Imunologia (2002/03), Prof. Carlos Sinogas Autores: Adriana Rodrigues, Filipa Monteiro (Biologia) Terapia de um Tumor: Uma gota no Oceano

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1 (2002/03), Prof. Carlos Sinogas Autores: Adriana Rodrigues, Filipa Monteiro (Biologia) Terapia de um Tumor: Uma gota no Oceano Adriana Rodrigues, nº Filipa Monteiro, nº Licenciatura em Biologia - Évora, 11 de Junho de

2 1 A biologia do cancro Transformação maligna das células Categoria I - Genes que induzem proliferação celular Categoria II - Genes supressores de tumores, inibidores da proliferação celular Categoria III - Genes que regulam a morte celular programada A indução do cancro é um processo multifásico Desenvolvimento do tumor Classificação de tumores Estratégias de defesa Imunoterapia de tumores Manipulação de sinais co-estimulatórios A actividade das APC pode ser modulada para a imunidade tumoral A terapia por citoquinas pode aumentar a resposta imune a tumores Anticorpos monoclonais são efectivos no tratamento de alguns tumores Combinação das vitaminas K 3 e C Bactérias vivas como agentes anticancerígenos Uso de drogas citotóxicas Radioimunoterapia Proteínas quiméricas como candidatos ao tratamento do cancro FHIT: descoberta de gene para o tratamento do cancro Inibição da angiogénese do tumor Uma possível vacina para o cancro baseada em células dendríticas Inibidores de proteossomas como agentes terapêuticos Cronoterapia Novos horizontes: Vacinação Glossário Anexo I Principais tumores que afectam as mulheres, causas e tratamentos ortodoxo e complementar Anexo II Principais tumores que afectam os homens, causas e tratamentos ortodoxo e complementar. 26 2

3 1 A biologia do cancro O cancro não é uma simples doença, mas um conjunto de doenças que partilham um problema subjacente comum: células que se comportam anormalmente crescendo de forma descontrolada e que interferem com as funções vitais do corpo. As nossas células estão programadas para morrer após um certo tempo, de modo a poderem ser substituídas por novas células saudáveis, geradas por proliferação e diferenciação de vários tipos de células estaminais. Quando as velhas morrem, as células vizinhas intervêm para remover os detritos. Este processo de morte ordenada e planeada chama-se apoptose. Quando funciona bem, a apoptose ajuda o nosso corpo a manter um delicado equilíbrio entre células mortas e células novas. O cancro é uma perversão destes processos normais. O que era dantes ordeiro, torna-se caótico e ingovernável. As células normais reproduzem-se a um ritmo constante, as cancerígenas, descontroladamente. As células cancerígenas nunca morrem e eventualmente muitas acumulam-se de tal maneira que se forma um tumor, também conhecido como carcinoma. As células normais respeitam as fronteiras e os limites, e mantêm-se no sítio que lhes compete; as cancerígenas migram para todo o lado, num processo conhecido por metástases. O cancro é encarado como um processo multifásico que ocorre ao longo de vários anos. Esta doença desenvolve-se a partir de uma complexa interacção entre os genes no interior das células e factores externos, como a alimentação e a exposição a toxinas, que podem danificar esses genes. O cancro surge assim como uma consequência da desregulação do ciclo celular, o que resulta numa perda progressiva da diferenciação celular e num crescimento celular incontrolado. A génese deste fenómeno é multifactorial, envolvendo factores ambientais (poluição, químicos, radiação ionizante, etc), a forma de vida (incluindo alimentos, álcool, drogas, tabaco, etc), factores genéticos e hereditários (Calderon et al., 2002). 3

4 2 Transformação maligna das células O primeiro passo neste longo processo é conhecido como iniciação, que ocorre quando o material genético contido numa célula normal, sofre algum tipo de alteração permanente ou mutação. Assim que o gene entra em mutação, as instruções que fornece à célula também se alteram. A mutação genética é responsável pelo início de uma série de eventos que a não serem impedidos podem levar ao cancro, podendo esta ocorrer numa variedade de formas. Genes mutantes podem ser herdados, ou um gene pode entrar inadvertidamente em mutação durante a divisão celular normal. Com mais frequência, os genes alteram-se porque ficam expostos a algum tipo de iniciador, uma vasta categoria de substâncias que incluem carcinogénios, como a radiação ultra-violeta da luz solar e as toxinas do fumo do tabaco. As mutações são imprevisíveis e alteram os diferentes aspectos da forma de funcionamento de uma célula. A mutação torna-se significativa quando afecta um dos genes que rege o crescimento e a divisão celulares. Por norma, as células possuem alguns destes genes, conhecidos como proto-oncogenes. Um iniciador pode transformar tais genes em oncogenes, que depois têm mais probabilidades de desenvolver um cancro. Outras substâncias conhecidas como promotoras, como o álcool ou certas hormonas, estimulam as células a reproduzir-se mais depressa do que normalmente acontece, estimulando o crescimento. O tratamento de células normais em cultura com carcinogénios químicos, irradiação e certos vírus podem alterar a sua morfologia e propriedades de crescimento. Em alguns casos, estes processos são referidos como transformação, que torna as células capazes de produzirem tumores quando estas são injectadas em animais. Por sua vez, estas dizem-se que têm uma transformação maligna, exibindo até propriedades similares a células cancerígenas, em condições in vitro. Devido às similaridades entre as células do cancro e as transformadas, o processo de transformação maligna tem sido extensivamente estudado como modelo de indução do cancro (Goldsby et al., 2003). Vários agentes químicos e agentes físicos (ex. luz ultravioleta e radiação ionizante) que causam mutações induzem a transformação. A indução da transformação maligna com agentes químicos e físicos aparenta envolver vários passos, podendo ser distinguidos dois: a iniciação e a promoção. A iniciação envolve a mudança do genoma mas, não conduz ela própria a essa transformação. Após a iniciação, promotores desencadeiam a divisão celular e ocorre este processo. Vários vírus de RNA e DNA podem induzir essa transformação (ex.sv40 e polioma). Nestes dois casos, os genomas virais (que integram no DNA cromossomal do hospedeiro), incluem vários genes que são expressos no decorrer da replicação viral. O SV40 codificada duas proteínas denominadas T grande e T pequena; enquanto o polioma codifica três 4

5 proteínas: T grande, T média e T pequena. Cada uma destas proteínas tem um papel significativo na transformação maligna nas células infectadas com o vírus respectivo (Goldsby et al., 2003). A maioria dos vírus RNA replicam no citosol e não induzem a transformação maligna. As excepções são os retrovírus, os quais transcrevem o seu RNA para o DNA através de uma enzima transcriptase reversa, integrando posteriormente no DNA transcripto do hospedeiro. Este processo é semelhante nos retrovírus citopáticos, como o HIV-1 e HIV-2. Nalguns casos, a transformação induzida pelos retrovírus é relacionada com a presença de oncogenes, ou genes de cancro, transportados por este. Em 1971, Howard Temin sugeriu que os oncogenes poderiam não ser os únicos a transformar vírus, mas também em células normais; tendo afirmado que o próprio vírus adquire oncogenes a partir do genoma das células infectadas. Ele chamou a estes genes celulares, proto-oncogenes ou oncogenes celulares (conc), distinguindo-os dos oncogenes derivados dos vírus (v-onc). A conversão de proto-oncogene em oncogene, em muitos casos, é acompanhada pela mudança da expressão normal de controlo do crescimento proteico (Goldsby et al., 2003). A homeostasia em tecidos normais é mantida por um processo de proliferação celular altamente regulado, sendo balançado pela morte celular. Quanto ocorre um desequilíbrio, este pode dever-se a um estádio de proliferação celular ou a um estádio de morte celular, durante o qual um estádio cancerígeno pode desenvolver-se. Os oncogenes e supressores de tumores têm um papel importante neste processo, através da regulação dos processos de proliferação e morte celulares. Os genes associados ao cancro são divididos em três categorias, que reflectem as suas actividades: TOP 2.1 Categoria I - Genes que induzem proliferação celular Algumas proteínas, codificadas pelos proto-oncogenes e oncogenes, são factores de crescimento ou receptores desses factores. Nesta categoria, estão incluídos o sis, que codifica uma forma de factor de crescimento, o fms, erbb e neu, que codificam receptores de factores de crescimento. Normalmente, uma população de células secreta um factor de crescimento que actua noutra população de células que carrega um receptor desse factor, estimulando a proliferação da segunda população. A expressão inapropriada do factor de crescimento ou do seu receptor pode resultar numa proliferação descontrolada (Goldsby et al., 2003). Outros oncogenes desta categoria codificam produtos com funções nas vias sinalépticas e factores de transcripção, como os src e abl que codificam tirosinas cinases, além de ras que codifica a proteína ligante ao GTP. A elevada actividade destes oncogenes pode resultar numa proliferação desregulada. 2.2 Categoria II - Genes supressores de tumores, inibidores da proliferação celular Estes genes codificam proteínas que inibem a proliferação excessiva das células. A inactivação deste processo resulta numa proliferação descontrolada. O protótipo desta categoria de oncogenes é o Rb, o gene retinoblastoma. Este gene conduz a um raro cancro em crianças, no qual o tumor se desenvolve a partir de células neuronais precursoras na retina imatura. Provavelmente, a mais frequente anormalidade genética nos cancros humanos deve-se à mutação no p53, que codifica uma fosfoproteína nuclear. Mais de 90% dos cancros do pulmão de células pequenas e de mais de 50% dos cancros da mama e do cólon estão associados a mutações no p53 (Goldsby et al., 2003). 2.3 Categoria III - Genes que regulam a morte celular programada Estes genes codificam proteínas que bloqueiam ou induzem a apoptose, como o oncogene bcl-2, que é um gene anti-apoptose. Este oncogene foi originalmente descoberto pela sua associação com o linfoma folicular de células B. Desde a sua descoberta, este oncogene tem demonstrado um desempenho importante na regulação da sobrevivência celular durante a hematopoiese e da sobrevivência das células B seleccionadas, bem como das células T durante a maturação (Goldsby et al., 2003). 5

6 A decisão das células em stress para a morte ou para a sobrevivência é feita por sinais a diferentes níveis através de múltiplos controladores. Contudo, a iniciação e a progressão contínua para a morte celular por apoptose em células cancerígenas pode ser bloqueada por mutação do tumor supressor p53 ou por sobreexpressão dos membros da família bcl-2 de proteínas. A existência destes mecanismos indica que as células cancerígenas perdem o controlo da regulação dos seus ciclos de vida. Assim, a activação da morte celular programada aparece como o maior alvo terapêutico (Calderon et al., 2002). Tabela 1- Classificação dos genes associados ao cancro (Goldsby et al., 2003) A relevância da apoptose na resposta do cancro da mama à quimioterapia ainda não é clara. Burchholz et al. (2003) investigaram quais as alterações na apoptose de células tumorais e a expressão imediata de bcl- 2 depois da quimioterapia, correlacionada com a resposta ao tratamento do cancro da mama. Os dados obtidos sugerem uma diminuição no bcl-2 com uma resposta patológica completa, apresentando níveis de apoptose superiores. Assim, pensa-se que a apoptose possa desempenhar um papel importante na determinação da resposta do cancro da mama à quimioterapia (Burchholz et al., 2003). 6

7 3 A indução do cancro é um processo multifásico O desenvolvimento de uma célula normal para uma célula cancerígena é normalmente um processo multifásico de evolução clonal conduzido por uma série de mutações somáticas que, progressivamente convertem a célula de um crescimento normal para um estádio pré-cancerígeno e, finalmente, a um estádio cancerígeno. Figura 3 Modelo de alterações genéticas sequências, conduzindo ao cancro do cólon (adaptado de B. Vogelstein & K.W. Kinzler, 1993 in Goldsby et al., 2003) A presença de anormalidades cromossomais nas células pré-cancerígenas e cancerígenas conduz às múltiplas mutações do desenvolvimento do cancro. Este processo foi demonstrado pelo desenvolvimento do cancro do cólon no homem. Este cancro começa por ser pequeno e tumores benignos denominados adenomas no epitélio colorectal. Estes tumores pré-cancerígenos desenvolvem-se, gradualmente tornamse desorganizados intracelularmente até adquirirem o fenótipo maligno. Estes estádios morfológicos bem definidos do cancro do cólon, têm sido correlacionados com a mudança na sequência de genes que envolve a inactivação ou perda de três genes supressores de tumores (APC, DCC e p53) e a activação de um oncogene que induz a proliferação celular (K-ras) (Goldsby et al., 2003). 4 Desenvolvimento do tumor Algumas células lesadas não seriam perigosas por si só. O problema é que, em circunstâncias ideais, estas células começam a multiplicar-se de modo descontrolado e formam grandes tumores que têm o potencial de albergar células malignas que podem espalhar-se para outras partes do corpo. Esta fase final do processo do cancro é conhecida como progressão. Um evento-chave desta fase do desenvolvimento de um tumor cancerígeno é a formação de novos vasos sanguíneos, que transportam nutrientes ferrosos e factores de crescimento para a colónia de células malignas, que se tornam então num tumor. Este evento, conhecido como angiogénese, é uma perversão de um processo normal. As células cancerígenas podem despoletar a formação de vasos sanguíneos pervertendo o processo normal de actuação dos glóbulos brancos. As células cancerígenas libertam proteínas que iniciam a angiogénese, ou corrompem outras células, como os macrófagos do sistema imunitário, para libertarem tais proteínas. Uma vez originada a angiogénese, o resultado é a proliferação de vasos sanguíneos que se estendem até ao tumor a quem fornecem nutrientes, oxigénio e factores de crescimento, que lhe permitem desenvolver-se. O cancro é mortífero porque pode espalhar-se do local onde tem a sua origem para outras partes do corpo, danificando órgãos vitais. Em geral, as células só podem reproduzir-se se estiverem fixas num lugar, presas a outra célula ou à matriz extracelular. Uma célula cancerígena parece enganar o seu próprio núcleo, levando-o a crer que a célula está presa quando não está. Não é claro como consegue isso, mas acredita-se que os oncogenes, que ajudam as células a tornar-se cancerígenas, possam desempenhar um 7

8 papel importante, enviando sinais enganadores para o núcleo. Assim as células cancerígenas não se suicidam como deviam, mas em vez disso, tornam-se independentes, sem precisarem de estar presas para continuarem a proliferar. TOP 5 Classificação de tumores O tumor que é incapaz de crescimento indefinido e não invade o tecido saudável circundante, é denominado de benigno; enquanto o tumor maligno, tem a capacidade de crescer continuamente e tornase progressivamente invasivo. O termo cancro refere-se especificamente a um tumor maligno. Através de um crescimento descontrolado, o tumor maligno desenvolve metástases. Neste processo, as células malignas invadem o sangue e os vasos linfáticos, sendo transportados para outros tecidos., onde continuam a proliferação (Goldsby et al., 2003). Os tumores malignos ou cancros são classificados segundo a origem embrionária do tecido, a partir do qual o tumor derivou. A maioria (>80%) são carcinomas, tumores que se formaram em tecidos endodermais ou ectodermais, como a pele. A maioria dos cancros do cólon, mama, próstata e pulmões são carcinomas. As leucemias e linfomas são tumores malignos das células hematopoiéticas da medula óssea. As leucemias proliferam de uma única célula, enquanto os linfomas tendem a crescer como massas tumorais. Os sarcomas originam-se frequentemente a partir de tecidos conectivos mesodermais, como os ossos, a gordura ou a cartilagem (Goldsby et al., 2003). A formação de carcinomas experimentais, permitiram a identificação de algumas fases chave ou passos: iniciação, promoção e progressão. A iniciação é um evento singular que causa uma irreversível e irreparável lesão no DNA, o que induz a mutação. A promoção é o desenvolvimento e multiplicação de células iniciadoras (expansão clonal) durante um longo período de tempo. A progressão é a transformação em células malignas. A ressecação de um tumor através da cirurgia, seguida de radioterapia ou quimioterapia é o método corrente para o tratamento da maioria dos cancros. Contudo, a localização de alguns tumores, em órgãos específicos (por exemplo, tumores cerebrais) podem levar a intervenções cirúrgicas impossíveis. Além disso, a resistência de certas células cancerígenas à quimioterapia e/ou à radioterapia e a formação de metástases indetectáveis (pelo menos durante períodos críticos), são as maiores causas para o falhanço dos tratamentos de cancro (Calderon et al., 2002). 6 Estratégias de defesa Existem mecanismos inatos para proteger as células e mantê-las saudáveis, como o sistema imunitário, os genes supressores de tumores e os antioxidantes. O sistema imunitário consiste num vasto leque de células que constituem uma defesa contra os invasores. No entanto, existem várias hipóteses para o não sucesso da defesa imunitária. Acredita-se que as células cancerígenas sejam capazes de enganar a detecção do sistema imunitário. Por outro lado, factores externos, como a depressão, o stress ou os medicamentos imunodepressores podem diminuir a resposta imunitária. Os genes supressores de tumores, tal como os oncogenes, tornam uma célula mais vulnerável aos factores que podem torná-la cancerígena, pelo que a célula não se transforma em maligna. Os genes supressores interrompem o crescimento e a proliferação descontrolada das células. Os antioxidantes constituem uma forma de contrariar os danos provocados pelos radicais livres. Alguns antioxidantes neutralizam estes radicais, pelo que não são voláteis e inclinados a atacar células saudáveis. Outros contrariam os efeitos destrutivos dos radicais, reparando os danos. Outros ainda, interferem com o processo químico que alguns carcinogénios têm de sofrer antes de serem capazes de provocar estragos nas células saudáveis. Os antioxidantes podem assumir a forma de nutrientes consumidos através dos alimentos ou enzimas criadas internamente pelo corpo. 8

9 7 Imunoterapia de tumores Apesar de serem geradas várias respostas imunitárias nas células tumorais, estas são geralmente insuficientes para prevenir o crescimento do tumor. Uma hipótese para o tratamento do cancro poderá ser o aumento ou suplemento da defesa natural. Têm sido sugeridas inúmeras imunoterapias direccionadas ao cancro. O conceito da imunoterapia de cancro e o resultado dos avanços técnicos têm evoluído consideravelmente durante a última década. Contudo, o tratamento de cancro por IL-2 ou IFN-α recombinantes representam actualmente o tratamento do carcinoma renal, melanoma e alguns casos de linfoma. A imunoterapia envolve a vacinação, terapias genética e celular, embora sem qualquer demonstração na eficácia clínica do tratamento em tumores sólidos. Existem casos específicos de imunoterapia, como a vacinação com antigénios e, as não-específicas, como a transferência genética no local do tumor, estimulando determinados genes (Paul & Etienne, 2002). Estratégias diversas adicionais e/ou complementares têm sido desenvolvidas para induzir a paragem da proliferação das células cancerígenas e mesmo para as matar. Estas estratégias incluem: uma aproximação imunológica envolvendo citoquinas inflamatórias, tal como a imunoterapia do cancro, cujos antigénios específicos de tumores alvo podem ser reconhecidos por linfócitos T citolíticos; o uso de factores que bloqueiam e inibem a angiogénese do tumor; a restrição de calorias dietéticas para reduzir a formação do cancro, mais provavelmente devido ao efeito inibitório do jejum na proliferação; e algumas manipulações genéticas (Calderon et al., 2002). O esforço a longo prazo na investigação de modelos químicos para eliminar apenas as células cancerígenas melhorou os nossos conhecimentos e conduziram ao desenvolvimento de novas drogas. Os objectivos para o tratamento do cancro podem ser as grandes moléculas poliméricas, tal como o DNA, como também as vias regulatórias para o desenvolvimento de tumores e para a preservação de células sobreviventes ou a actividade da tirosina cinase. Exemplos de novos agentes são: trastuzumab (Herceptin), um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia o proto-oncogene HER-2/neu em combinação com agentes citotóxicos, são usados numa percentagem de pacientes com cancro no peito; a adenosina deaminase análoga de deoxiadenosina, Cladribine (2-cloro-2-dioxi-adenosina) tem mostrado grande eficácia em células cancerígenas e diversas vacinas têm sido estudadas e são, em provas clínicas, usadas para cancros resistentes. O desenvolvimento destas novas drogas, representa um campo promissor para o tratamento do cancro (Stathopoulos, 2002). 9

10 TOP 7.1 Manipulação de sinais co-estimulatórios Figura 5 Células do tumor transferidas com o gene B7 que expressa a molécula B7 co-estimulatória, possibilitando 1) a activação do sinal e 2) sinal coestimulatório para os CTL-Ps in Goldsby et al., Muita investigação tem demonstrado que a imunidade ao tumor pode ser conseguida através de sinais coestimulatórios necessários para a activação dos precursores de CTL (CTL-Ps). Experiências com ratos CTL-Ps que foram incubados com células de melanoma in vitro, verificou-se o reconhecimento do antigénio, contudo na ausência de sinais co-estimulatórios, os CTL-Ps não proliferaram e diferenciaramse nos efectores CTLs. Uma vez que os melanomas humanos são partilhados por um grande número diferente de tumores humanos, poderá ser possível gerar um painel de linhas de células de melanomas transferidas com B7, que serão tipadas para a expressão do antigénio tumoral. Assim, o (s) antigénio(s) do tumor expresso pelo paciente será determinado, com a consequente aplicação de uma vacina com a linha da célula transferida com B7 que exprime antigénio(s) tumoral(ais) similar(es) (Goldsby et al., 2003). 10

11 7.2 A actividade das APC pode ser modulada para a imunidade tumoral Células dendríticas de rato cultivadas em GM-CSF e incubadas com fragmentos tumorais, seguidas de reinfusão nos ratos, demonstraram a activação de células Th e CTLs específicos para os antigénios tumorais. Quando o rato foi confrontado com as células do tumor do fígado, eles demonstraram imunidade face ao tumor. Estas experiências conduziram a várias questões com o objectivo de expandir a população de células que apresentam o antigénio (APC), de modo a que estas possam activar as células T helper e os CTLs específicos dos antigénios tumorais (Goldsby et al., 2003). Figura 6 Transferência das células do tumor com o gene que codifica GM-CSF permitindo a secreção de elevados valores de GM-CFS por parte das células tumorais in Goldsby et al., Uma das hipóteses poderá ser a transferência das células do tumor com o gene que codifica o GM-CSF, em que quando as células tumorais são reinfundidas no paciente, irão secretar GM-CSF que conduzirá à diferenciação e activação das APCs do hospedeiro, especialmente as células dendríticas. À medida que estas células se acumulam em redor das células tumorais, o GM-CSF secretado pelas últimas conduz à apresentação do antigénio às células T helper e CTLs através das células dendríticas. Uma outra maneira de expandir a população de células dendríticas é através da cultura dessas células a partir das células progenitoras do sangue periférico, na presença de GM-CSF, TNF-α e IL-4. Estas três citoquinas induzem a formação de várias células dendríticas. Assim, as células são pulsadas com fragmentos de tumor e reintroduzidas no paciente, com a possibilidade de activação das células T helper e T citotóxico específico para os antigénios tumorais. Uns números de adjuvantes, incluindo as cadeias atenuadas de Mycobacterium bovis denominada bacillus Calmette-Guerin (BCG) e Corynebacterium parvuum, têm sido utilizados para a imunidade tumoral. Estes adjuvantes activam os macrófagos, aumentando a expressão de várias citoquinas, moléculas de MHC II e a molécula B7 co-estimulatória. Estes macrófagos são melhores activadores das células T helper, resultando num aumento generalizado das respostas humoral e celular. Contudo, os adjuvantes demonstraram moderados resultados terapêuticos (Goldsby et al., 2003). 11

12 7.3 A terapia por citoquinas pode aumentar a resposta imune a tumores O isolamento e a clonagem dos vários genes de citoquinas facilitaram a sua produção a larga escala. Várias experiências clínicas têm sido desenvolvidas na utilização de citoquinas recombinantes, quer sozinhas quer combinadas, com o objectivo de aumentar a resposta imune face ao cancro. Entre as citoquinas utilizadas na imunoterapia do cancro, constam a IFN-α, β e γ; IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-12; GM-CSF e TNF (Goldsby et al., 2003). A maioria dos obstáculos é a complexidade da rede das citoquinas. Esta complexidade torna bastante difícil precisar a intervenção que a citoquina recombinante poderá afectar na produção de outras proteínas. Como algumas citoquinas actuam antagonisticamente, é possível que a intervenção com a citoquina recombinante designada para uma resposta imune particular, pode conduzir a uma supressão. Assim, a imunoterapia por citoquinas acarreta a dificuldade de administração local. Nalguns casos, a administração de elevados níveis de uma citoquina demonstraram que pode levar a consequências que ponham em risco a vida do paciente Interferões Grandes quantidades de preparações recombinantes purificadas de interferões, IFN-γ, IFN-α e IFN-β, estão disponíveis e prometem revolucionar o tratamento do cancro humano. Actualmente, os estudos clínicos têm sido efectuados ao nível do IFN-α. Injecções diárias de IFN-α recombinante demonstraram induzir a regressão parcial ou total do tumor em pacientes com leucemias, linfomas, mielomas e de tumores sólidos como o melanoma ou cancro renal (Goldsby et al., 2003). Todos os três tipos de interferões têm demonstrado a capacidade de aumentar a expressão de MHC I em células tumorais; IFN-γ revelou aumentar a expressão de MHC II nos macrófagos. Dada a evidência de uma diminuição dos níveis dos MHC II nos tumores malignos, os interferões poderão actuar na restauração da expressão dos MHCs, aumentando a actividade dos CTLs contra o tumor. Os interferões também parecem inibir a divisão celular tanto normal como das células transformadas malignamente in vitro. Assim, os efeitos antitumorais dos interferões estão relacionados com a capacidade directa de inibir a proliferação das células tumorais. Finalmente, o IFN-γ pode aumentar, directa ou indirectamente, a actividade das células T citotóxicas, macrófagos e células NK, todas actuando um papel importante na resposta imune a células tumorais (Goldsby et al., 2003) Factores de necrose tumoral Os factores de necrose tumoral TNF-α e TNF-β evidenciaram uma actividade antitumoral, matando algumas células do tumor e reduzindo a razão de proliferação de outros tumores. Na presença de TNF-α e TNF-β, o tumor demonstra uma necrose hemorrágica e regressão visíveis. TNF-α demonstrou inibir a vascularização induzida pelo tumor (angiogénese), através da danificação das células vasculares endoteliais do tumor, diminuindo a corrente sanguínea e o oxigénio que são necessários para o crescimento progressivo do tumor (Goldsby et al., 2003) Células activadas in vitro Estudos feitos em animais demonstraram que os linfócitos podem ser activados contra os antigénios tumorais in vitro, através da sua cultura com células tumorais submetidas a raios-x na presença de IL-2, com adição dos antigénios tumorais. Estes linfócitos activados mediam mais efectivamente a destruição do tumor que linfócitos não tratados, quando estes são reinjectados no tumor original do animal. Contudo, é difícil de activar, in vitro, linfócitos suficientes com especificidade antitumoral útil para a terapia do cancro (Goldsby et al., 2003). Quando os linfócitos são sensibilizados, verificou-se uma elevada presença de concentrações de IL-2 clonada, mas sem os antigénios tumorais adiccionados, em que elevados números de células linfóides foram activadas e poderiam matar o tumor mas não células normais, a estas células chamaram-se 12

13 lymphokine-activated killer (LAK células). Uma vez que grandes números de células LAK podem ser geradas in vitro e porque estas são activadas numa grande variedade de tumores, a sua efectividade em imunoterapia tumoral no homem tem sido avaliada em vários estudos clínicos. Num estudo com 222 pacientes, verificou-se uma regressão tumoral completa em 16. Contudo, o número indesejado de efeitos associados com os elevados níveis de IL-2, necessários para a actividade das células LAK, constitui um grande obstáculo (Goldsby et al., 2003). Os tumores contêm linfócitos que se infiltraram e que desempenham um papel importante na resposta antitumoral. Através de uma pequena biopsia de tumores, consegue-se obter uma amostra com uma população desses linfócitos e expandi-los in vitro por acção da IL-2. Estes linfócitos infiltrados no tumor activados são denominados TILs (tumor infiltrating lymphocytes). Muitos TILs têm uma ampla actividade anti-tumoral e parecem indistinguíveis das células LAK. Contudo, algumas das células TILs têm uma actividade citolítica específica contra o seu tumor autólogo. Estes TILs específicos do tumor são importantes, uma vez que aumentam a actividade antitumoral e necessitam de níveis mais baixos de IL-2 que as células LAK. TOP 7.4 Anticorpos monoclonais são efectivos no tratamento de alguns tumores Anticorpos monoclonais têm sido utilizados em várias experiências como agentes imunoterapêuticos para o cancro. Por exemplo, anticorpos monoclonais anti-idiotipo têm sido utilizados com algum sucesso no tratamento de linfomas das células B em humanos e em leucemias de células T. Num caso surpreendente, um paciente de 64 anos com linfoma de células B terminal foi totalmente curado. Na altura do tratamento, o linfoma formou metástases no fígado, medula óssea e sangue periférico. Uma vez que se tratava de cancro de células B, a membrana de ligação ao anticorpo de todas as células cancerígenas tinham o mesmo idiotipo. Assim, os investigadores produziram anticorpos monoclonais de rato específicos para o idiotipo do linfoma. Quando estes anticorpos monoclonais com o anti-idiotipo foram injectados no paciente, ligaram-se especificamente às células B do linfoma, uma vez que estas expressavam o idiotipo específico. Dado que o linfoma de células B é susceptível ao complemento mediado por lise, o anticorpo monoclonal activa o sistema de complemento e provoca a lise das células do linfoma sem danificar as outras células. Após quatro injecções com este anticorpo monoclonal com o anti-idiotipo, o tumor começou por encolher e o paciente iniciou um período de remissão completa (Goldsby et al., 2003). Contudo, esta técnica requer que o anticorpo monoclonal seja feito para cada linfoma de cada paciente, uma vez que a natureza de ligação anti-idiotipo/idiotipo é específica. Logo, torna-se um pouco dispendioso e é uma técnica que nem sempre pode ser utilizada. Uma terapia mais geral dos anticorpos monoclonais para o linfoma das células B é baseada no facto de que todas as células B, quer normais quer cancerígenas, apresentam linhagens de antigénios diferentes. Um determinante, o CD20, tem sido muito monitorizado; os anticorpos monoclonais (a partir de rato e com muitas sequências de humanos) para este determinante têm sido úteis no tratamento de linfomas de células B (Goldsby et al., 2003). Uma grande variedade de tumores exprime elevados níveis de receptores de factores de crescimento, os quais são promissores na procura de anticorpos monoclonais anti-tumorais. Um anticorpo monoclonal, anti-her2, foi produzido em ratos e os genes que o codificavam foram isolados. As sequências das imunoglobulinas dos ratos foram substituídas por sequências humanas, excepto as sequências codificantes de anticorpos de CDRs. A preparação deste anticorpo, denominado herceptin, está disponível comercialmente para o tratamento de cancros de mama com problemas ao nível do receptor de HER2. Os anticorpos monoclonais também têm sido usados na preparação de agentes anti-tumorais específicos do tumor. Nesta técnica, os anticorpos específicos do tumor ou antigénios associados ao tumor são acoplados com isótopos radioactivos, drogas de quimioterapia ou toxinas potentes de origem biológica. Os agentes de toxinas são entregues especificamente nas células do tumor, evitando que actuem em tecidos normais. Reagentes conhecidos como imunotoxinas têm sido produzidos por combinação de uma cadeia de inibidor de uma toxina ao anticorpo contra o antigénio associado ao tumor. As imunotoxinas 13

14 específicas para os antigénios em vários tipos de cancro (melanomas, linfomas, leucemias) têm sido avaliadas em estudos clínicos, tendo-se demonstrado uma parcial ou completa remissão em pacientes com linfomas ou leucemias; apesar de casos de massas de tumores grandes terem evidenciado dados desapontantes (Goldsby et al., 2003). 7.5 Combinação das vitaminas K 3 e C Actualmente, a base racional é de que os efeitos indesejáveis que apareciam durante a quimioterapia eram devidos à formação de radicais livres a partir do metabolismo das drogas anticancerígenas. Então, neutralizando-os, a redução subsequente na toxicidade deveria ser observada. Embora alguns resultados positivos tenham sido obtidos, é muito cedo para concluir que esta aproximação seja dependente da formação de radicais livres, o que não ocorre com diversas classes de drogas anticancerígenas. O efeito terapêutico anti-tumor de diversas drogas através da acção combinada das vitaminas C e K 3 tem sido analisado, onde o stress oxidativo induzido por reduções e oxidações cíclicas destas proteínas originam células cancerígenas - as quais são deficientes em enzimas antioxidantes mais sensíveis aos compostos anti-tumor (Calderon et al., 2002). Na realidade, tem vindo a ser relatado que a perda da homeostasia tanto pela vitamina C como pela vitamina K 3, resulta na morte celular por apoptose. Devido às relações fechadas entre apoptose e stress oxidativo, o aumento nos níveis intracelulares de peróxido de hidrogénio (H 2 O 2 ) é tido como sendo a explicação para citotoxicidade das vitaminas combinadas. De facto, a vitamina K 3 pode estar sujeita a ciclos inúteis de oxidação-redução e deste modo, produzir espécies de oxigénio reactivo. Actualmente, a origem das linhas de células do cancro da próstata no homem, quando tratadas com a associação das vitaminas C e K 3, demonstram características morfológicas diagnosticantes tanto da necrose como da apoptose, bem como da autoschizis. A autoschizis é um novo tipo de morte celular recentemente descrita, que consiste na danificação exagerada da membrana celular e perda progressiva dos organelos livres no citoplasma (Calderon et al., 2002). A administração in vivo das vitaminas C e K 3 combinadas, induziu a inibição do crescimento do tumor; a potenciação e sensibilização do cancro à quimio- e radioterapia, bem como a diminuição de incidência de metástases, o maior problema do cancro. Sugere-se que a combinação destas vitaminas seja administrada como adjuvante nos protocolos clássicos dos pacientes que sofrem de cancro. Esta terapia de cancro por adjuvantes, não deverá produzir quaisquer riscos suplementares nos pacientes, pelo contrário, conduzirá a efeitos benéficos nos tratamentos clínicos do cancro. TOP 7.6 Bactérias vivas como agentes anticancerígenos É conhecido que muitos pacientes com infecções bacterianas têm demonstrado uma regressão ocasional do tumor. Uma infecção despoletada por um tumor é a primeira manifestação clínica de uma doença neoplástica. Existem diversos casos clínicos de pacientes que desenvolveram tumores, frequentemente com Salmonella (Bermudes et al., 2002). O uso de produtos bacterianos no tratamento do cancro remonta a meados de 1900s, quando William B. Coley verificou que pacientes com sarcomas responderam melhor à cirurgia quando desenvolveram diversas infecções pós-operatórias. Baseado nas descobertas de três décadas, tornou-se claro que algumas actividades anti-tumorais são induzidas pelos produtos bacterianos, que podem ser produzidos por citoquinas libertadas pelo sistema imunitário do hospedeiro. Nos últimos anos, tem sido reportado que alguns microorganismos realizam uma replicação selectiva nas células tumorais ou uma acumulação preferencial no microambiente do tumor. A última característica oferece um grande potencial na amplificação dos efeitos terapêuticos dos microorganismos. As bactérias têm características vantajosas no tratamento do cancro, como a sua mobilidade e a sua capacidade simultânea de transportar e exprimir proteínas terapêuticas, além da eliminação de antibióticos (Bermudes et al., 2002). 14

15 7.6.1 Salmonella Apesar do tipo selvagem de S. typhimurium ser tolerado em condições de infecção localizada, o seu maior uso clínico nos humanos é através da sua capacidade de induzir um choque mediado por citoquinas. Para ter uma maior segurança clínica de Salmonella, tanto como vacina como um agente anti-tumoral, a bactéria tem de ser atenuada. A genética de S.typhimurium está bem caracterizada, em que os mutantes auxotróficos são as formas atenuadas utilizadas como agentes anticancerígenos. Uma vez que S. typhimurium coloniza naturalmente o fígado, os autores acreditam que a forma atenuada desta espécie pode ser monitorizada para a entrega local de citoquinas no fígado, com um efeito na metástase hepática (Bermudes et al., 2002). O mecanismo de especificidade da Salmonella por tumores é desconhecido. Uma vez que os factores bacterianos são necessários para a infecção e penetração de tumores. Estes factores incluem: nutrientes provenientes do crescimento rápido e de células necróticas tumorais; hipoxia, a qual não só permite um crescimento de anaeróbios facultativos, como a Salmonella, como também macrófagos e neutrófilos, a primeira defesa contra os patogénios microbianos. A Salmonella replica-se a níveis extraordinariamente elevados nos tecidos do tumor, cerca de a vezes mais do que em tecidos normais (Bermudes et al., 2002). Salmonella possui várias características que a tornam um excelente vector para a entrega de proteínas terapêuticas em tumores, entre as quais: a mobilidade para uma penetração uniforme nos tumores; expressão múltipla de proteínas; produção de proteínas a níveis elevados sem transferência de genes para as células; tropismo para tecidos específicos e capacidade dos mutantes avirulentos com mínima toxicidade Clostridium Foi demonstrado há cerca de 40 anos que certas espécies de Clostridium são capazes de se replicarem extensivamente em tumores, mas não em tecidos normais. Clostridium, uma bactéria anaeróbia obrigatória, germina e cresce selectivamente em regiões de hipoxia em tumores sólidos, após injecção intravenosa em tumores de ratos. Estas regiões hipóxicas são características dos tumores sólidos dos humanos e roedores. Logo, o Clostridium não se desenvolve em tecidos normais, devido à abundância de oxigénio. Parker et al. (in Bermudes et al., 2002) descobriram que ocorre lise dos tecidos tumorais em ratos, quando estes recebem uma injecção intravenosa no tumor de esporos de C. histolyticum, tal como em C. sporogenes. A oncolise em três de cinco pacientes foi demonstrada somente em tumores grandes. Os autores concluíram que a oncolise induzida por Clostridium parece estar relacionada com as características fisiológicas e bioquímicas das massas dos tumores grandes, a anaerobiose; em vez de diferenças qualitativas entre células tumorais e normais. Sugerem também que a utilização de Clostrium é muito limitada no tratamento do cancro, pela sua ineficiência na lise de pequenos tumores e pelo seu potencial tóxico (Bermudes et al., 2002) Bifidobacterium Bifidobacterium é um género não patogénico de bactérias Gram-positivas anaeróbias, que sintetizam ácido láctico. É um constituinte normal do tracto digestivo dos humanos, tal como das galinhas, coelhos, porcos, vacas e ovelhas. Tal como o Clostridium, a base da colonização selectiva de Bifidobacterium em tumores deve-se ao se requerimento de anaerobiose, uma condição comum em tumores grandes devido à irregular angiogénese e necrose. Ao contrário de Clostridium, este não forma esporos resistentes aos antibióticos, o que torna uma potencial vantagem segura para um agente anticancerígeno vivo (Bermudes et al., 2002). Bifidobacterium bifidum foi utilizado por Kimura et al. (in Bermudes et al., 2002) para estudos de colonização em tumores. Estes estudos demonstraram o potencial uso desta espécie como um vector de entrega específico em tumores, nomeadamente na entrega de péptidos citotóxicos muito potentes. O número de bactérias em tumores, em comparação com Salmonella e Clostridium é muito mais baixo. 15

16 Assim, o uso de bactérias atenuadas e vivas como agentes anti-tumorais e como vectores de entrega de proteínas terapêuticas, tem demonstrado uma grande esperança nos últimos anos. Uma das grandes vantagens da utilização de Salmonella, em vez de Clostridium e Bifidobacterium, é a sua maior capacidade de crescimento em condições aeróbias ou anaeróbias, indicando a sua utilidade em tumores pequenos. 7.7 Uso de drogas citotóxicas A utilização de quimioterapia por intermédio de drogas citotóxicas é uma arma bastante comum no combate ao cancro. A utilidade terapêutica dos agentes anticancerígenos citotóxicos é limitada, contudo, com uma terapêutica associada com toxicidade não-específica no tecido do hospedeiro. Avanços recentes na medicina molecular e na investigação genómica demonstraram a capacidade de existirem terapêuticas anti-cancro mais selectivas. Uma das hipóteses envolve a aplicação de tecnologias de transferência de um gene (terapia genética) designada para aumentar a sensibilidade do tumor e a sua resposta a drogas citotóxicas. Os genes terapêuticos candidatos para o tratamento de cancro, incluem supressores de tumores, citoquinas e linfoquinas para a imunoterapia, além de prodrogas que activam determinadas enzimas. O gene suicida codifica a enzima que activa a prodroga, sendo directamente transferido para as células tumorais, com o intuito de sensibilizar o tumor às drogas, que podem ser não citotóxicas ou menos citotóxicas. Esta estratégia é referida como a terapia gene-directed enzyme prodrug (GDEPT) (Chen & Waxman, 2002). Um exemplo é o do gene bacteriano de citosina deaminase, o qual consegue sensibilizar as células tumorais a um agente anti-fúngico 5-fluorocitosina, como resultado da transformação para 5-fluorouracil, uma droga quimioterapêutica do cancro estabelecida. A terapia genética clínica ou pré-clínica, usando estes genes de activação sugerem grandes avanços, promovendo que o GDEPT será importante em aplicações clínicas (Chen & Waxman, 2002). Figura 7 - Várias estratégias para alcançar selectivamente a morte do tumor. 1) o uso do tropismo natural do vector ou a monitorização do tropismo para conseguir transferir o gene P450 para as células do tumor; 2) o uso dos elementos cis do promotor/enhancer para a transcrição directa do gene terapêutico P450 nas células do tumor; 3) vectores virais que podem replicar condicionalmente nas células do tumor como resultado da perda da função (ex. p53) ou a aquisição de função (ex. expressão de proteínas virais específicas para o tumor) i Chen & Waxman

17 A prodroga anticancro ciclofosfamido (CPA) é frequentemente utilizada no tratamento de um grande espectro de cancros humanos, incluindo cancro da mama, do endométrio, dos pulmões e várias leucemias e linfomas. O ifosfamido (IFA) é um isómero do CPA e realiza uma elevada actividade contra tecidos leves de sarcomas, cancro testicular, do ovário e da mama, entre outros. Ambas as drogas são agentes de prodrogas da classes da oxazafosforina, além de serem activadas no fígado pela via do citocrómio P450 (P450 ou CYP) catalizado pela reacção 4-hidroxilação (Chen & Waxman, 2002). O GDEPT baseado em P450 emergiu como uma prodroga que é activada por terapia genética do cancro, com vantagens únicas que pode ser rapidamente introduzida nos programas de tratamento do cancro. A combinação de GDEPT baseada em P450 com outras modalidades terapêuticas, como a radioterapia, terapia de anticorpos e outras quimioterapias são áreas importantes para a investigação futura. TOP 7.8 Radioimunoterapia A radioimunoterapia (RIT) é definida como um tratamento no qual a radiação citotóxica a partir de radioisótopos terapêuticos é entregue aos tumores através de anticorpos, que se ligam a antigénios associados aos tumores. Estes anticorpos funcionam como vectores que carregam os radioisótopos terapêuticos até ao tumor e têm efeitos citotóxicos por apoptose. As características do antigénio contra um anticorpo particular determinam a grande extensão da eficácia tanto do anticorpo como da radiação incidente. A especificidade do anticorpo utilizado na RIT do cancro é determinada primeiramente pela escolha do antigénio alvo. Idealmente, este antigénio deveria ser específico para as células do tumor com mínima ou nenhuma expressão de células normais. A maioria dos isótopos emite partículas β, que representam a principal fonte de radiação terapêutica entregue por estes. Estas partículas são essências para a RIT devido à sua grande aplicação nos tecidos normais, afectando (ou matando) células tumorais que são direccionadas pelo anticorpo. As partículas α são outro tipo de radiação que é utilizada em RIT, mais eficazes que as parftículas β uma vez que podem entregar radiação letal nas células do tumor através de uma única aplicação. Estas partículas são eficazes em células leucémicas no sangue ou na medula óssea. (Juweid, 2002). 7.9 Proteínas quiméricas como candidatos ao tratamento do cancro O aumento da razão de cancro e mortalidades demonstra a necessidade de novas estratégias para combater o cancro. As proteínas quiméricas são dois tipos de proteínas, que se usadas em níveis de DNA resultam numa cadeia simples de polipéptido consistindo em duas partes: uma citoquina ou factor de crescimento e uma toxina de planta ou de bactéria. Muitas proteínas quiméricas têm sido produzidas e desenvolvidas ao longo dos anos para o tratamento de uma grande variedade de magnificências (Ben- Yehuda et al., 2002) FHIT: descoberta de gene para o tratamento do cancro Anormalidades cromossomais, incluindo delecções homozigóticas e perda de heterozigotia, são as situações mais comuns nos tumores humanos. O braço mais pequeno do cromossoma 3 humano, particularmente a região 3p14.2, é o maior local onde ocorrem esses rearranjos. A região 3p14.2 é considerada o local mais activo e frágil do genoma humano. Há cerca de 6 anos atrás, o gene FHIT foi identificado nesta região, em que subsequentes investigações mostraram que era neste local onde se verificavam as aberrações cromossomais envolvendo o braço maior do cromossoma 3 dos humanos, normalmente desactivado na maioria das doenças malignas, como os cancros do pulmão, esófago, estômago, mama e rim. Desde há cinco anos que se têm desenvolvido supressores tumorais no gene FHIT, com vista a oportunidades de tratamento e prevenção do cancro (Pekarsky et al., 2002). 17

18 7.11 Inibição da angiogénese do tumor O crescimento do tumor, o local de invasão e a disseminação de metástases estão dependentes da formação de novas microveias. O processo de angiogénese é regulado pelo balanço entre factores proangiogénicos e anti-angiogénicos, além do fenótipo angiogénico que é fundamental para a progressão do tumor. O uso de agentes anti-angiogénicos para restaurar o balanço representa uma condição promissora no tratamento do cancro. São conhecidos inibidores fisiológicos como trombospondina, várias interleucinas e produtos proteolíticos de muitas proteínas. A angiostatina, um fragmento interno de um plasminigene, é uma das mais potentes classes de inibidores da angiogénese. Tal como a endostatina, outros péptidos anti-angiogénicos derivados a partir do colagénio XVIII, a angiostatina pode induzir a regressão das vascularização do tumor, conduzindo a uma completa cessação do crescimento do tumor (Dell Eva et al., 2002). Os inibidores da angiogénese são direccionados para as células endoteliais, o que evita a resistência a estas drogas. A angiostatina e a endostatina, interrompem o fornecimento de sangue ao tumor. Acredita-se que este tipo de drogas seja capaz de destruir os tumores, matando-os literalmente à fome, impedindo-lhes a recepção de nutrientes e oxigénio. Além disso, é também presumível que estas drogas inibam o desenvolvimento das metástases. A terapia de cancro de anti-angiogénicos com angiostatina requer a administração prolongada do péptido. A produção funcional de polipétidos é cara e podem ocorrer problemas nas propriedades físicas e na pureza. A transferência de genes representa um método alternativo na entrega da angiostatina. A terapia genética tem o potencial de produzir um agente terapêutico em níveis elevados na área requerida num período sustentável, evitando os problemas advenientes da administração a longo termo de proteínas recombinantes, anticorpos monoclonais e drogas de anti-angiogénicos (Dell Eva et al., 2002) Uma possível vacina para o cancro baseada em células dendríticas As células dendríticas (DCs) são células potentes de apresentação do antigénio que existem em todos os tecidos, a partir dos quais capturam antigénios e migram para os órgãos linfóides secundários, onde activam células T naive. Apesar das células dendríticas terem números baixos na circulação, avanços recentes na biologia das DCs permitiram o desenvolvimento de métodos para produzir estas células in vitro em grande número. Pela sua capacidade imunoregulatória, a vacinação com DCs de apresentação de antigénios do tumor tem sido proposta como uma modalidade no tratamento do cancro. Em modelos de animais, a vacinação com DCs pulsadas com péptidos do tumor, lisates, RNA ou com células tumorais necróticas/apoptóticas, induziram uma resposta significativa antitumoral de CTL e imunidade antitumoral. Contudo, estes resultados necessitam de melhoramento pois podem ser consideradas estratégias alternativas às já existentes no tratamento do cancro. Os autores verificaram que DCs que exprimem transgenes que codificam os antigénios do tumor são primers mais potentes que a imunidade antitumoral, quer in vitro quer in vivo, do que em DCs pulsadas com péptidos tumorais. Além disso, as células dendríticas têm sido monitorizadas para exprimir certas citoquinas ou quimioquinas que melhoram o estado de maturação, a capacidade de migração para os órgãos linfóides secundários e a capacidade de estimular a resposta específica das células T a tumores e induzir a imunidade ao tumor. Assim, para se considerar uma vacina de células dendríticas, tem de se ter em conta o tipo e concentrações dos péptidos do tumor a serem pulsados nas DCs; o timing e os intervalos da vacinação de DCs; a razão da vacinação e o estado de maturação das DCs (Zhang et al., 2002). Tem sido demonstrado recentemente que tratamentos baseados em injecções de células dendríticas, as quais têm corpos apoptóticos fagocitados derivados de células de tumores, são particularmente efectivas na cura em animais com cancro. Gregoire et al. (2003) sugerem que os sistemas com utilização, processamento e apresentação de moléculas de antigénio a partir de células APC com corpos apoptóticos, conferem novas oportunidades no tratamento anti-cancro. Estes autores demonstraram a formação de células dendríticas maduras com células tumorais apoptóticas, que geraram com sucesso células CD4(+) (Th1) e CD8(+) (CTL) (Gregoire et al., 2003). 18

19 7.13 Inibidores de proteossomas como agentes terapêuticos Nas células, as proteínas de degradação são uma chave na via de destruição de proteínas anormais ou danificadas, tal como na eliminação de proteínas desnecessárias. Entre as várias proteases das células, o proteossoma, um complexo macromolecular multicatalítico, é requerido especificamente para a degradação de proteínas ubíquas. Nas células normais, o proteossoma assegura a eliminação de várias proteínas que desempenham papéis críticos nas funções da célula, geralmente no ciclo celular. Defeitos na actividade desta maquinaria proteolítica podem conduzir a desordens na função da célula, pensando-se que poderá ser a raíz de muitas doenças. Muitas proteínas envolvidas no controlo das transições do ciclo celular são destruídas pelo proteossoma, após as suas funções terem terminado. Uma vez que os inibidores do proteossoma podem provocar uma morte celular, tem sido sugerido que este pode estar continuamente a degradar certos factores apoptóticos. Por estas razões, a inibição do proteossoma tem-se tornado uma estratégia nova e com um potencial significativo no desenvolvimento de drogas para o tratamento do cancro. O proteossoma possui três actividades de peptidases que podem ser individualmente direccionadas por drogas. Têm sido desenvolvidos novos pseudopéptidos enriquecidos em nitrogénio, com uma cadeia modificada na posição do C-terminal que inibem a actividade do proteossoma (Delcros et al., 2003). TOP 7.14 Cronoterapia A relevância clínica do princípio da cronoterapia (isto é, administração de um tratamento em função do ritmo) tem sido investigada em múltiplas experiências. Num estudo realizado por Mormont & Levi (2003), os inventários cronoterapêuticos, foram usados para documentar a actividade da combinação de oxaliplatina, 5-fluorouracil e leucovorine contra carcinomas colorectais metásticos, e para estabelecer novas medico-cirurgias para tratar esta doença. As funções biológicas da maior parte dos organismos vivos são organizadas ao longo de um ciclo periódico de 24 horas, aproximadamente, ou ciclo circadiano. Este ciclo endógeno governa eventos diários, tais como dormência, actividade, secrecção hormonal, proliferação celular e metabolismo, e está compreendido por loops moleculares interconectados envolvendo pelo menos nove genes. O ritmo circadiano é fixado geneticamente. Assim, mutações de genes circadianos, resultam em diversos distúrbios no ciclo repouso-actividade, tais como a diminuição ou aumento do período ou a supressão do ritmo circadiano (Mormont & Levi, 2003). 19

20 Os relógios celulares são coordenados por núcleos supraquiasmáticos, um pacemaker hipotalámico que ajuda o organismo a ajustar-se aos ciclos ambientais. A percepção da luz pelas vias visuais e a secreção de melatonina, uma hormona libertada pela glândula pineal durante o escuro, ajudam a despoletar o relógio interno que regula os períodos de diferentes funções. O ritmo actividade-repouso é um marcador fidedigno da função do sistema circadiano no corpo dos roedores e humanos. Esta organização circadiana é responsável por alterações prognosticantes na eficácia e tolerabilidade de agentes anticancerígenos, e possivelmente, pode estar envolvida na promoção ou no crescimento do tumor. O ritmo repouso-actividade apareceu como um factor diagnosticante positivo, tanto para a resposta ao tumor como para a sobrevivência de 200 pacientes com carcinomas metásticos colorectais. Este ritmo fornece informações prognósticas adicionais aos factores clínicos já conhecidos com vista a maximizar a resposta ao tratamento e a potencial sobrevivência, o que reflecte a carga do tumor e a condição geral do paciente (Mormont & Levi, 2003). O ritmo circadiano, pode influenciar a farmacologia e a tolerabilidade a drogas anticancerígenas e/ou a sua eficácia antitumor. A administração de uma droga no período circadiano em que é mais tolerante, normalmente obtém-se uma melhor actividade antitumoral. Estes ritmos podem também resultar de alterações circadianas na susceptibilidade de tecidos alvo. O ritmo da proliferação celular em tumores, tal como alterações em ritmos circadianos associados ao cancro, em órgãos sãos, pode também desempenhar um papel na eficácia na cronoterapia de drogas anticancerígenas. 20

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