CONTROLE ÓTIMO PARA O TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO DA LEUCEMIA

Anas do 12 O Encontro de Incação Centífca e Pós-Graduação do ITA XII ENCITA / 2006 Insttuto Tecnológco de Aeronáutca, São José dos Campos, SP, Brasl, Outubro, 16 a 19, 2006 CONTROLE ÓTIMO PARA O TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO DA LEUCEMIA Lucas Gurgel Praxedes * Takash Yoneyama Insttuto Tecnológco de Aeronáutca ITA Dvsão de Engenhara Eletrônca Praça Marechal Eduardo Gomes, 50. Vla das Acácas CEP 12228-900 São José dos Campos SP Brasl lucas-ap@terra.com.br takash@ele.ta.br Resumo. A leucema é um tpo de câncer que afeta as células sangüíneas. Uma alteração cromossômca nas células tronco do sangue pode promover o surgmento de células anormas, cuja replcação pode ocorrer a taxas elevadas. Essas células não são capazes de realzar as funções das células normas, podendo gerar defcênca no sstema mune e problemas de anema. Para modelar matematcamente a leucema, serão consderados, neste trabalho, dos grupos de células. O modelo matemátco rá consstr de um sstema de equações dferencas ordnáras consderando as taxas de varação dos grupos celulares menconados. A varável de controle será a concentração plasmátca da droga qumoterápca. O objetvo é determnar a dose qumoterápca que deve ser empregada no tratamento para mnmzar uma função custo. Neste caso, a função custo será o balanço entre os efetos colateras e os efetos terapêutcos desejados no tratamento. Em outras palavras, busca-se então maxmzar o efeto de uma terapa para que os agentes qumoterápcos mnmzem o número de células neopláscas no fm da sessão enquanto se mantém acetável a toxdade para os tecdos normas. Os modelos matemátcos para tratamento qumoterápcos têm uma hstóra relatvamente longa. Entretanto, consstam ferramentas de aplcações lmtadas devdo a dversas restrções nos modelos. Mas o nteresse por esses modelos dnâmcos tem crescdo nos últmos anos, em parte devdo aos melhoramentos promovdos na determnação e valdação expermental destes modelos, bem como refnamento das técncas que podem ser utlzadas para estmar os parâmetros de controle, possbltando análses mas precsas que forneçam resultados mas confáves para serem transportados aos casos reas. Palavras chave: Otmzação, Controle Ótmo, Modelagem, Smulação, Leucema 1. INTRODUÇÃO A leucema é uma doença malgna dos glóbulos brancos (leucóctos) de orgem, na maora das vezes, não conhecda. Ela tem como prncpal característca o acúmulo de células jovens (blástcas) anormas na medula óssea, que substtuem as células sangüíneas normas. A medula é o local de formação das células sangüíneas, ocupa a cavdade dos ossos (prncpalmente esterno e baca) e é conhecda popularmente por tutano. Nela são encontradas as células-tronco, que orgnam os elementos fgurados do sangue: glóbulos brancos, glóbulos vermelhos (hemácas ou ertróctos) e plaquetas. Segundo as Estmatvas de Incdênca de Câncer no Brasl para 2006, publcadas pelo INCA, as leucemas atngrão 5.330 homens e 4.220 mulheres este ano. Os prncpas sntomas da leucema decorrem do acúmulo dessas células na medula óssea, prejudcando ou mpedndo a produção dos glóbulos vermelhos (causando anema), dos glóbulos brancos (causando nfecções) e das plaquetas (causando hemorragas).depos de nstalada, a doença progrde rapdamente, exgndo com sso que o tratamento seja ncado logo após o dagnóstco e a classfcação da leucema. A classfcação das dversas formas de leucema depende da etapa de progressão da doença (aguda ou crônca) e também do tpo de célula afetada (melóde, lnfóde) [1]. A leucema aguda é rapdamente progressva e afeta a maora das células prmtvas (anda não totalmente dferencadas ou desenvolvdas), maturas que perdem a capacdade de desempenhar as suas funções normas. As células maturas são denomnadas lnfoblastos nos casos de leucema lnfóde aguda e meloblastos nos casos de leucema melóde aguda, multplcando-se de forma ncontrolável acumulando-se e mpedndo que sejam produzdas as células sangüíneas normas. A leucema crônca progrde lentamente e permtndo o crescmento de maor número de células já desenvolvdas. Em geral, essas células mas dferencadas podem ser capazes de exercer algumas de suas funções normas. * Bolssta CNPq

A fase crônca corresponde ao estágo ncal da doença, quando as células anormas prolferam e se tornam domnantes. Há um aparente equlíbro entre as populações de células normas e anormas. Essa fase dura mas de quatro anos, mesmo sem tratamento. Em algum momento, o equlíbro da fase crônca se rompe gerando uma nstabldade que leva ao aumento do número de células afetadas. Essa é a fase de aceleração, que corresponde na realdade a uma transção entre a fase crônca e a aguda. Na fase aguda, temos um sstema nstável, onde as células afetadas se prolferam com uma velocdade muto alta. As leucemas são doenças onde há uma alteração genétca adqurda (não congênta) nas células prmtvas da medula óssea. É mportante ressaltar que não se trata de um fenômeno heredtáro, apesar de ocorrer nos genes. O resultado desta alteração é um crescmento anormal dos glóbulos brancos que perdem suas funções, mas mantém sua capacdade de prolferação aumentando seu número no sangue perférco. Como geralmente não se conhece a causa da leucema, o tratamento tem o objetvo de destrur as células leucêmcas, para que a medula óssea volte a produzr células normas. O grande progresso para obter cura total da leucema fo consegudo com a assocação de medcamentos (polqumoterapa), controle das complcações nfeccosas e hemorrágcas e prevenção ou combate da doença no sstema nervoso central (cérebro e medula espnhal). Para alguns casos, é ndcado o transplante de medula óssea. O tratamento é feto em váras fases. A prmera tem a fnaldade de atngr a remssão completa, ou seja, um estado de aparente normaldade que se obtém após a polqumoterapa. Esse resultado é consegudo entre um e dos meses após o níco do tratamento (fase de ndução de remssão), quando os exames não mas evdencam células leucêmcas. Isso ocorre quando os exames de sangue e da medula óssea (remssão morfológca) e o exame físco (remssão clínca) não demonstram mas anormaldades. Entretanto, as pesqusas comprovam que anda restam no organsmo mutas células leucêmcas (doença resdual), o que obrga a contnuação do tratamento para não haver recaída da doença. Nas etapas seguntes, o tratamento vara de acordo com o tpo de leucema (lnfóde ou melóde), podendo durar mas de dos anos nas lnfódes e menos de um ano nas melódes. São três fases: consoldação (tratamento ntensvo com substâncas não empregadas anterormente); rendução (repetção dos medcamentos usados na fase de ndução da remssão) e manutenção (o tratamento é mas brando e contínuo por város meses). Por ser uma polqumoterapa agressva, pode ser necessára a nternação do pacente nos casos de nfecção decorrente da queda dos glóbulos brancos normas pelo própro tratamento. No transplante de medula óssea, um tpo de tratamento mas recente, a medula óssea do pacente é substtuída por medula óssea sada. Prmero se admnstram doses elevadas de qumoterapa com ou sem radoterapa para destrur toda a medula óssea do corpo. Depos, retra-se parte da medula de outra pessoa (um doador) cujo tecdo seja o mesmo ou muto smlar ao do pacente. O doador pode ser um gêmeo (o doador deal), um rmão, ou mesmo alguém que não seja da famíla do pacente. Fnalmente, a medula sã do doador é njetada no pacente, substtundo assm a medula destruída. Um transplante de medula óssea no qual se usa medula de outra pessoa (parente ou não) é denomnado transplante de medula óssea alogênco. Outro tpo de transplante de medula óssea, chamado transplante de medula óssea autólogo, podera ser usado. Durante este transplante, retra-se medula óssea do pacente, a qual é submetda a tratamentos com medcamentos para elmnar as células cancerosas. A medula é então congelada e guardada. O pacente então recebe qumoterapa em doses elevadas, com ou sem radoterapa, para destrur toda a medula restante. Fnalmente, a medula que fo guardada é descongelada e admnstrada ao pacente, substtundo a que fo destruída. Neste trabalho será estudada a leucema melóde aguda (LMA) com vstas a otmzar o tratamento qumoterápco dessa doença. O tratamento qumoterápco é empregado nesses casos, mas sabe-se que uma dose muto forte provoca efetos colateras devastadores, ao passo que uma dose pequena não é capaz de controlar a doença. Assm, aplcar-se-á ferramentas matemátcas para encontrar um protocolo de tratamento qumoterápco capaz de controlar a doença, provocando o menor efeto colateral possível. Prmeramente, será dscutdo o modelo matemátco que smula a progressão da doença. Na lteratura, pode-se encontrar desde modelos bem smples, de duas dmensões, até modelos bem complexos que representam a doença em sstemas de oto dmensões com equações dferencas com atrasos. O foco de nteresse, entretanto, estará restrto aos modelos mas smples, mas capazes de descrever de forma satsfatóra o fenômeno em estudo. No caso, será empregado um modelo compartmental de tercera ordem. Após, será feto uma adaptação do modelo para o tratamento qumoterápco da doença. Consderar-se-á o efeto de três qumoterápcos empregados nos protocolos de polqumoterapa. A segur, será defnda uma função custo, que representa os efetos colateras do tratamento qumoterápco. Nesse ponto, tem-se um problema de controle ótmo defndo pela função custo e pela dnâmca da doença. Por fm, o objetvo fnal deste trabalho será responder a segunte pergunta: qual a dose

de tratamento qumoterápco que resulta em um menor efeto colateral, mantendo os níves de células normas acetáves? Para obter a solução deste problema, será utlzado o Prncípo do Máxmo de Pontryagn, o que resulta em controles sngulares e bang-bang como canddatos para optmaldade. Entretanto, os controles bang-bang são os canddatos mas naturas para a mplementação de um protocolo de tratamento, pos alterna períodos de tratamento ntensvo com períodos de repouso. Ou seja, os controles bang-bang são faclmente transportados para aplcações reas. De fato, como é mostrado em [2], os controles sngulares não são soluções do problema. Assm, serão buscados os protocolos de tratamentos ótmos através dos controles bang-bang. 2. MODELO MATEMÁTICO Nos tecdos normas, as células-tronco evoluem através de uma forma que pode ser modelada por meo de compartmentos. Em cada um desses compartmentos as células agem de forma dferente, sendo possível construr as equações da dnâmca de cada compartmento. Na verdade, esses compartmentos são as etapas do cclo de vda das células. A motvação para a dvsão compartmental do cclo de vda é a ação dferencada dos medcamentos em cada etapa do cclo celular. Para começar o estudo, será feta uma revsão smplfcada do cclo celular. 2.1. Cclo Celular As células podem evolur por dos camnhos: Mtose Dferencação Na mtose, uma célula mãe orgna duas células flhas, cada uma das quas é uma cópa exata da progentora. Uma célula prepara-se para a mtose (fase M) passando por três fases prelmnares: fase G 1, fase S e fase G 2. Depos da fase M, a célula pode voltar à G 1, preparando assm outra mtose, ou fcar em G 0, uma fase de repouso na qual não há atvdade relaconada com a mtose. Há, portanto, pelo menos quatro fases, e as vezes cnco, entre cada mtose: G 1, S, G 2, M, e ou G 1 outra vez ou G 0. Estas fases são coletvamente desgnadas por cclo celular (ver Fgura 1). Fgura 1: Fases do Cclo Celular Na prmera fase do cclo celular, G 1 (crescmento), a célula produz proteínas essencas à síntese do ADN. Na fase segunte, S (síntese), a célula mãe duplca o seu ADN. Se as células flhas vão efetuar a mesma função da célula mãe, elas devem receber uma cópa exata do ADN da célula mãe. Portanto, a célula mãe deve sntetzar uma cópa do seu ADN antes da dvsão.[3]

Além de sntetzar o ADN, a célula mãe deve organzá-lo para assegurar que cada célula flha receba uncamente uma cópa. A célula mãe entra a segur na fase G 2, durante a qual são produzdas proteínas especas que serão usadas durante a fase M, para assegurar que uma cópa do ADN fque numa extremdade da célula e a outra cópa na outra extremdade. Uma vez que as duas cópas de ADN estão separadas em locas opostos da célula mãe, esta se dvde ao meo, orgnando duas células flhas. Depos da mtose, as células flhas podem reentrar na fase G 1, preparando-se para outra dvsão, ou podem entrar em G 0. [4] Num dado momento, num determnado tecdo, podem coexstr sub-populações de células em todas as cnco fases. Algumas células podem estar em repouso (G 0 ), algumas podem estar produzndo proteínas para a síntese do ADN (G 1 ), outras podem estar sntetzando atvamente ADN (fase S), e outras anda podem estar se preparando para a mtose (G 2 ) ou já na fase de mtose (M).[3] Para crar novas células, um organsmo não pode recorrer somente à mtose. Algumas células, quando amadurecem, perdem a capacdade de entrar em mtose. Em função dsso, o organsmo crou um segundo método de desenvolvmento celular: a dferencação. A dferencação é um processo gradual pelo qual a célula muda a sua estrutura para que possa executar uma tarefa específca. As células podem varar entre pouco dferencadas e muto dferencadas. No caso das células sanguíneas, as células do tecdo hematopoétco se dferencam para produzr os leucóctos, hemácas, etc, os quas não possuem a capacdade de efetuar a mtose. 2.2. Equações do Modelo Compartmental O modelo matemátco mas smples empregado para a determnação do controle ótmo da dose qumoterápca trata todo o cclo celular como um compartmento [5], mas as soluções para esse modelo de um compartmento não é muto nformatva devdo à sua natureza muto smplfcada. Dentre os modelos compartmentas mas detalhados, os mas smples e ao mesmo tempo mas naturas anda são os modelos que dvdem o cclo celular em dos ou três compartmentos. Neste trabalho, optou-se por fazer a dvsão do cclo de vda da célula em três compartmentos. No prmero compartmento há somente células em repouso (fase G 0 ). Essas células podem permanecer em repouso ou ncar a mtose, passando para a fase G 1 a uma taxa β. Essa fase G 1 corresponde ao segundo compartmento. O tercero compartmento será formado pelas fases S +G 2 /M, sendo que as células saem do segundo para o tercero compartmento a uma taxa α e concluem a mtose (sando do compartmento) a uma taxa γ. As células que surgem da mtose podem retornar para o prmero ou segundo compartmentos com respectvas probabldades P 0 e P 1 (P 1 +P 0 =1). Assm, têm-se as seguntes equações, escrtas na forma matrcal:. A1 β 0 2p0γ A1 A = β α 2 pγ. A 2 1 2 A 3 0 α γ A 3 1 1 Com α = 0.5 mes, β = 0.05mes e γ = 1mes da doença sem tratamento (Fgura 2). 1 (2.1), obtém-se as seguntes curvas de evolução

Fgura 2: Evolução da Doença sem tratamento É possível observar o rápdo crescmento do grupo de células na fase G 0 (grupo A 1 ). Esse grupo representa um problema, pos as células nessa fase são pouco sensíves aos agentes ctotóxcos. Na próxma seção serão estudadas as formas de tratamento para a doença. 2.3. Modelo Matemátco para o Tratamento Qumoterápco O propósto da dvsão em compartmentos feta anterormente é modelar efetvamente os efetos das váras drogas usadas na qumoterapa como agentes matadores, agentes bloqueadores e agentes recrutadores. Os prmeros são agentes específcos das fases G 2 e M (drogas como Vncrstne, Vnblastna ou Bleomcna) e atuam destrundo o fuso mtótco, mpedndo a conclusão da mtose [2]. A ação dos agentes matadores nas fases G 2 e M faz sentdo do ponto de vsta bológco por váras razões. Prmero, na mtose a célula se torna bem fna e porosa. Então, a célula fca mas vulnerável a um ataque enquanto o efeto nas demas células será mínmo. Segundo, a qumoterapa durante a mtose (M) rá mpedr a formação de duas células flhas. Entre os agentes bloqueadores pode-se menconar a Hdroxurea-HU, que causa uma breve nbção na síntese do DNA na fase S e mantém as células na fase G 1. O efeto de recrutamento, nduzdo por substâncas como o Ara-C, age sobre a fase G 0, fazendo com que as células dessa fase passem à fase G 1. Esse efeto é mportante, pos durante o tratamento ocorrer um grande resíduo de células dormentes G 0 que não são sensíves à maora dos agentes ctotóxcos [6]. De manera smlar, poder-se-a modelar a ação de outros tpos medcamentos no cclo celular, como por exemplo, o uso de trterpenódes para nbr a prolferação e nduzr a dferencação e a apoptose (morte) das células leucêmcas. [7] A déa básca é sncronzar o tratamento: o agente bloqueador é aplcado, atrasando o desenvolvmento da fase S. Assm, aumenta o número de células de câncer nessa fase. O agente bloqueador deve ser retrado, lberando as células para a fase G 2 /M, quando o agente matador estver em potencal máxmo para matar o maor número possível das células (M). Denotar-se-á então: u 1 : quantdade de agente matador aplcado; u 2: quantdade de agente bloqueador aplcado; u 3 : quantdade de agente recrutador aplcado. Assm, temos a segunte equação: Defnndo o vetor A como: A () t = [ M + u B + u B + u B ] A() t (2.2) 1 1 2 2 3 3

A matrz M como: E as matrzes B : A1 () t A() t A () t = 2 A3 () t β 0 2p0γ M = β α 2 p1γ 0 α γ 0 0 2γ p0 0 0 0 β 0 0 B1 = 0 0 2 γ p 1, B2 = 0 α 0 e B3 = β 0 0 0 0 0 0 α 0 0 0 0 (2.3) (2.4) (2.5) Deve-se ressaltar que a Leucema Melóde Aguda corresponde a um período nstável da doença. Isso é percebdo faclmente no modelo, ao se analsar a matrz de Jordan assocada ao sstema: 0.0456 0 0 Jordan( M ) = 0 0.5 0 0 0 1.0956 Ou seja, há um modo de resposta nstável (autovalor postvo). Isso mostra que o modelo apresenta a mesma característca nstável da doença. 3. FORMULAÇÃO DO PROBLEMA DE CONTROLE ÓTIMO T Seja A = [ A1 A2 A 3] o vetor de estado, com A denotando o número de células de câncer no - ésmo compartmeto, =1,2,3. O controle é um vetor ut [ u1 t u2 t u3 t] dose de medcamento aplcada. Seja r [ r1 r2 r3] s [ s s s ] 1 2 3 () = () () () T com u denotando a = um vetor-lnha de números postvos e = um vetor-lnha de números não-negatvos. Os vetores r e s representam os pesos subjetvos na função custo. Consdera-se então o segunte problema: Mnmze a função-custo: T Ju ( ) rat ( ) sutdt ( ) = + Sobre todas as funções u:[0, T] U, mensuráves segundo Lebesgue, sujeta à dnâmca dada pela equação (2.2). O termo rn(t) na função custo representa a méda ponderada do número total de células cancerígenas ao térmno do ntervalo de terapa fxado [0,T]. Como as drogas matam tanto células normas como as doentes, o controle u(t) é também usado para modelar o efeto negatvo das drogas nos tecdos normas ou sua toxdade. Assm, a ntegral na função custo (3.1) representa os efetos negatvos cumulatvos do tratamento. O vetor peso s para o tratamento deve possur um valor elevado para s 1 (pos é o peso dado ao agente mas devastador, que deve ser mnmzado), um valor pequeno para s 2 (alguns agentes bloqueadores também apresentam efetos ctotóxcos) e pode-se assumr s 3 =0 [2]. 0 (3.1)

Sabe-se que o sstema deve satsfazer a condção N () t 0 t 0 para =1,2,3. Entretanto, se o modelo matemátco for consstente, essa condção será satsfeta naturalmente. Além, no caso de um modelo compartmental cuja dnâmca é dada por uma transformação lnear onde a dagonal prncpal da matrz de transformação corresponde ao fluxo de saída do -ésmo compartmento e os elementos fora da dagonal prncpal representam o fluxo de entrada do -ésmo para o j-ésmo compartmento teremos sempre valores postvos para N (t), se N (0) 0, com t > 0. 3.1. Prncípo do Máxmo de Pontryagn O Prncípo do Máxmo de Pontryagn fornece condções necessáras para a optmaldade [8]: se T * * * * u = u1 u2 u 3 é um controle ótmo, então segue que exste uma função absolutamente contínua p 3 (equação adjunta do sstema), a qual escreve-se como um vetor-lnha, p:[0, T] R, satsfazendo à equação: * H * * * p ( t) = ( A ( t), u ( t), p ( t), t) (3.2) A Onde H é o operador Hamltonano, defndo como: H ( At ( ), ut ( ), pt ( ), t) sut. ( ) pt ( )[ M ub] At ( ) 3 = + + (3.3) = 1 Assm, obtém-se a equação adjunta do sstema: p = p( A+ ub), p( T) = r O controle ótmo u * mnmza o Hamltonano, * * * * * H( N, u, p, t) H( N, u, p, t), t [0, T] (3.4) (3.5) para todo u(t) admssível. Ou seja, a trajetóra u * (t) possu o menor custo entre todas as trajetóras admssíves. Como o conjunto de controle possu três dmensões, a mnmzação do Hamltonano se dvde em três problemas de mnmzação undmensonal. Se for defnda a -ésma função de chaveamento como:, =1,2,3, então o controle ótmo satsfaz: Φ = s + p() t BN() t () 0 * α se Φ t > u () t = β se Φ () t < 0 Se exstr um t π dentro do domíno de controle [0,T] tal que Φ ( ) = 0, então tem-se um problema de controle sngular. Entretanto, segundo o teorema mostrado em [2]: Teorema 1: Para o modelo compartmental aqu apresentado, os controles ótmos não são sngulares em nenhum sub-ntervalo I [0, T ]. Excluídos os controles sngulares, devemos obter os controles bang-bang como canddatos a controles ótmos. 4. SIMULAÇÕES NUMÉRICAS Um método para obter o controle ótmo consste em fxar um estado e co-estado fnal A(T) e p(t) e ntegrar as equações dferencas em dreção ao nstante ncal. Assm, evta-se a resolução do TPBVP (Two Pont Boundary Value Problem), smplfcando os processos computaconas. Conforme exposto anterormente, se se p(t)>0, então p(t 1 )>0, se t 1 <T. Entretanto, não se tem a garanta de que N(T) será sempre postvo no sentdo retrógrado do tempo. Pode ocorrer que um estado fnal postvo seja atngível a t π (3.6)

partr de um estado ncal negatvo. Esse problema pode ser contornado por meo de um processo teratvo de varação do estado fnal até se obter um estado ncal compatível. Entretanto, se o sstema possur um número maor de dmensões, deverá ser utlzado algum dos métodos numércos para se obter a solução do TPBVP, pos o método teratvo demandará um grande esforço computaconal [8]. Tomando os seguntes valores numércos: p 1 1 1 = 0.5 mes, = 0.05mes e = 1mes, α β γ = 0.9 e p = 0.1 r = [ 1 0.5 1] e o peso s = [ 2 0 0]. u1 = u,, o peso max 2 = u max 3 = 1 max 0 1 Observa-se a decsão de se consderar um peso maor na elmnação das células dos compartmentos 1 e 3. Isso ocorre pos o agente bloqueador rá agr sobre o compartmento 2, o que rá aumentar o número de células nesse compartmento, mas sso é necessáro para se efetuar a sncronzação do tratamento e obter melhores resultados. Assm, uma certa quantdade de células resduas no compartmento 2 é menos pergoso que nos outros dos compartmentos, já que esse efeto é conseqüênca do própro tratamento O protocolo de tratamento será smulado para um período de quatro meses. Para esses parâmetros, obtém-se o segunte protocolo ótmo de tratamento, conforme mostrado nas fguras Fgura 3,Fgura 4 e Fgura 5. Fgura 3: Controle Ótmo: Dose do Agente Matador Fgura 4: Controle Ótmo: Dose do Agente Bloqueador Fgura 5: Controle Ótmo: Dose do Agente de Recrutamento

Para o protocolo de tratamento apresentado acma, a evolução da doença é mostrada na Fgura 6. Se não houvesse tratamento algum, a doença evolura de forma descontrolada como mostra a Fgura 7 (as condções ncas são as mesmas). Observa-se que o tratamento é relatvamente bem efcaz, consegundo manter a doença num nível desejado (enquanto que se não houvesse tratamento o número de células afetadas atnge um valor muto elevado) e promovendo o menor efeto colateral possível, dentro das condções defndas pela função custo. O número de células afetadas do compartmento 1 (A 1 ) cresce de 2% para 20%, mas o mportante é observar que, sem tratamento, o número de células afetadas chegara a 100%. Quanto ao protocolo de tratamento, observa-se que o agente de recrutamento é aplcado durante todo o período. Já que não fo atrbuído nenhum custo à esse agente (não promove efetos colateras), não há problemas em se manter a dosagem máxma durante o período completo. Tal resultado já poda ser esperado, já que fo menconado que o agente ctotóxco não é efcaz na elmnação das células na fase G 0 (compartmento 1), sendo necessáro a ação do agente de recrutamento para ncentvar essas células a ncarem a mtose, momento onde elas são mas sensíves ao tratamento. Fgura 6: Evolução da Doença sob Tratamento Ótmo Fgura 7: Evolução da Doença sem Tratamento Um outro ponto relevante a ser estudado é os efetos de longo prazo do tratamento. Para sso, repetuse o protocolo ótmo ses vezes segudas (totalzando um período de 24 meses). Dessa forma, observa-se a evolução da doença conforme mostra a Fgura 8. É mportante notar que o tratamento consegue manter a doença estável, mesmo após um período consderavelmente longo. Fgura 8: Efetos de longo prazo do tratamento ótmo

5. CONCLUSÕES Nesse trabalho fo apresentado um modelo matemátco de tercera ordem para o tratamento qumoterápco da leucema melóde aguda. Observou-se que os controles sngulares são elmnados e que restou a tarefa de encontrar os controles bang-bang (pusos). Dadas as condções de transversabldade de [9], prova-se que os controles obtdos nas smulações matemátcas são, pelo menos, localmente ótmos. Cabe relembrar que o Prncípo do Máxmo de Pontryagn fornece uma condção necessára, mas não sufcente para a optmaldade. A elmnação dos controles sngulares mplca que os controle serão ótmos se a dose aplcada for a máxma possível. Defne-se então que a dose qumoterápca ou não será aplcada (u=0) ou será aplcada ao máxmo possível (u=1). Os controles bang-bang têm a forma dos protocolos de tratamento atualmente utlzados, restando estabelecer os períodos de admnstração do ctotóxco e os períodos de repouso. Para calcular o controle ótmo, bastou defnr o valor fnal do estado (estado que se deseja atngr através do tratamento) e do co-estado (peso dos compartmentos), realzar a ntegração do estado e co-estado pelo método de Newton-Rhapson no sentdo reverso do tempo (do estado fnal para o estado ncal). Outra abordagem de resolver o problema sera defnr o estado ncal, aplcar o controle ótmo e observar qual sera o estado fnal. Este problema é resolvdo pelo método do STVM ou pelo método do gradente [10]. Do ponto de vsta bológco, esses modelos apresentam uma boa déa do desempenho da ação de qumoterápcos. Entretanto, a ação desses medcamentos não é tão smples como mostrado no modelo. Há dversos efetos, alguns deles estocástcos, que podem nterferr no resultado de um tratamento. Por exemplo, fca dfícl modelar os aspectos emoconas do pacente que podem afetar o desempenho do tratamento. Um segundo problema é a determnação dos parâmetros, que podem varar muto de acordo com o pacente e de acordo com fatores externos que alteram as condções do pacente. Alguns efetos, como a ação do sstema munológco e a apoptose celular poderam ter sdo nclusos no modelo sem maores dfculdades [11, 12]. Entretanto a escassez de valores numércos torna tal análse pouco confável. Mas, a não-consderação de tas efetos apenas torna a le de controle um pouco mas forte que o necessáro, pos a ação do sstema mune dmnu a velocdade de progresso da doença. Assm, as doses de ctotóxcos obtdas estão superestmadas. Por fm, os tratamentos atualmente empregados se baseam na ação de váras drogas, que podem ser modelados em sstemas de com mas compartmentos ou equações não-lneares, entretanto sso torna mas dfícl a obtenção das trajetóras ótmas e não necessaramente leva a resultados melhores. Para aplcações prátcas, fca dfícl determnar, para cada caso, o protocolo de tratamento ótmo. Entretanto, a realzação de smulações traz conhecmento sobre as formas mas adequadas para combater a doença, já que se tem a percepção se uma dose é baxa demas para provocar efetos ou muto alta frente aos objetvos do tratamento. Além dsso, pode-se ter uma déa dos efetos de longo prazo de um determnado protocolo de tratamento. Em estudos futuros, deve ser pensada a mplementação de uma função custo que seja varada de acordo com as condções geras do pacente, sto é, o peso dos efetos colateras na função custo deve ser alterado para se adaptar aos momentos em que o pacente está mas resstente ou aos momentos em que está mas debltado. 6. AGRADECIMENTOS Ao CNPq - Conselho Naconal de Desenvolvmento Centífco e Tecnológco, pelo apoo fnancero, e ao ITA - Insttuto Tecnológco de Aeronáutca pela dsponblzação dos recursos utlzados nesta pesqusa. 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS T1 Neman, B. A Mathematcal Model of Chronc Myelogenous Leukema, Masters Thess, Oxford Unversty, (2000). 2 Swernak, A., Ledzewck, U., Schättler, H. Optmal Control for a Class of Compartmental Models n Cancer Chemotherapy Internatonal Journal of Appled Mathematcs and Computer Scence. (2005) 3 Page, H., Asr, A., Renneker, M. Understandng Cancer. Bull Publshng, Palo Alto CA. (1988)

4 Cooper, M., Holleb, A., Fnk, D., Murphy, G. Prncples of Medcal Oncology, Amercan Cancer Socety, Atlenata, GA. 5 A. Swernak, Some Control Problems for Smplest Dfferental Models of Prolferaton Cycle, Appl. Math. And Comp. Sc.,4, (1994), pp. 223-232 6 Longo, D.L., Chabner, B.A.. Cancer Chemotherapy and Botherapy. Lppencott-Raven. 1996 7 M. Konopleva, T. Tsao, P. Ruvolo, I. Stouf, Z. Estrouv, C.E. Leysath, S. Zhao, D. Harrs, S. Chang, C.E. Jackson, M. Munsell, N. Suh, G. Grbble, T. Honda, W.S. May, M.B. Sporn, Novel Trterpenod CDDO-Me s a Potent Inducer of Apoptoss and Dfferentaton n Acute Myelogenous Leukema, Blood, 99, (2002), pp. 326-335 8 Krk, D.E.. Optmal Control Theory: an Introducton. Prentce-Hall, Englewood Clffs, New Jersey. 1970. 9 Brown, T., Ledzewck, U., Schättler, H. A Comparson for Optmal Controls for a Model n Cancer Chemotherapy wth L1 and L2 Objectves. Natonal Scence Foundaton. 2002 10 Swernak, A., Smeja, J. Cancer Chemotherapy Optmzaton under Evolvng Drug Resstance. Nonlnear Analyss Journal. 2001. 11 Plls, L.G., Radunskaya, A.. A Mathematcal Tumor Model wth Immune Resstance and Drug Therapy: an Optmal Control Approach. 2000. 12 Krschner, D., Panneta, J.: Modelng Immunotherapy of Tumor-Immune Interacton. Journal of Mathematcal Bology. 1998, 37(3). 235-52.