Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos. Filipe Dalla
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1 Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos Filipe Dalla
2 Introdução ANSIEDADE: É uma emoção normal em situações de ameaça, sendo considerada parte da reação de luta ou fuga da sobrevivência na evolução Estado de tensão, apreensão, desconforto, que se origina de perigo interno ou externo iminente, podendo ser resposta a estresse ou a estímulo ambiental
3 ANSIEDADE descrição clínica x tratamento É um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude temor que parece originar-se de perigo interno ou externo iminente, podendo ser resposta a estresse ou a estímulo ambiental. Muitas vezes ocorre sem causa aparente Episódios de ansiedade moderada são experiências comuns do cotidiano e não requerem tratamento. Sintomas da ansiedade debilitante, crônica, grave, podem ser tratados com fármacos ansiolíticos, acompanhados ou não de alguma forma de terapia psicológica ou comportamental.
4 ANSIEDADE descrição clínica x tratamento Dentro de certos limites: normal Quadro tende a se aprofundar, interferindo no desempenho normal do indivíduo: TRATAMENTO Incidência maior na população ATIVA Hábitos pessoais e profissionais Cada vez mais comum: PEDIATRIA Ritmo de vida imposta, relações familiares
5 A ANSIEDADE é uma manifestação psíquica de apreensão e desconforto emocional quase sempre ligada a uma expectativa de situação futura a um estresse cotidiano ou a um conflito emocional Pode estar associada a enfermidades como hipertensão, asma: tratamento deve dar ênfase na enfermidade
6 Classificações (Associação Americana de Psiquiatria) Reação de ajustamento com humor ansioso Transtorno de pânico Transtorno de pânico com agorafobia Agorafobia sem ataques de pânico Fobia social Fobias específicas TOC (Transt. Obsessivo compulsivo) TAG (Transt. Ansiedade generalizada) Transtorno de estresse pós-traumático
7 Transtorno da ansiedade generalizada (sintomas contínuos sem razão ou foco claro) Transtorno do pânico (medo incontrolável com sistemas somáticos marcantes como sudorese, taquicardia, dores no peito, tremores, sensação de asfixia) Fobias (medo intenso de objetos ou situações específicas (cobras, aviões, altura, interações sociais) Transtorno do estresse pós-traumático (ansiedade ativada por lembranças de situações vividas no passado). Transtorno obsessivo-compulsivo (medo de contaminação)
8 A ansiedade se manifesta em sinais e sintomas psíquicos Preocupação Nervosismo Inquietação Irritabilidade Insônia Dificuldade de concentração
9 Sinais e Sintomas Somáticos Taquicardia Sensação de falta de ar Pupilas dilatadas Tremores Sudorese Náuseas ou Vômitos, diarréia, micção freqüente Dificuldade para engolir (entalo nervoso) Mal-estar abdominal Pressão no peito Vertigem Dificuldade para relaxar, tremores, dores diversas
10 Critérios diagnósticos do DSM IV para TAG Ansiedade e preocupações excessivas (expectativa com apreensão) ocorrendo na maioria dos dias por pelo menos 6 meses a respeito de diversos eventos ou atividades (trabalho/estudo) Dificuldade de controlar a preocupação Ansiedade e preocupação associadas a 3 ou mais dos sintomas nos últimos 6 meses: Inquietação, cansaço fácil, dificuldade de concentração, irritabilidade, tensão muscular, distúrbios do sono O foco da ansiedade não está confinado a aspectos de um transtorno específico de ansiedade Ansiedade e preocupação ou sintomas físicos que causam sofrimento clínico significativo Não está relacionado a efeitos fisiológicos diretos de substâncias (drogas) ou condições médicas (hipertireoidismo) e nem ocorre exclusivamente durante transtorno do humor ou transtorno psicótico.
11 Distinção com ansiedade normal Excessiva e difícil de controlar Comprometimento significativo ou sofrimento
12 Fisiopatologia da Ansiedade Qualquer que seja o fator desencadeante Agente etiológico: DESEQUILÍBRIO ENTRE MEDIADORES ESTIMULANTES E DEPRESSORES CENTRAIS SISTEMAS ADRENÉRGICOS, SEROTONINÉRGICOS E GABAÉRGICOS ESTRUTURAS NEURAIS ENVOLVIDAS: SISTEMA LÍMBICO HIPOCAMPO
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14 Participação da serotonina
15 Ansiolíticos serotoninérgicos Agonista nos receptores 5HT1A da serotonina: BUSPIRONA Vantagens: Ausência de interação com álcool, BZD e barbitúricos Ausência de dependência química ou síndrome de abstinência com uso prolongado Sem sedação, anticonvulsivante ou miorrelaxante Desvantagem: retardo do início de ação Farmacocinética: sofre metabolismo de primeira passagem gerando metabólitos ativos Meia vida de eliminação: 2-4h Metabolização hepática: interação com indutores (rifampicina) e inibidores (eritromicina e cetoconazol)
16 HIPERATIVIADE NORADRENÉRGICA
17 Fisiopatologia da Ansiedade Agonistas alfa 2 (clonidina) efeito simpatolítico, diminui [ ] de noradrenalina e suprime resp. hiperadrenérgica. Usos terapêuticos: Desintoxicação de dependentes de álcool, BZD, heroína.
18 PARTICIPAÇÃO GABAÉRGICA
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20 Há dois receptores para o GABA Gaba A Gaba B O GABA talvez seja o NT mais abundante no SNC: 40% de todas as sinapses Faz parte de numerosos circuitos inibitórios
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22 INSÔNIA É um sintoma que se refere à incapacidade de iniciar e de manter o sono, sendo acompanhada de sono de baixa qualidade, interrompido ou de duração reduzida, e é insuficiente para restaurar o alerta completo.
23 INSÔNIA Insônia transitória: secundária a algum estresse ou à alteração do ritmo diurno; Insônia de curta duração: secundária a estresse que não se resolve em dias (divórcio, processo judicial,..); Insônia de longa duração: persistente e incapacitante, sempre acompanhada a um estresse psiquiátrico;
24 Fases do Sono EEG dos padrões do SONO 1-Estado de alerta (1-2%) insônia. 2-Estado de sonolência (3-6%) insônia. 3- Sono - fase transitória. 4-Sono inicial (40-52%) - facilmente acordável. Valzelli, Psycchopharmacology, Sono mediano - geralmente normal na insônia. 6-Sono profundo ou de onda lenta (5-8%) sonambulismo e terror noturno. 7-Sono paradoxal fase REM (23-34%) relaxamento muscular intenso e movimentos oculares rápidos sonhos mais vívidos e intensos.
25 Medidas de controle de estímulos: Ir para cama somente quando houver sono; Sair da cama se houver dificuldade para dormir; só retornando quando o sono se apresentar. Limitação da ingestão de cafeína e álcool à noite; Horário regular para dormir; Restrição do sono durante o dia; Exercícios físicos moderados durante o dia; Uso do leito só para dormir ou para atividade sexual (não assistir televisão ou conversar com visitas); Quarto com temperatura agradável e silêncio suficiente; Banhos quentes, massagem e alívio das tensões sexuais antes de dormir.
26 O tratamento farmacológico Os Benzodiazepínicos
27 Utilização clínica na ansiedade Vigência x presunção dos sintomas Alívio sintomático da ansiedade x funções cerebrais Alívio dos sintomas somáticos
28 Vantagens de sua utilização Fármacos de primeira escolha no tratamento da ansiedade Grande margem de segurança Início de ação rápido
29 Efeitos Farmacológicos no SNC Efeitos ansiolíticos Sedação mínima e pode levar hipnose Relaxamento muscular Ação anticonvulsivante
30 Benzodiazepínicos Midazolam - Dormonid Flunitrazepam - Rohypnol Flurazepam - Dalmadorm Nitrazepam - Sonebon, Nitrapan Clobazan - Frisium, Urbanil Clonazepam - Rivotril Clorazepato - Tranxilene Clorazepato - Tranxilene Clordiazepóxido - Psicosedin Clorazepato - Tranxilene Clorazepato - Tranxilene Clordiazepóxido - Psicosedin Cloxazolam Clozal, Elum, Olcadil Alprazolam - Apraz, Frontal Bromazepam - Lexotan, Somalium, Novazepan Lorazepam - Lorax, Maxpax, Mesmerin Diazepam - Valium, Ansilive, Calmociteno
31 Mecanismo de ação: Potencializam o efeito inibitório neuronal do GABA
32 Localização do GABA Neurônios de projeção Neoestriado (95%) Globo pálido Substância Negra (parte reticulada) Cerebelo Interneurônios Tálamo Hipocampo Córtex cerebral Sistema Nervoso Periférico TGI Córtex
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34 Sozinhos não abrem o canal, por isso são mais seguros que os barbitúricos. Só não deve-se ingerir com álcool pois os juntos geram influxo de Cl - (Michael Jackson)
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36 Mecanismo de ação Os benzodiazepínicos ligam-se aos seus receptores induzindo alteração conformacional no receptor do GABA, o que facilita a ligação GABA-receptor, acarretando aumento no influxo de íons cloreto, HIPERPOLARIZANDO o neurônio
37 BZD GABA
38 BZD GABA
39 BZD GABA hiperpolarização
40 BZD GABA
41 BZD GABA hiperpolarização
42 Perfil farmacocinético São fármacos muito lipossolúveis Bem absorvidos VO Biotransformação hepática Anticoncepcionais diminuem sua biotransformação Duração curta, intermediária e longa
43 Farmacocinética dos BDZs Absorção: Substâncias lipofílicas - rápida e completamente absorvidos após administração oral. A ingestão concomitante de alimentos tendem a reduzir a velocidade de absorção. Vias de administração: Via oral velocidade de absorção varia com a lipossolubilidade. Via IM- lenta e variável. Via IV deve ser diluído para permitir uma administração mais lenta. Dificultado pela lipossolubilidade do fármaco (Não se misturam com água e podem causar embolia!); A administração IV do diazepam em solução aquosa vem acompanhada de dor e freqüência de tromboflebite.
44 Distribuição: Farmacocinética dos BDZs Ampla distribuição pelo organismo; depende da lipossolubilidade. Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica (BHE) e barreira placentária. Ocorre redistribuição da droga - término de seus efeitos principais sobre o SNC. Sofrem depósito no tecido adiposo com o uso crônico de BZDs. Alto índice de ligação com proteínas plasmáticas (60-95%). Biotransformação: Hepática Reação de fase I alguns são metabólitos ativos com meia-vida mais prolongada que a droga original; Reação de fase II glicuronídeos inativos. Excreção: renal.
45 Farmacocinética dos BDZs Biotransformação/excreção: Desalquilflurazepam* Mais segura para idosos
46 Duração de ação dos BDZs Midazolam (Dormonid ) Flunitrazepam (Rohypnol ) Diazepam (Valium ) Alprazolam (Apraz ) Clonazepam (Rivotril ) Bromazepam (Lexotan ) Cloxazolam (Olcadil ) Flurazepam (Dalmadorm ) A duração de ação pode determinar o emprego terapêutico. Ação curta Maior efeito hipnótico (usado em endoscopia) gera maior dependência Ação intermediária ansiolíticos e hipnótico-sedativos. Ação longa Maior efeito ansiolítico.
47 Reações Adversas dos BDZs BDZs: alto índice terapêutico. Superdosagem: depressão respiratória, apnéia, depressão miocárdica com hipotensão grave. Mais comum em pacientes idosos e quando em associação com outros depressores do SNC. Efeito paradoxal: raros casos - inquietude, agitação, irritabilidade, agressividade e insônia.
48 Reações Adversas Sonolência, diminuição da atenção Sedação com a continuidade do tratamento tende a desaparecer A sedação existe uma variabilidade de paciente para paciente Redução da velocidade de raciocínio, confusão mental e diminuição da aprendizagem e memória (pois o sono que induzem não passa por todas as fases, logo não é restaurador) Secura da boca, gosto amargo Ganho de peso, erupções cutâneas Prejuízo da função sexual
49 Benzodiazepínicos Emprego Terapêutico: Ansiolítico - reduz a ansiedade e exerce um efeito calmamente, com pouco ou nenhum efeito sobre as funções motoras ou mentais, irá atenuar o comportamento defensivo e promover a desinibição comportamental. Sedativo - diminui a atividade o nível de vigilância, útil para aliviar estados de excitação excessiva. motora e Hipnótico - produz sonolência e estimula o início e a manutenção de um estado de sono que se assemelhe o máximo possível ao estado do sono natural. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profunda do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com a maioria das drogas sedativas, simplesmente aumentandose a dose.
50 Depressão gradativa dosedependente da função do SNC Droga A Barbitúricos, álcool. Droga B benzodiazepínicos KATZUNG, B
51 Efeitos dos BDZs RELAXAMENTO MUSCULAR: Reduz espasmo muscular e espasticidade; Altas doses de diazepam; ANTICONVULSIVANTE: Diazepam mal do estado epiléptico. Clonazepam e clobazan tratamento crônico dos distúrbios epilépticos. AÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA: Sinergismo de adição: dose dos anestésicos; Aliviam a tensão antecipatória. AMNÉSIA ANTERÓGRADA: aquisição da memória. ATAXIA E DISARTRIA DE FALA: Doses mais elevadas.
52 Usos Terapêuticos dos BDZs Ansiolítico de uso agudo ou crônico; Doença do pânico; Transtornos obsessivo-compulsivos; Distúrbios do sono; Adjuvante anestésico; Anticonvulsivante; Miorrelaxante: tratamento de espasmos da musculatura esquelética e espasticidade, que ocorre em algumas doenças, tais como: tétano, esclerose múltipla, paralisia cerebral, lesão medular. Tratamento agudo da síndrome de abstinência do álcool e outras drogas.
53 Dependência dos BDZs Promovem dependência física e psíquica; Ocorre não só com doses terapêuticas por período prolongado, como também por doses elevadas. A interrupção abrupta provoca síndrome de abstinência; Sintomas da síndrome de abstinência: Confusão, ansiedade, agitação, inquietação, irritabilidade, insônia, cefaléia, tremores, tontura, anorexia, náuseas, vômitos, diarréia, fraqueza, fotofobia, despersonalização e depressão. Os BZDs com meia-vida de eliminação curta causam reações de abstinências mais severas e abruptas do que com os fármacos de meia-vida longa.
54 Tolerância e Dependência Tolerância: após administração repetida da droga, esta dose passa a produzir efeito reduzido Dependência: estado fisiológico de neuroadaptação produzida pela administração repetida da droga, necessitando desta para prevenção de abstinência O tempo de tratamento pode levar a dependência. A retirada é difícil. O uso esporádico (até 1 mês ) não causa dependência. Interrupção do uso não leva a uma recuperação do desempenho do paciente a 100% Tolerância Uso ininterrupto por 4 meses Mecanismo: Alteração do número de receptores, alteração da sensibilidade e modificação no acoplamento
55 Interrupção do Tratamento Diferenciada de acordo com o paciente Para uso prolongado Interrupção lenta. As vezes leva + de 1 ano Deve-se verificar o tipo de BZD : Ação intermediária / longa É mais fácil retirar o de ação longa pois o nível plasmático se reduz lentamente Se tiver utilizando de duração intermediária Trocar por um de longa duração
56 Precauções com BDZs Interações medicamentosas: efeitos dos depressores do SNC: neurolépticos, antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, narcóticos, analgésicos, álcool e anti-histamínicos. Cimetidina, Dissulfiram, Eritromicina, Fluoxetina, Isoniazida e anticoncepcionais orais inibição enzimática - efeitos dos depressores do SNC Antiácidos diminuem a absorção; Contra-indicações: Doença hepática ou renal; Síndrome cerebral crônica; Glaucoma de ângulo fechado; Idosos.
57 Recomendações Quanto ao Uso Utilizar BZD para alívio imediato durante poucas semanas Orientar o paciente quanto a sedação e incoordenação motora.
58 Antagonista BDZs
59 Hipnóticos não benzodiazepínicos de curta duração: Tratamento de primeira escolha para insônia Vantagens farmacodinâmicas e farmacocinéticas sobre os BZD Zelaplon, zopilone, zolpidem Atuam seletivamente em sítios ômega 1 dos canais tipo GABA, envolvidos na sedação, mas não alteram a cognição, memória e funções motoras (pois o sono passa por suas fases, logo é restaurador) Tempo de meia-vida curtos
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