cálcio sérico (hipercalcemia) resultantes de tumores. 18

16 Contra-indicações Quais os casos em que BONVIVAconcentrado para infusão não deve ser utilizado? BONVIVA concentrado para infusão não deve ser utilizado em doentes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco e em caso de doença renal grave (insuficiência renal i.e. creatinina sérica > 5 mg/dl ou 442 umol/l). Quais os casos em que BONVIVA concentrado para infusão deve ser aplicado somente com precauções especiais? Recomenda-se precaução no caso de doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bisfosfonatos. BONVIVA concentrado para infusão pode ser aplicado no caso de doentes grávidas ou lactantes? BONVIVA concentrado para infusão não deve ser utilizado durante a gravidez ou lactação, pois ainda não estão disponíveis resultados de estudos sobre toxicidade de reprodução e não existe experiência clínica adequada na gravidez humana. BONVIVA concentrado para infusão pode ser utilizado em crianças? Devido à insuficiente experiência clínica, BONVIVA concentrado para infusão não deve ser utilizado em crianças. Medidas de precaução e avisos Quais são as medidas de precaução a observar? Nos doentes tratados com BONVIVA concentrado para infusão, a função renal, o cálcio, o fosfato e o magnésio séricos devem ser rigorosamente monitorizados. Por falta de dados clínicos, não existe uma posologia recomendada para os doentes com doença hepática grave (insuficiência hepática). Em doentes com risco de insuficiência cardíaca, a hiperhidratação deve ser evitada. Quais são os pontos a observar ao conduzir, ao operar máquinas ou ao executar tarefas potencialmente perigosas? Os efeitos do BONVIVA concentrado para infusão nas reacções, vigilância ou na função cognitiva não foram investigados. Interacções Quais são os outros fármacos que afectam a acção do BONVIVA concentrado para infusão, e o que se deve observar ao administrar outros fármacos? Não são conhecidas interacções entre o ácido ibandrónico e outros fármacos porque não existem estudos de investigação nesta área. Recomenda-se precaução ao administrar bisfosfonatos juntamente com aminoglicosídeos, pois ambos os fármacos podem baixar os níveis de cálcio sérico durante períodos prolongados. Também deve ser considerada a possível existência de hipomagnesiemia simultânea (níveis reduzidos de magnésio). 19

17 Posologia recomendada, método e duração da administração Qual é a dose de BONVIVA concentrado para infusão a ser administrada e quantas vezes deve ser administrada? BONVIVA concentrado para infusão é habitualmente administrado em meio hospitalar. A dose é determinada pelo médico tendo em consideração os factores seguintes. Antes de se iniciar o tratamento com BONVIVA, o doente deve ser rehidratado convenientemente com cloreto de sódio 0,9 %. Deve ser tomada em consideração a gravidade da hipercalcemia como também o tipo de tumor. Na maior parte dos doentes com hipercalcemia grave (cálcio sérico corrigido para a albumina * > 3 mmol/l ou > 12 mg/dl) uma dose única de 4 mg é suficiente. Em doentes com hipercalcemia moderada (cálcio sérico corrigido para a albumina < 3 mmol/l ou < 12mg/dl) a dose eficaz é de 2 mg. A dose mais elevada utilizada nos estudos clínicos foi de 6 mg mas esta dose não traz nenhum benefício adicional em termos de eficácia. * Nota: Cálcio sérico corrigido para a albumina (mmol/l) = cálcio sérico (mmol/l) - (0,02 x albumina (g/l)) + 0,8 ou Cálcio sérico corrigido para a albumina (mg/dl) = cálcio sérico (mg/dl) + 0,8 x (4 - albumina (g/dl)) Na maioria dos casos, consegue-se reduzir um nível elevado de cálcio sérico para valores normais em 7 dias. O tempo médio de recidiva ( novo aumento do cálcio sérico corrigido para a albumina acima de 3 mmol/l) foi de dias para as doses de 2 mg e 4 mg. O tempo médio de recidiva foi de 26 dias com uma dose de 6 mg. Um número limitado de doentes (50 doentes) recebeu uma segunda infusão para a hipercalcemia. Em caso de hipercalcemia recorrente ou de eficácia insuficiente, pode tomar-se em consideração o tratamento repetido. Como é que BONVIVA concentrado para infusão deve ser administrado? BONVIVA concentrado para infusão deve ser administrado em infusão intravenosa. Para este efeito, o conteúdo de uma ampola é adicionado a 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 500 ml de solução de dextrose 5%. Administrar a infusão durante duas horas. Aviso: De maneira a evitar eventuais incompatibilidades, BONVIVA concentrado para infusão deve ser diluído apenas com solução isotónica de cloreto de sódio ou com solução de dextrose 5%. BONVIVA concentrado para infusão não deve ser adicionado a soluções que contenham cálcio. Como a administração intra-arterial inadvertida de preparações não expressamente recomendadas para este fim, assim como a administração paravenosa, podem causar lesões dos tecidos, deve terse o cuidado de assegurar que BONVIVA concentrado para infusão seja administrado por via intravenosa. Informação sobre a utilização de ampolas Segure a ampola com o ponto azul para cima. Bata ligeiramente na ampola ou agite-a para transferir qualquer líquido, que se encontre na parte delgada da ampola, para o corpo da ampola. Segure a parte delgada e quebre-a no sentido oposto a si. Quanto tempo deve demorar o tratamento com BONVIVA concentrado para infusão? Geralmente, BONVIVA concentrado para infusão é administrado em dose única. Se for necessário, o tratamento pode ser repetido (vide posologia recomendada). 20

18 Sobredosagem O que é que se deve fazer quando tiver sido administrada uma dose excessiva de BONVIVA concentrado para infusão? Até agora não existe experiência de intoxicação aguda com BONVIVA concentrado para infusão. Dado que foi demonstrado durante os estudos pré-clínicos com doses elevadas, que os rins e o fígado são os órgãos alvo da toxicidade, a função renal e hepática deve ser monitorizada. A hipocalcemia clinicamente relevante (níveis muito baixos de cálcio sérico) deve ser corrigida através da administração IV de gliconato de cálcio. Efeitos indesejáveis Quais são os efeitos indesejáveis que podem ocorrer durante o tratamento com BONVIVA concentrado para infusão? A administração intravenosa de BONVIVA concentrado para infusão foi mais frequentemente associada a um aumento da temperatura do corpo. Ocasionalmente, uma síndrome do tipo gripal foi reportada, incluindo febre, calafrios e dores musculares e/ou ósseas. Na maioria dos casos, não é necessário um tratamento específico, e os sintomas aliviam após algumas horas/dias. A excreção renal diminuída de cálcio é frequentemente acompanhada de uma queda do nível de fosfato sérico que não requer medidas terapêuticas. O nível do cálcio sérico pode descer até valores de hipocalcemia. Registou-se intolerância gastrointestinal (efeitos adversos envolvendo o estômago e o intestino) em casos isolados. A administração de outros bisfosfonatos tem sido associada com broncoconstrição (dificuldade respiratória, respiração sibilante) em doentes sensíveis ao ácido acetilsalicílico. Caso ocorram efeitos indesejáveis, especialmente se estes não se encontrarem mencionados neste folheto informativo, deve comunicá-los ao seu médico ou ao farmacêutico. Dados sobre o prazo de validade do medicamento O prazo de validade de BONVIVA ampolas à temperatura ambiente (15-25 C) é de 2 anos. O prazo de validade das ampolas encontra-se inscrito na embalagem e nos rótulos. Não utilize as ampolas depois dessa data! Após diluição a solução de infusão é estável durante 24 horas entre 2-8 ºC. Toda a solução que restar deve ser eliminada. Data da informação 21

19 Outras informações Para qualquer informação sobre este produto, contacte por favor o representante local do titular da autorização de colocação no mercado. Portugal: Rua da Barruncheira, 6, Carnaxide, Apartado 46, 2796 Linda-a-Velha Tel.: +351 (1) Alemanha: Sandhofer Straße 116, Mannheim, Tel.: +49 (621) Áustria: Engelhorngasse 3, 1211 Wien XX, Tel.: Bélgica: Avenue des Croix de Guerre 90, Oorlogskruisenlaan 90, 1120 Bruxelles - Brussel, Tel: Dinamarca: Bøgeskovvej 9, 3490 Kvistgård, Tel.: Espanha: Copérnico, 60 y 61-63, Barcelona, Tel.: +34 (3) Finlandia: França: Grã-Bretanha: Holanda: Irlanda: Orionintie 1, Espoo, PL 65, Espoo Puh: +358 (90) , bd Franklin Roosevelt, Rueil-Malmaison Cedex Tel.: +33 (1) Simpson Parkway/Kirkton Campus, Livingston EH54 7BH Tel.: +44 (1506) Markerkant 10-13, 1314 AN Almere Tel.: Simpson Parkway/Kirkton Campus, Livingston EH54 7BH Tel.: +44 (1506) Itália: Via S. Uguzzone, 5, Milano, Tel.: Luxemburgo: Sandhofer Straße 116, Mannheim Tel.: +49 (621) Suecia: Karlsbodevägen 30, Bromma, Tel.: +46 (8) Manter todos os medicamentos fora do alcance das crianças! 22