Contracepção hormonal e tromboembolismo

Transcrição

1 Contracepção hormonal e tromboembolismo Giordana Campos Braga e Carolina Sales Vieira RESUMO A gestação e o puerpério, assim como o uso de contraceptivo hormonal combinado, estão associados a aumento do risco de eventos tromboembólicos. Nenhum contraceptivo hormonal combinado é mais trombogênico que o estado gestacional- -puerperal. Assim, evitar gestações não planejadas é relevante redutor de mortalidade materna e perinatal. O estrogênio, usado nos contraceptivos combinados, altera a hemostasia e aumenta o risco de tromboembolismo venoso e arterial. O progestagênio, quando associado ao estrogênio, pode modular o risco de tromboembolismo venoso. Os progestagênio isolados, usados em contracepção, não alteram o risco de trombose venosa e arterial. Conhecer as particularidades dos métodos contraceptivos hormonais auxilia o ginecologista a compreender o que fazer para não potencializar o risco de tromboembolismo em sua paciente. Palavras-chave. Contraceptivo hormonal; hemostasia; trombose; tromboembolismo. Giordana Campos Braga médica, pós-graduanda, Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Brasil Carolina Sales Vieira médica, professora doutora, responsável pelo Setor de Anticoncepção, Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Brasil Correspondência. Carolina Sales Vieira. Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo. Av. Bandeirantes, n.º 3.900, Campus Universitário, CEP , Ribeirão Preto, SP. Telefone: Fax: Internet: carol.sales@uol.com.br ou carol.sales@usp.br. Recebido em Aceito em Conflito de interesses: Nenhum ABSTRACT Hormonal contraception and thromboembolism Pregnancy and the postpartum period, as well as the use of combined hormonal contraceptive are associated with an increased risk of thromboembolic events. No combined hormonal contraceptive is more thrombogenic than pregnancy and puerperium state, thus avoiding unplanned pregnancies is an important factor to reduce maternal and perinatal mortality. The estrogen used in combined contraceptives change hemostasis, increasing the risk of arterial and venous thromboembolism. The progestogen combined with estrogen may modulate the risk of venous thromboembolism. The progestogen-only contraceptives do not modify the risk of venous and arterial thrombosis. Knowlegde of hormonal contraceptive methods helps the gynecologist to understand what to do to not potentiate the risk of thromboembolism in their patients. Key words. Hormonal contraception; hemostasis; thrombosis; thromboembolism. INTRODUÇÃO O uso de contraceptivos hormonais é estratégia importante na redução de morbimortalidade materna e perinatal, pois evita gestações não planejadas. 1,2 Além disso, os contraceptivos hormonais apresentam vários benefícios não contraceptivos, como redução de dismenorreia, da tensão pré-menstrual, do fluxo menstrual e do risco de ocorrer alguns 58 Brasília Med 2013;50(1):58-62

2 Giordana Campos Braga e col. Contracepção e tromboembolismo cânceres, como o de endométrio, de ovário e de cólon. 3 No entanto, apesar dessas considerações, existem efeitos adversos associados ao seu uso. Considerando-se os contraceptivos combinados, temos desde efeitos gerais e comuns, como náuseas, cefaleia e mastalgia, até efeitos muito raros e graves tromboembolismo venoso, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio. Várias pesquisas epidemiológicas têm mostrado associação clara entre o uso de contraceptivos orais combinados e o aumento do risco de trombose venosa e arterial. 4-6 Apesar de as tromboses venosas e arteriais ocasionarem alguns fatores de risco em comum para sua ocorrência, sabe-se que a estase sanguínea e a hipercoagulabilidade representam os principais fatores etiopatogênicos para o desencadeamento do tromboembolismo venoso, e a lesão do endotélio representa a principal determinante da trombose arterial. Vale ressaltar que a trombose arterial é menos frequente na idade reprodutiva que o tromboembolismo venoso (um caso de trombose arterial para cada cinco a dez casos de tromboembolismo venoso). 7 Consideram-se trombose arterial o infarto agudo do miocárdio, o acidente vascular cerebral e a doença vascular periférica. A proposta deste artigo é revisar a relação entre os contraceptivos hormonais e o risco de tromboembolismo. CONTRACEPÇÃO HORMONAL E HEMOSTASIA Os contraceptivos combinados provocam trombose uma vez que produzem estado de hipercoagulabilidade. Assim, é essencial um breve conhecimento sobre o sistema hemostático. O sistema hemostático compõe-se de um conjunto de mecanismos que regulam a manutenção da integridade do endotélio vascular, o que permite o estado fluido sanguíneo e a perfusão adequada a todos os tecidos do organismo. Os componentes da hemostasia são as plaquetas, o fator von Willebrand, os vasos sanguíneos, os fatores de coagulação, os anticoagulantes naturais e o sistema fibrinolítico. O etinilestradiol induz alterações significativas no sistema de coagulação, culminando com aumento da geração de trombina. Ocorre aumento dos fatores de coagulação (fibrinogênio, VII, VIII, IX, X, XII e XIII) e redução dos inibidores naturais da coagulação (proteína S e antitrombina), produzindo-se um efeito pró-coagulante leve. 8,9 Esses efeitos são mais claramente observados em testes que avaliam globalmente a hemostasia, os quais mostram resistência adquirida à proteína C (marcador mais importante de risco de trombose em usuárias de contracepção hormonal) e aumento da produção de trombina. 10 O tipo de progestagênio utilizado com o etinilestradiol pode modular essas alterações. No entanto, quando usado de forma isolada, o progestagênio não altera de forma negativa o sistema hemostático. RISCO DE TROMBOSE E CONTRACEPÇÃO Inicialmente, o risco de tromboembolismo venoso foi associado ao componente estrogênico dos contraceptivos orais combinados, de forma dose- -dependente, ocorrendo queda gradual da quantidade de etinilestradiol de 100 µg para 20 µg ou 15 µg. Foi demonstrado que doses acima de 50 µg de etinilestradiol aumentaram em duas vezes o risco de tromboembolismo venoso, quando comparadas a doses menores, mas em formulações ultrabaixas (15 e 20 µg) não houve significativa redução do risco. 4,5 Observou-se ainda que o risco é maior no primeiro ano de uso do contraceptivo 4 e que depende também do tipo de progestagênio usado na associação. 4-6 O risco de tromboembolismo venoso associado ao contraceptivo oral combinado com etinilestradiol e levonorgestrel é duas vezes maior do que o risco em não usuárias, sendo a opção combinada menos trombogênica. Desogestrel, gestodeno, drospirenona e ciproterona aumentam quatro vezes o risco de tromboembolismo venoso, quando comparado ao risco em não usuárias. Esses valores são os mais atuais, pois, anteriormente, achava-se que quanto Brasília Med 2013;50(1):

3 mais antiandrogênico o progestagênio, maior seria o risco de tromboembolismo venoso. Cabe destacar que tais números representam o risco absoluto. O risco absoluto de tromboembolismo venoso em não usuárias depende da idade, ou seja, em menores de 30 anos etários é de 1 a 2 casos/ mulheres. Assim, usar etinilestradiol e levonorgestrel aumenta o risco de 1 a 2 casos/ para 2 a 4 casos/ Usar desogestrel, drospirenona ou ciproterona todos associados ao etinilestradiol faz o risco aumentar de um a dois casos por mulheres para quatro a oito casos por usuárias. 5 Recentemente, foi introduzido no mercado um contraceptivo oral combinado, utilizando-se um estrogênio natural (valerato de estradiol) e dienogeste. 11 Um estudo comparativo entre os principais marcadores de risco de tromboembolismo arterial não evidenciou diferença estatística entre a resistência à proteína C ativada entre usuárias de valerato de estradiol e dienogeste, e etinilestradiol e levonorgestrel, sugerindo que ambos oferecem riscos semelhantes. 12,13 No entanto, ainda são necessários estudos que avaliem a ocorrência de tromboembolismo venoso e não a alteração em marcadores de risco para que se tenha evidência mais conclusiva sobre o risco ocorrente com o uso de contraceptivos de estrogênio natural. Com relação ao risco de trombose arterial, os contraceptivos orais combinados estão associados a aumento do risco. Da mesma forma que em casos de tromboembolismo venoso, foi revelado que doses acima de 50 µg de etinilestradiol aumentaram em duas vezes o risco de tromboembolismo venoso quando comparadas a doses menores. Nesse caso, porém, o tipo de progestagênio parece não influenciar o risco. 14 Por fim, os contraceptivos de progestagênio isolado não aumentam o risco de tromboembolismo venoso ou de trombose arterial, sendo usados em doentes com risco de ter essas enfermidades. 5,14,15 OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Os contraceptivos injetáveis combinados provocam menor impacto na hemostasia que as preparações orais, provavelmente porque contêm estrogênios naturais (valerato de estradiol e cipionato de estradiol). 16 Um estudo com amostra pequena mostrou risco discreto ou ausente de tromboembolismo venoso, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, com os contraceptivos combinados injetáveis, porém não é suficiente para considerar ausência de risco de trombose. 17 Recentemente, foi mostrado que o anel vaginal e o adesivo transdérmico ambos os métodos combinados com etinilestradiol aumentam o risco de tromboembolismo venoso da mesma forma que os contraceptivos orais combinados. 18,19 Esse risco é maior que o observado em contraceptivos orais combinados contendo levonorgestrel, e é semelhante aos riscos de combinações com os demais progestagênios. Assim, em contracepção hormonal combinada, a opção mais segura é o contraceptivo oral com etinilestradiol e levonorgestrel. Os demais contraceptivos combinados (anel vaginal, adesivo transdérmico e outros progestagênios associados ao etinilestradiol) oferecem o mesmo risco de tromboembolismo venoso. 19 Apesar dos dados apresentados, não se quer dizer que o ginecologista deva apenas usar o levonorgestrel como progestagênio associado ao etinilestradiol, mas que deve conhecer os riscos de tromboembolismo venoso, bem como os benefícios adicionais de cada progestagênio, para que forneça uma prescrição adequada aos anseios e às características clínicas da paciente. É relevante lembrar que o puerpério pode aumentar em até 84 vezes o risco de tromboembolismo venoso, e nenhum contraceptivo hormonal produz tamanho risco. 20 VALE A PENA RASTREAR TROMBOFILIAS ANTES DE PRESCREVER UM CONTRACEPTIVO? Acredita-se que os episódios de tromboembolismo venoso sejam multicausais pela combinação de predisposição genética com influência de fatores de causa externa, como puerpério, viagem 60 Brasília Med 2013;50(1):58-62

4 Giordana Campos Braga e col. Contracepção e tromboembolismo prolongada, uso de contraceptivos orais combinados, obesidade e outros. As trombofilias (tendência genética ou adquirida para trombose venosa) aumentam o risco basal de a doente sofrer tromboembolismo venoso, potencializando-se o efeito trombogênico dos contraceptivos orais combinados. O grau de potencialização vai depender do tipo de trombofilia. Há trombofilias que aumentam em três vezes o risco de tromboembolismo venoso (heterozigose com mutação do gene da protrombina G20210A), e outras chegam a aumentar de cinquenta a oitenta vezes esse risco (homozigose para fator V de Leiden). 10 Cerca da metade dos episódios de tromboembolismo venoso é idiopático, ou seja, sem causa (hereditária ou adquirida) conhecida para o evento. A frequência de trombofilias hereditárias conhecidas na população geral é baixa (0,02 a 0,5/1.000 pessoas), com exceção do fator V de Leiden heterozigoto, hiper-homocisteinemia e mutação do gene da protrombina G20210A, que apresentam prevalência máxima de 6% na população. 21 Assim, o rastreamento universal de trombofilias antes da prescrição de contraceptivo oral combinado não é recomendado, uma vez que não é clinicamente viável nem é custo-efetivo. Soma-se a isso o fato de que o achado de trombofilia em mulheres assintomáticas não indica que esta terá tromboembolismo venoso, apenas que terá maior risco de ocorrência do problema. Da mesma forma, a ausência de diagnóstico de trombofilia conhecida também não exclui a existência de causas genéticas ainda não conhecidas que elevem a paciente a um patamar com maior risco de tromboembolismo venoso. 22 Além do mais, o puerpério apresenta maior risco de tromboembolismo venoso que qualquer método combinado e não se cogita o rastreamento de trombofilia antes de uma gestação. Enfim, é necessária anamnese cuidadosa antes da prescrição do contraceptivo oral combinado, identificando-se fatores de risco adicionais de tromboembolismo venoso. Os principais fatores a serem pesquisados em mulheres na menacme são história pessoal ou familiar (parentes de primeiro grau) de tromboembolismo venoso, obesidade, tabagismo e síndrome metabólica. A obesidade aumenta de 2,7 a 4,6 vezes o risco de desenvolvimento de trombose, e a história familiar de tromboembolismo venoso garante o acréscimo de 2,5 vezes a esse risco. 23 Uma história pessoal prévia de tromboembolismo venoso contraindica o uso de contracepção combinada. 14 O quadro a seguir enfatiza as principais recomendações para o uso de contraceptivos e o risco de tromboembolismo (tabela). Tabela. Recomendações sobre uso de contraceptivos e risco de trombose. Avaliar na anamnese fatores de risco de trombose venosa e arterial Se a mulher tiver risco de trombose e tiver contraindicação ao estrogênio (passado de tromboembolismo venoso e ou trombofilia), indicar progestagênios isolados ou métodos não hormonais. Preferir contraceptivos combinados com menos de 50 µg de etinilestradiol para reduzir risco de tromboembolismo venoso e trombose arterial. O tipo de progestagênio usado na composição do contraceptivo oral combinado altera o risco de tromboembolismo venoso, sendo o levonorgestrel o associado ao menor risco. Os demais contraceptivos combinados oferecem o mesmo risco de tromboembolismo venoso. Lembrar que o risco absoluto é pequeno. Progestagênio isolados não alteram o risco de tromboembolismo venoso, sendo indicados para mulheres de risco para tanto. Ainda não se sabe se os contraceptivos combinados que utilizam o estrogênio natural apresentarão menor risco de tromboembolismo venoso. As vias de administração, transdérmica ou vaginal, não diferem da via oral dos contraceptivos combinados quanto ao risco de tromboembolismo venoso, apresentando- -se as mesmas contraindicações da via oral. Para trombose arterial, o tipo de progestagênio não influencia o risco de trombose. Não há evidências favoráveis ao rastreamento universal de trombofilias previamente à prescrição do contraceptivo. Deve-se lembrar que a gestação ou o puerpério estão associados a risco mais elevado de tromboembolismo venoso que qualquer formulação contraceptiva. Se houver dúvida sobre o risco de tromboembolismo venoso, recomenda-se prescrever progestagênios isolados ou métodos não hormonais. Brasília Med 2013;50(1):

5 REFERÊNCIAS 1. Singh A, Singh A, Mahapatra B. The consequences of unintended pregnancy for maternal and child health in rural India: evidence from prospective data. Matern Child Health J. 2013;17(3): Maguire K, Westhoff C. The state of hormonal contraception today: established and emerging noncontraceptive health benefits. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(Suppl 4):S Shulman LP. The state of hormonal contraception today: benefits and risks of hormonal contraceptives: combined estrogen and progestin contraceptives. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(Suppl 4):S Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow- -up study. BMJ. 2009;339:b Lidegaard Ø, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Løkkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, BMJ. 2011;343:d van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009;339:b Girolami A, Scandellari R, Tezza F, Paternoster D, Girolami B. Arterial thrombosis in young women after ovarian stimulation: case report and review of the literature. J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2): Mammen EF. Oral contraceptive pills and hormonal replacement therapy and thromboembolic disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14(5): Rosendaal FR, Van Hylckama Vlieg A, tanis BC, Helmerhorst FM. Estrogens, progestogens and thrombosis. J Thromb Haemost. 2003;1(7): Rosendaal FR. Venous thrombosis: the role of genes, environment, and behavior. Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2005; Fraser IS, Jensen J, Schaefers M, Mellinger U, Parke S, Serrani M. Normalization of blood loss in women with heavy menstrual bleeding treated with an oral contraceptive containing estradiol valerate/dienogest. Contraception. 2012;86(2): Raps M, Rosendaal F, Ballieux B, Rosing J, Thomassen S, Helmerhorst F, et al. Resistance to APC and SHBG levels during use of a four-phasic oral contraceptive containing dienogest and estradiol valerate: a randomized controlled trial. J Thromb Haemost [Epub ahead of print] 13. Junge W, Mellinger U, Parke S, Serrani M. Metabolic and haemostatic effects of estradiol valerate/dienogest, a novel oral contraceptive: a randomized, open-label, single-centre study. Clin Drug Investig. 2011;31(8): Lidegaard O, Løkkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med. 2012;366(24): World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use, 4 th ed. WHO [acesso em 29 mar 2013]. Disponível em: family_planning/ /en/ 16. United Nations Development Programme/United Nations Population Fund/World Health Organization/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction, Task Force on Long-acting Systemic Agents for Fertility Regulation. Comparative study of the effects of two once-a-month injectable contraceptives (Cyclofem and Mesigyna) and one oral contraceptive (Ortho-Novum 1/35) on coagulation and fibrinolysis. Contraception. 2003;68(3): World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Cardiovascular disease and use of oral and injectable progestogen-only contraceptives and combined injectable contraceptives. Results of an international, multicenter, case-control study. Contraception. 1998;57(5): Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H. Risk of nonfatal venous thromboembolism in women using a contraceptive transdermal patch and oral contraceptives containing norgestimate and 35Ag of ethinylestradiol. Contraception. 2006;73(3): Magnusdóttir EM, Bjarnadóttir RI, Onundarson PT, Gudmundsdóttir BR, Geirsson RT, Magnusdóttir SD, et al. The contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and hemostasis: a comparative study. Contraception. 2004;69(6): Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJ. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost. 2008;6(4): Pabinger I, Vormittag R. Thrombophilia and pregnancy outcomes. J Thromb Haemost. 2005;3(8): Wu O, Robertson L, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, Greaves M, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technol Assess. 2006;10(11): Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis current understanding from an epidemiological point of view. Br J Haematol. 2010;149(6): Brasília Med 2013;50(1):58-62