Adenocarcinoma da Próstata Localmente Avançado Atitude / Tratamento

Adenocarcinoma da Próstata Localmente Avançado Atitude / Tratamento Manuel Mendes Silva Chefe de Serviço Hospitalar, Serviço de Urologia do Hospital Militar Principal. Presidente do Colégio de Urologia da Ordem dos Médicos. Secretário-Geral da Associação Portuguesa de Urologia. Membro Activo do Grupo Português da E.O.R.T.C.-G.U. Membro Fundador do Comité da Próstata e Bexiga do Grupo Português da E.O.R.T.C.-G.U. Manuel Macieira Pires Assistente Hospitalar Graduado, Serviço de Urologia do Hospital Militar Principal. Introdução A atitude e o tratamento perante o adenocarcinoma da próstata localmente avançado, isto é, quando o tumor invade a cápsula prostática, vesículas seminais, órgãos vizinhos e estruturas adjacentes, sem evidência de disseminação linfática ou hemática à distância (T3-T4, Nx, M0), é uma matéria controversa. Este facto fica bem espelhado na revisão de trabalhos publicados sobre o assunto, ao verificar-se a multiplicidade de opções possíveis e a dificuldade existente na comparação de resultados com vista à escolha da mais apropriada. Uma outra dificuldade, que dificulta conclusões, advém da pequena quantidade de trabalhos e de número de doentes existentes neste estádio, se os relacionarmos com o número total dos apresentados nos outros estádios, que resulta dos doentes procurarem apoio médico sobretudo nos estádios avançados. Os portadores de doença em estádios mais precoces vêm às consultas de Urologia após serem submetidos a rastreios ou diagnósticos precoces efectuados para o carcinoma da próstata ou por estarem consciencializados da necessidade de fazer um diagnóstico precoce desse cancro. Os portadores dos estádios mais avançados, por evolução da doença ou por auto-negligência, só surgem quando o cancro prostático já tem uma evolução longa e começa a causar sintomatologia, sobretudo obstrutiva, ou provoca, directa ou indirectamente, lesões noutros órgãos ou sistemas. Para além dos casos "ab initio" diagnosticados e estadiados clinicamente como localmente avançados (T3-T4, Nx, M0), nos últimos anos começou a emergir um novo tipo de doentes patologicamente neste estádio: são os que clinicamente têm um carcinoma localizado e, por isso, são 1

submetidos a prostatectomia radical, e que, posteriormente, o exame anátomo-patológico da peça mostra que o tumor invade a cápsula prostática e se estende para além dela ou atinge as vesículas seminais (pt3); na realidade estes casos estavam sub-estadiados. Este tipo de doentes põe novos desafios ao urologista mas, como o assunto é especificamente debatido noutro capítulo, não nos debruçaremos sobre ele. Na realidade, também muitos casos que julgamos estarem localmente avançados pelo estadiamento clínico, estão já efectivamente disseminados com metástases ou micrometástases regionais ou à distância, linfáticas ou hemáticas (pn+, M+). A probabilidade de isso acontecer aumenta numa relação directa com a invasão local, o valor de Gleason e a concentração do PSA. Todos estes pressupostos levam a que seja particularmente difícil estabelecer ou recomendar o tratamento adequado para os portadores da doença localmente avançada, mais ainda do que para os portadores da doença noutros estádios. No entanto, existem algumas considerações de ordem pragmática que devem estar sempre presentes e que devem também ser sempre transmitidas aos doentes. A - Desde que o cancro da próstata ultrapasse os limites da cápsula da glândula, a probabilidade de se obter uma verdadeira cura, com a utilização dos actuais métodos de tratamento, é muitíssimo pequena. B - Apesar do pressuposto anterior ser verdadeiro, os tratamentos de que dispomos hoje em dia têm possibilidade de conseguir boas taxas de remissão a longo prazo, desde que sejam instituídos precocemente. C - Alguns dos doentes a quem é feito o diagnóstico de cancro da próstata localmente avançado estão sub-estadiados porque já têm, de facto, como atrás foi dito, micrometástases e, por isso, doença disseminada. Este problema deve ser encarado e aceite por todos, doentes e médicos, pois não existe, no nosso arsenal actual de exames complementares de diagnóstico, nenhum que identifique quais são os portadores de doença avançada por terem micrometástases; como consequência, corremos o risco de estar a tratar uma doença disseminada como se estivesse localizada. História natural da doença O conhecimento da história natural da doença é um dado fundamental para a instituição de uma atitude que seja correcta na doença e sensata para o doente. O seu desconhecimento pode levar a instituição de terapêuticas que, por não serem adequadas ao grau de evolução em que se encontra a 2

doença, podem prejudicar gravemente o doente, por serem agressivas ou brandas em excesso. O tipo de evolução do cancro da próstata levanta alguma polémica por causa das suas características biológicas pouco habituais. É uma neoplasia que muitas vezes cresce devagar, com um tempo de duplicação, em tumores localizados, que se situa entre os 2 e 4 anos. A incidência histológica é elevada, podendo ser encontradas células malignas em 40% de todos os homens com idade superior a 40 anos e em mais de 80% dos homens de 80 anos; no entanto, a incidência clínica é muito inferior, manifestando-se preferencialmente em homens de idade avançada, que, por serem geralmente portadores de outras patologias, torna difícil a quantificação do risco que a doença acarreta em relação à vida e à saúde. Muitos destes tumores, como se disse, têm uma evolução lenta, havendo outros que manifestam tendência para metastização a distância e outros para crescimento predominantemente local ou regional, sendo desconhecidas muitas das causas da agressividade tumoral nestes casos. É por estas características que ainda desconhecemos até que ponto o diagnóstico ou o tratamento precoce do cancro localizado influenciam a mortalidade, a sobrevida, o tempo para progressão, a morbilidade e a qualidade de vida. É também por esta razão que a decisão de executar rastreios e tratamentos agressivos ou ter uma atitude conservadora é ainda polémica, embora hoje em dia haja uma tendência no sentido do diagnóstico precoce e terapêutica agressiva. Sabemos que, nas sociedades desenvolvidas, um homem de 65 anos, saudável, tem uma probabilidade de sobrevida de 10 anos que ronda os 70% e de 50% para sobreviver 15 anos; é com estes parâmetros que devemos comparar os protocolos de terapêutica de que dispomos. Os estudos mostram, embora com resultados contraditórios, que a história natural do carcinoma da próstata localmente avançado é muitas vezes longa, podendo atingir, sem terapêutica, uma sobrevida aos 5 anos entre os 60 e 80% e, aos dez anos de cerca de 30%. Estas percentagens aumentam ou diminuem conforme o grau de diferenciação celular; quanto maior for este, maior será o tempo de sobrevida e vice-versa. Adenocarcinoma da próstata com baixo grau de diferenciação - T3 (50 doentes) Afollow up@ Taxa de metastização Taxa de mortalidade 5 anos 24% 12% 9 anos 37% 30% Adaptado de Adolfson i et al. Todavia, apesar de tudo, a morbilidade e mortalidade são significativas e muitos dos doentes com 3

cancro localmente avançado vão falecer por causa da doença e não por doenças intercorrentes, até porque a longevidade está a aumentar e muitas destas doenças dos idosos têm hoje tratamento. Por esta razão, a escolha de vigilância como terapêutica deve ser reservada para os doentes em que a esperança de vida é curta ou para casos muito pontuais em que se admita uma terapêutica diferida por causa das complicações da terapêutica. A falta de estudos randomizados mantém-nos na ignorância em alguns aspectos importantes. Seria altamente conveniente saber até que ponto a instituição de terapêutica (e com que tipo de terapêutica) aumenta o tempo de sobrevida ou para progressão e até que ponto as complicações locais e gerais diminuem com os tratamentos efectuados, avaliando os benefícios "versus" inconvenientes das diferentes modalidades. Factores de prognóstico Os factores de prognóstico neste estádio da doença podem ser divididos em dois grupos, uns relacionados com o tumor e outros com o doente. Existem factores biológicos desconhecidos, de um lado e do outro, mas existem outros que podem ser quantificáveis. Do primeiro grupo fazem parte o volume ou carga tumoral, o tipo e a extensão do desenvolvimento tumoral para além do órgão, a diferenciação celular (Gleason) e a ploidia do ácido desoxirribonucleico (ADN). Normalmente os doentes que têm menor carga tumoral, um número menor na pontuação de Gleason e menor ploidia de ADN têm uma resposta à terapêutica superior aos outros do mesmo grau de estadiamento clínico ii. No segundo grupo, os relacionados com o doente, estão incluídos a idade e expectativa de vida, doenças intercorrentes que podem influenciar a sobrevida, o grau de independência (índice de Karnofsky ou da Organização Mundial de Saúde) e a expectativa psicológica perante a doença. A idade em que se faz o diagnóstico, ou melhor, o tempo de expectativa de vida, é um factor importante para a escolha da terapêutica. A expectativa psicológica em relação à doença é outro factor importante. O doente deve ser ouvido e as propostas de tratamento a oferecer devem ser feitas de um modo personalizado; por exemplo, há doentes que preferem radioterapia, em vez de serem submetidos a prostatectomia radical, porque dão grande valor à vida sexual que mantêm e, além disso, não querem assumir os riscos de ficarem incontinentes; outros, por não valorizarem tanto a qualidade de vida, preferem que lhes seja feita a extirpação do orgão doente, com todos os riscos inerentes. A presença de margens positivas nas peças pós-prostatectomia radical e o valor a que baixa a concentração do PSA após radioterapia externa, também devem ser considerados factores de 4

prognóstico quando se efectua um destes tipos de terapêutica iii. Estadiamento clínico Os esquemas classificativos mais utilizados nesta doença são o TNM e o de Jewett-Whitmore. O primeiro é mais descritivo dos estádios da doença e é o mais utilizado, o segundo, mais antigo, ainda persiste pela facilidade na sua utilização. A próstata pode estar atingida pela neoplasia em maior ou menor grau, uni ou bilateralmente. Todavia, para classificarmos o tumor como localmente avançado é fundamental que a doença já tenha ultrapassado a cápsula prostática e esteja a envolver os tecidos que a rodeiam. Na classificação TNM a extensão extracapsular da neoplasia classifica-se como T3a se a mesma for unilateral e T3b se for bilateral. Se, no entanto, invadir uma ou as duas vesículas seminais será T3c. Se a neoplasia progride e invade outras estruturas ou órgãos envolventes da próstata, além das vesículas seminais, considera-se que atingiu outros estádios da doença. Se atinge o colo vesical, o esfíncter externo ou o recto, o estádio é T4a; se invade o músculo levantador do ânus ou a parede pélvica propriamente dita, o estádio é T4b. Para além da progressão para fora da próstata, o outro componente da definição do carcinoma localmente avançado versus disseminado ou sistémico é a invasão das cadeias linfáticas pélvicas (N+), sendo o grau de invasão passível de sub-classificação. Se houver um só gânglio atingido, com menos de 2cm no maior diâmetro, classifica-se como N1. Se existirem metástases num único gânglio cujo diâmetro se situa entre os 2 e os 5cm de diâmetro ou em vários, mas com menos de 5cm de diâmetro, o estádio corresponde a N2. O último grau, N3, é aplicado quando qualquer ou quaisquer dos gânglios atingidos têm mais de 5cm de diâmetro. O estadiamento clínico TNM tem correspondência aproximada com um outro, o de Jewett- Whitmore, como se pode ver no quadro seguinte: Tumor Extracapsular Invasão extracapsular unilateral T3a C1 Invasão extracapsular bilateral T3b C1 Invasão de uma ou duas vesículas seminais T3c C2 5

Extensão ou invasão de estruturas adjacentes além das vesículas seminais T4 C2 Tumor disseminado Metástases nos gânglios linfáticos regionais (íleo-obturadores) não avaliáveis Sem evidência de metástases nos gânglios regionais Nx N0 Metástase única nos gânglios, com 2 cm ou menos de diâmetro N1 D1 Metástases num único gânglio cujo diâmetro se situa entre os 2 e os 5cm ou em vários, mas com menos de 5cm de diâmetro N2 D1 Metástase em qualquer ou quaisquer dos gânglios com mais de 5cm de diâmetro N3 D1 Adaptado de Vogelsand, Scardino, Shipley e Cossey Os factos destas classificações de estadiamento da doença serem clínicas e não patológicas, e de que os meios de diagnóstico de que dispomos actualmente não permitirem o reconhecimento de micrometástases leva a que se façam com frequência sub-estadiamentos e, consequentemente, a instituição de terapêuticas insuficientes. Por estudos de autópsias sabemos que cerca de 50% da totalidade dos doentes classificados como pertencendo ao estádio C (clínico), já têm, de facto, metástases regionais. Além disso, igualmente no mesmo estádio, cerca de 90% dos doentes que têm G3 (OMS) de anaplasia celular, também já estão metastizados, devendo, portanto, ser todos estes classificados como pertencendo ao estádio D1, com doença disseminada sistémica. No entanto, esta discrepância clínica é passível de ser corrigida através de estadiamento patológico cirúrgico, com uma linfadenectomia ilio-obturadora bilateral. O exame anátomo-patológico das cadeias ganglionares permite-nos saber se existem ou não metástases e estadiar correctamente sob o ponto de vista patológico e instituir a terapêutica que julgamos correcta. Quando tratamos do estádio D1 o problema do sub-estadiamento é o mesmo. Se inferirmos que neste estádio também podem existir micrometástases não detectadas, podemos concluir que existe uma percentagem de doentes no estádio D1 que se devem classificar realmente no estádio D2 e tratados como sendo portadores de doença disseminada. Todavia, este sub-estadiamento, ao contrário do anterior, não é actualmente passível de correcção, o que nos deverá levar a considerar como sendo portadores de doença disseminada sistémica uma parte da que julgamos localmente avançada. A grande dificuldade reside em desconhecermos quais são os doentes sub-estadiados. 6

Como exemplo de sub-estadiamento, apresentam-se os estudo de Steckel e dekernion, em que o estádio C corresponde efectivamente a D1 ou doença sistémica em cerca de 53% dos casos. Correspondência entre estadiamento clínico e patológico Estadiamento Clínico A2 B1 B2 C Grau de diferenciação G1 G2 G3 Metástases Ganglionares 24% 12% 28% 53% 10% 24% 54% Estadiamento Patológico D1(ou +) (doença sistémica) Marcadores PSA > 20ng/ml PAP elevada 50-80% 60% Adaptado de Steckel e dekernion iv Avaliação de doentes Após o diagnóstico histológico do adenocarcinoma da próstata, em material obtido através de biópsia prostática ou análise de peça operatória, é necessário proceder-se a um estadiamento correcto. No entanto, como atrás se expôs, é fundamental ter presente que se corre um risco apreciável de subestadiar os doentes, por ser impossível, neste momento, o diagnóstico da doença micrometastática. O estadiamento básico deve incluir, além da observação clínica geral com toque rectal, uma ecografia prostática transrectal e o doseamento do antigénio específico da próstata (PSA). Eventualmente devem ser realizadas tomografia axial computorizada (TAC) ou ressonância magnéticas nuclear (RMN) pélvicas e cintigrafia óssea de corpo inteiro, e podem ter que ser efectuados mais raramente outros métodos semiológicos. Quando falamos de carcinoma da próstata localmente avançado temos de entrar em consideração, para além do envolvimento prostático, com os vários órgãos eventualmente atingidos pela doença e qual o grau da sua penetração, o que pode ser avaliado por um toque rectal e uma ecografia prostática transrectal. 7

O toque rectal, apesar de muitas vezes subestadiar esta doença e da reconhecida variabilidade interobservatória e intraobservatória, tem um papel fundamental no estadiamento desta neoplasia v. Por definição, neste estádio do tumor, existe invasão da cápsula prostática, e/ou das vesículas seminais, e/ou de outras estruturas adjacentes, que podem ser facilmente notadas num toque rectal, no qual se deve sempre palpar, além da próstata, as estruturas pararectais e paraprostáticas. Esta observação será acompanhada da pesquisa de nódulos linfáticos palpáveis. Na observação geral, se existir edema nos membros inferiores, no períneo ou na região suprapúbica deveremos pensar na possibilidade de invasão dos nódulos linfáticos pélvicos. A ecografia transrectal é uma peça fundamental na observação dos doentes neste estádio pois tem a capacidade de fornecer, com grande pormenor, o grau de envolvimento da próstata, da sua cápsula e das estruturas que a rodeiam. É indispensável que o operador seja experiente e conheça bem a anatomia ecográfica da região e as potencialidades do aparelho que usa, e que o doente, na altura do exame, esteja confortável, para que seja feita uma observação com a maior acuidade possível. Para além da informação acerca do envolvimento tumoral das estruturas que rodeiam a próstata, pode ser efectuada biópsia ecoguiada das vesículas seminais, a qual pode sugerir o seu envolvimento. O PSA é considerado hoje um marcador tumoral indispensável no adenocarcinoma prostático. Neste estádio é comum o valor do PSA total manter-se entre 4 e 20ng/ml; no entanto, se existir um componente de hipertrofia benigna significativo a concentração aumentada pode dar a ideia que estamos perante uma doença disseminada; neste caso é útil obter o doseamento do PSA livre a fim de podermos ter uma ideia da proporção entre tecido hiperplasiado e de neoplasia. Outras análises que podem ser feitas, para além das que nos podem elucidar sobre o estado geral do doente, são o doseamento das fosfatases ácida e alcalina e a reacção em cadeia da polimerase transcriptase reversa (PCR-RT) para o PSA. O aumento da concentração sérica da fosfatase alcalina é indicativo de envolvimento ósseo pelo que, se existir, a doença possivelmente já se encontra disseminada e necessita de outra orientação. No estadiamento pode utilizar-se a reacção em cadeia da polimerase transcriptase reversa (PCR-RT) para o PSA que permite detectar as células prostáticas produtoras de PSA que se encontram na circulação periférica. Esta análise encontra-se ainda numa fase de estudo, mas poderá aumentar a eficácia no estadiamento dos cancros que devem ser sujeitos a prostatectomia radical ou a outro tratamento local. 8

O envolvimento local e regional pode ser verificado por tomografia axial computorizada ou ressonância magnética. A ressonância magnética com antenas intrarrectais permite um estadiamento local que pode complementar os dados da ecografia transrectal. A tomografia axial computorizada ou a ressonância magnética da região pélvica são utilizadas para estadiamento loco-regional, podendo mostrar invasão dos órgãos vizinhos, dos ureteres com dilatação urinária, e identificar aglomerados de adenopatias na fossa obturadora ou na região de confluência dos vasos ilíacos que, posteriormente, podem ser sujeitas a biópsias guiadas ou a linfadenectomia para exame histológico vi. O uso rotineiro da linfadenectomia pélvica, por via aberta ou laparoscópica, para estadiamento, é controverso, pois sabe-se que, na grande maioria dos casos, quando o PSA é inferior a 20ng/ml o exame anatomo-patológico das cadeias pélvicas é negativo para células neoplásicas. Por essa justificação, alguns só a praticam quando o doseamento do PSA é superior a esse valor, ou quando há suspeita de adenopatias na TAC/RNM ou na palpação per-operatória. Todavia, só a linfadenectomia nos pode dar o estadiamento patológico N vii. A urografia de eliminação pode acessoriamente ser realizada quando existe dilatação ureteral. Na avaliação do doente pode também ser efectuada uma endoscopia uretro-vesical para se avaliar eventual invasão uretral, do colo e da base da bexiga e dos meatos ureterais. Correlação entre concentração de PSA sérico e lesões ósseas em cintigrafias PSA (ng/ml) Nº de doentes (%) Lesões ósseas (%) 0,0 B 4,0 89 (17) 0 (0) 4,1 B 10,0 118 (22) 0 (0) 10,1 B 20,0 99 (19) 1 (1) 20,1 B 50,0 99 (19) 7 (7) 50,1 B 100,0 60 (12) 23 (38) > 100,0 56 (11) 40 (71) Total 521 (100) 71(14) Adaptado de Chybowsski, Keller, Bergstralh e Oesterling viii 9

A cintigrafia óssea de corpo inteiro tem a potencialidade de nos indicar a presença de metástases ósseas; no entanto, só é indispensável se o PSA for superior a 10ng/ml, porque, normalmente, a detecção de lesões ósseas nesse exame só se verifica quando o valor de PSA é superior até esse nível. Os estudos feitos com medicina nuclear, como a utilização de "Prostascint", que utiliza um anticorpo monoclonal com marcação radioactiva dirigido ao antigénio prostático específico de membrana (PSMA), podem ter lugar neste estadiamento por mostrarem a extensão extra-prostáticas da doença, nomeadamente em metástases não ósseas e recorrências em tecidos moles. Este método, todavia, ainda carece de mais trabalhos para confirmarem as suas vantagens ix. Terapêutica As opções terapêuticas são múltiplas, e têm como base a prostatectomia radical, a radioterapia, a braquiterapia, a crioterapia, a hormonoterapia, a quimioterapia e a vigilância (com eventual RTU-P desobstrutiva); estas bases podem combinar-se entre elas de diversas maneiras, como veremos adiante. Quando se avaliam as várias alternativas terapêuticas e as suas combinações há que ter em conta factores como mortalidade, sobrevida, tempo para progressão, complicações locais e gerais da doença e da terapêutica, qualidade de vida, custos, etc. Há que também ter em conta a experiência médica e as preferências do doente. A multiplicidade de opções leva a que a equipa terapêutica deva ser multidisciplinar, composta por um urologista, um anátomo-patologista, um oncologista e um radioterapêuta que usem os mesmos critérios de estadiamento clínico e avaliação terapêutica. As propostas elaboradas por esta equipa devem ser apresentadas e discutidas com o doente que, por sua parte, manifestará a sua opinião e eventual preferência. Uma regra genérica, a utilizar na terapêutica neste estádio, é de que, quanto mais avançada estiver a doença, menor será a probabilidade de a controlar se usarmos qualquer método em regime de monoterapia. Partindo deste princípio, a combinação de modalidades terapêuticas locais, como a cirurgia, a radioterapia, a braquiterapia ou a crioterapia, com as sistémicas, como a hormonoterapia ou quimioterapia, parece ser a atitude que mais beneficiará o doente. No entanto, o estudo destas múltiplas opções e combinações mantêm-se, e ainda nenhuma se distinguiu o suficiente das outras 10

como sendo a melhor. Os doentes com doença localmente avançada devem, por ainda existir esta indefinição, ser encorajados a entrar em protocolos clínicos com a finalidade de se avaliarem e compararem as diferentes modalidades. As opções e combinações possíveis para tratamento do carcinoma da próstata neste estádio são: Observação / Vigilância (com eventual RTU-P desobstrutiva) Prostatectomia radical isolada (P.R.) Radioterapia externa isolada (R.T.) Radioterapia intersticial - Braquiterapia - isolada (B.R.T.) Crioterapia isolada (C.T.) Hormonoterapia isolada (H.T.) - precoce, tardia, combinada, intermitente Quimioterapia isolada (Q.T.) Prostatectomia radical + Radioterapia externa adjuvante Braquiterapia + Radioterapia externa adjuvante Crioterapia + Radioterapia externa adjuvante Prostatectomia Radical + Hormonoterapia adjuvante Radioterapia externa ou Braquiterapia + Hormonoterapia adjuvante Crioterapia + Hormonoterapia adjuvante Prostatectomia Radical + Radioterapia externa + Hormonoterapia adjuvante Hormonoterapia neo-adjuvante + Prostatectomia radical com ou sem Hormonoterapia adjuvante Hormonoterapia neo-adjuvante + Radioterapia externa ou Braquiterapia com ou sem Hormonoterapia adjuvante Hormonoterapia neo-adjuvante + Crioterapia com ou sem Hormonoterapia adjuvante Crioterapia e prostatectomia radical Quimioterapia e radioterapia externa Observação / Vigilância A opção por esta atitude, que consiste na avaliação periódica dos doentes, está indicada naqueles cuja doença é assintomática e aparentemente pouco agressiva, com uma diferenciação celular elevada e que têm uma idade avançada ou são portadores de outras patologias graves, em que o risco-benefício de uma terapêutica agressiva não a aconselha. Também se pode usar nos doentes que preferem suportar os riscos de progressão em vez dos riscos associados à terapêutica. A avaliação dos doentes é feita com doseamentos de PSA e observações da próstata através de toque rectal ou ecografia transrectal. Esta atitude conservadora pode permitir, nos casos em que a doença está clinicamente estabilizada, uma boa qualidade de vida. Se, e quando houver progressão clínica, 11

iniciar-se-á então uma terapêutica paliativa. Todavia, esta opção está associada a uma provável menor sobrevida e, sobretudo, a maior probabilidade de complicações locais. Terapêutica conservadora versus prostatectomia radical no estádio C clínico Resultados Queixas obstrutivas baixas Obstrução ureteral Infecção Hematúria Incontinência Metástases à distância Sobrevida aos 5 anos Adaptado de Tomlinson x RTU-P 75% 40% 80% 45% 30% 35% 69% P.R. 4,3% 4,3% 26% 8,7% 4,3% 26% 82% Prostatectomia radical Esta terapêutica não é, por si só, adequada a este estádio porque os doentes já têm extensão extracapsular da doença e, portanto a extirpação cirúrgica será muito provavelmente incompleta. Estudos em que se utilizou a cirurgia radical sem terapêutica adjuvante, nomeadamente hormonoterapia, demonstram que a extensão local tem um impacto enorme na falência da terapêutica cirúrgica. Percentagem de doentes sem falência bioquímica, 10 anos após PR Localizado à próstata Penetração capsular Penetração extracapsular 85% 54% 42% Passados dez anos da cirurgia, as percentagens dos que não apresentam falência bioquímica são: 85% para os doentes que tinham a doença localizada à próstata, 54% para os que tinham penetração capsular e 42% para os que tinham penetração extracapsular xi. Os doentes com envolvimento das vesículas seminais têm o mesmo risco de progressão bioquímica aos 10 anos após cirurgia que os que têm alto grau de diferenciação e penetração extracapsular (43%). Cerca de 85% dos doentes com nódulos positivos têm falência bioquímica aos 5 anos e nenhum deles têm PSA indetectável aos 10 anos. Os estudos de Morgan e van den Ouden (ver quadro) confirmam estes dados e mostram que em 12

doente classificados como T3 e submetidos a cirurgia, 42% tinham nódulos linfáticos positivos e, entre 36% e 41%, tinham extensão extracapsular ou invasão das vesículas seminais. Só entre 9% e 22% tinham a neoplasia confinada à próstata. Na série de Morgan cerca de metade dos doentes recebeu terapêutica neoadjuvante (radioterapia, hormonoterapia ou ambos) o que impediu de saber qual o efeito da cirurgia por si só. Na série de van den Ouden os doentes só receberam hormonoterapia após demonstração clínica ou bioquímica da doença: desta série, só 22% estavam livres de progressão aos 43 meses de vigilância. Resultados anátomo-patológicos no estádio T3 clínico Doença não confinada ao órgão (pt3) Autor Ano Gânglios positivos Extensão extracapsular ou das vesículas seminais Doença confinada ao órgão (pt2) Morgan xii 1993 98/232 (42%) 83/232 (36%) 51/232 (22%) van den Ouden xiii 1994 42/100 (42%) 41/100 (41%) 9/100 (9%) Total 140/332 (42%) 124/332 (37%) 69/332 (18%) Estes trabalhos evidenciam que a prostatectomia radical, só por si, é insuficiente para a cura do carcinoma da próstata localmente avançado. Radioterapia Externa Assim como a prostatectomia radical, embora por outros motivos, a radioterapia externa não é, em regime de monoterapia, a boa alternativa terapêutica para o carcinoma da próstata neste estádio, apesar de avanços recentes serem mais promissores. Os resultados da radioterapia externa, em monoterapia, evidenciam que, nos cancros localmente avançados, a sobrevida aos 10 anos se situa entre os 35% e 45% e, aos 15 anos entre os 17% e os 31%. O estadiamento e o volume tumoral, que até certo ponto podem ser indiciados pelo valor do PSA, e o grau de diferenciação celular, na altura do diagnóstico, são os elementos que mais pesam na previsão dos resultados após a radioterapia externa. Sobrevida actuarial de doentes T3 tratados com radioterapia externa Sobrevida actuarial (%) Autor Ano N1 de doentes Aos 10 anos Aos 15 anos Hanks xiv 1988 296 38-13

Bagshaw xv 1988 380 35 20 Perez xvi 1988 328 38 - Amdur xvii 1990 111 38 - Zagars xviii 1993 602 45 31 Duncan xix 1993 362 43 - Del Regato xx 1993 372 38 17 Sobrevida esperada (65 A.) 70 50 A concentração do PSA tem valor prognóstico. A sua rápida normalização, para valores abaixo de 4ng/ml, indica um bom prognóstico; todavia, o valor persistentemente elevado significa doença locoregional mantida ou desenvolvimento de metástases à distância, e o seu aumento indica progressão do cancro xxi, revelando falência desta terapêutica para erradicar a lesão primária xxii. Apesar de muitos destes doentes estarem sub-estadiados e a eficácia da radioterapia externa, por uns ou por outros motivos, ser moderada na sobrevida, o objectivo do controlo local da doença, com menor percentagem de recorrência e maior tempo para progressão é razoavelmente alcançado, sendo a radioterapia tanto mais efectiva quanto mais localizada estiver a doença, quanto menor for o volume tumoral e quanto mais diferenciada for a neoplasia. O controlo após a radioterapia é feito essencialmente com doseamentos de PSA e biópsias. Se o PSA for menor que 2,5ng/ml, existem cerca de 25 % de biópsias positivas para tumor residual, havendo cerca de 75% se o PSA for maior que 2,5ng/ml xxiii. Contudo, discute-se o valor das biópsias positivas enquanto significantes de tumor viável. Controlo local com radioterapia externa Estudo Controlo local Kuban 76% Koprowsky 83% Schellhammer 72% Adaptado de Steckel, dekernion 1994 14

Falência de controlo local após radioterapia externa Estudo Estádio Falência Schmdt et al. C1 27% Perez et al. C1 29% Shipley et al. C 28% Schellhammer et al. C 39%* Kiesling et al. C 58%* Adaptado de Sarosdy, 1994 * por biópsia As complicações da radioterapia externa incluem complicações intestinais, como tenesmo rectal, rectorragias, diarreia, incontinência de fezes, oclusão intestinal, estenoses e fístulas do recto, urológicas, como polaquiúria, disúria, cistite, hematúria, impotência, estenose uretral, fístulas, e gerais, como quebra do estado geral e edema dos membros inferiores. Estas complicações podem ser classificadas em graus xxiv : grau I grau II grau III grau IV grau V Sintomas menores Sintomas simples tratados ambulatóriamente Sintomas importantes alterando o estilo de vida Complicações impondo cirurgia ou hospitalização prolongada Complicações letais Com a radioterapia externa clássica, existia uma probabilidade de 4% de complicações gastrointestinais e de 8% de complicações urogenitais superiores ao grau III xxv. Tem havido, no entanto, nos últimos anos, uma evolução técnica importante, que culminou com o que se chama radioterapia tridimensional, ou conformacional, que se baseia em imagens tratadas em computador, e permite uma adaptação com grande acuidade duma isodose terapêutica elevada ao volume alvo que se pretende atingir. Ainda é uma técnica recente, mas cujos primeiros resultados são muito encorajadores, mostrando que tem resultados superiores à radioterapia convencional em cerca de 30% a 50%, no que respeita a melhoria bioquímica, com menos complicações. Todavia é duvidoso de que, apesar de tudo, este tipo de radioterapia seja tratamento suficiente em monoterapia para o cancro da próstata localmente avançado xxvi xxvii. 15

Braquiterapia Nos últimos tempos tem havido reinteresse nesta técnica, que consiste na colocação percutânea de sementes radioactivas de Au 198, I 125 e Ir 192 intraprostáticas, guiadas por ecografia transrectal. Essas sementes vão irradiando a próstata e conduzindo a necrose tissular. As sementes são colocadas numa só sessão, embora com anestesia e internamento curto. Como complicações pode esperar-se disfunção eréctil em 20% a 30% dos doentes e proctite em menos de 5% dos doentes. Também pode provocar hemospermia ou hematúria mas em percentagens menores. Um dos cuidados fundamentais a ter com esta técnica é afastar a possibilidade de contaminação radioactiva das pessoas com quem se convive pois, por vezes, algumas sementes são emitidas com a urina, pelo que é necessário coar sempre a urina para as apanhar e evitar que vão pelo sistema de esgotos; por outro lado o contacto próximo com crianças ou mulheres grávidas deve ser evitado durante uns meses. Ainda não existe um número suficiente de estudos desta forma de terapêutica, sobretudo na sua forma actual para podermos ter uma opinião sobre a eficácia da mesma, até porque os estudos mais longos têm entre 5 a 7 anos de observação; parece contudo que, em alguns centros de referência e em casos bem seleccionados, poderá ter uma eficácia encorajadora para ensaios mais aprofundados xxviii. Criocirurgia A criocirurgia prostática consiste na congelação celular e consequente necrose. É feita através de sondas metálicas que são ecoguiadas e colocadas por via percutânea; nelas circula nitrogénio líquido a -125 C que congela o tecido circundante. As complicações são raras, com taxas de formação de fístulas e incontinência que rondam os 3% cada. Tem um interesse especial quando há extensão extracapsular pois a zona a ser submetida a crioterapia pode estender-se para além da próstata, podendo potencialmente erradicar a neoplasia. No entanto, nestes casos a disfunção eréctil pode atingir os 80% devido às lesões causadas nos nervos erectores ao alargar-se o volume de tecido a tratar. À semelhança da braquiterapia são necessários mais trabalhos para a sua eficácia poder ser avaliada xxix. Hormonoterapia A hormonodependência do cancro da próstata é conhecida desde há cerca de 50 anos xxx (Huggins e Hodges - Prémio Nobel da Medicina 1941). As células neoplásicas prostáticas são geralmente androgenodependentes e a privação desses estímulos leva à morte celular com a conseguinte diminuição do volume da carga tumoral local e metastática. Este efeito pode ser conseguido de diversas maneiras, médicas ou cirúrgicas. 16

A - Orquidectomia A orquidectomia bilateral é um método rápido de se diminuir a produção de testosterona; pode ser efectuada com anestesia local e, feita de forma sub-albugínea, cria a ilusão de que os testículos não foram extirpados, diminuindo a carga psicológica negativa da intervenção. Uma das desvantagens desta terapêutica é o facto de não ser reversível, queixando-se os doentes de perda da líbido, disfunção eréctil e, com alguma frequência, de afrontamentos. B - Estrogénios Por ter interesse quase histórico devemos realçar o papel que os estrogénios tiveram até há alguns anos. Ao serem administrados no homem provocam no hipotálamo e hipófise a redução da hormona libertadora de hormona luteinizante (LHRH) e a supressão de hormona luteinizante (LH). Esta última é a responsável pela activação da produção da testosterona testicular nas células de Leydig. Deste modo, a administração de estrogénios leva a testosterona plasmática a níveis semelhantes aos dos homens castrados. Hoje quase não são utilizados devido aos riscos que existem de provocarem doença cardio-vascular, nomeadamente enfartes cardíacos, acidentes vasculares cerebrais e embolias pulmonares, assim como disfunção eréctil, ginecomastia e perturbações gástricas e hepáticas. C - Análogos LHRH Os análogos de LHRH provocam, num primeiro tempo, uma elevação temporária, logo seguida da inibição da LH e da hormona folículo-estimulante (FSH) na hipófise, por causarem saturação dos receptores de LHRH. Essa situação causa um aumento da síntese testicular de testosterona, a qual é logo seguida de uma diminuição idêntica à obtida pela castração cirúrgica; é por esta razão que este tipo de terapêutica é conhecido como castração química. As drogas mais usadas são o acetato de goserelina, a buserelina e a leuprolide. O aumento transitório da testosterona atinge cerca de 150% do valor basal e pode estimular o crescimento tumoral. Para se evitar este risco, a administração destas drogas deve ser precedida da toma de antiandrogénios cerca de 10-15 dias antes. Existem recentemente novas drogas antagonistas de LHRH (Cetrorelix), que têm vantagens sobre os agonistas de LHRH pois inibindo imediatamente a LH e a FSH, não estão, por isso, associadas a fenómenos de aumento transitório da testosterona xxxi. Os eventuais efeitos secundários destas drogas são a perda de líbido, disfunção eréctil, afrontamentos e ginecomastia. D - Antiandrogénios 17

Os antiandrogénios são um grupo de drogas que actuam ao nível dos receptores citosólicos da célula prostática, ocupando-os competitivamente com a di-hidrotestosterona e, por isso, não permitindo que esta última exerça a sua acção estimuladora. Existem dois grupos de antiandrogénios, os esteróides e os não-esteróides; como exemplos dos primeiros temos o acetato de ciproterona e o acetato de megestrol, sendo a flutamida, a nilutamida e a bicalutamida exemplos dos segundos. Os efeitos secundários mais pronunciados são a ginecomastia, a diarreia e a hepatotoxicidade. Estas drogas, desde que tomadas em regime de monoterapia, não provocam disfunção eréctil. E - Inibidores da 5-alfa redutase No momento actual a única droga disponível no mercado é a finasteride. O seu mecanismo de acção consiste no bloqueio da enzima 5-alfa redutase que é responsável pela conversão da testosterona em di-hidrotestoterona. Sem este estímulo, a célula prostática não se desenvolve, e dá-se a apoptose celular. Tem como eventual efeito secundário a diminuição da líbido. A sua utilização, combinada com antiandrogénios, tem efeito sobre a célula prostática levando a redução do PSA. Os efeitos colaterais parecem ser bem tolerados mas são necessários mais ensaios para confirmar que, além de diminuirem o PSA, também têm um efeito tumoricida. F- Outras drogas com efeito supressor hormonal O ketoconazol, os corticosteróides e a aminoglutinimida inibem o sistema do citocrómo P-450 levando a uma diminuição da produção de testosterona pelos testículos e glândulas suprarrenais. G - Bloqueio androgénico combinado Pode-se ainda combinar algumas destas modalidades terapêuticas com a ideia de conseguir o que se chama de bloqueio androgénio total, completo ou combinado A testosterona é produzida pelos testículos e pelas glândulas suprarrenais, cabendo-lhes, respectivamente, 90% e 10% da quantia plasmática total. Ao executar uma orquidectomia, o nível de testosterona baixa para níveis mínimos, não chegando contudo a zero. A testosterona restante, produzida pela suprarrenais, é, como normalmente, transformada em di-hidrotestosterona pela enzima 5-alfa-redutase e pode vir a estimular a célula prostática e, consequentemente, o desenvolvimento tumoral. Para que isso não aconteça, podemos administrar antiandrogénios, os quais, por ocuparem competitivamente os mesmos receptores que a di-hidrotestosterona nas células prostáticas, impedem a sua estimulação e o seu desenvolvimento. O bloqueio androgénio total pode ser atingido por várias combinações de castração cirúrgica 18

(orquidectomia) ou química com os vários tipos de antiandrogénios, não se sabendo qual será a combinação mais eficaz. Existem vários ensaios publicados com resultados contraditórios. Um ensaio da EORTC que compara a combinação de acetato de goserelina e flutamida com a orquidectomia bilateral isolada, e demonstra que os dois braços têm um nível idêntico de tempo livre de progressão e de sobrevida xxxii. Recentemente foi publicada uma meta análise de vários estudos que parece mostrar um aumento da sobrevida para os doentes que utilizavam o bloqueio androgénico total xxxiii. O bloqueio androgénico combinado parece ter, paradoxalmente, melhores resultados nos cancros menos avançados e de melhor prognóstico. H - Terapêutica intermitente O bloqueio androgénico total também pode ser efectuado de modo intermitente, estando a decorrer protocolos de investigação nesse sentido. Este bloqueio intermitente tem a vantagem de permitir, sobretudo nos doentes mais novos, uma melhor qualidade de vida, com períodos de vida sexual activa nos intervalos da terapêutica; acredita-se que outra vantagem será a de estimular menos o desenvolvimento de células hormono-resistentes, para além de um óbvio benefício económico xxxiv. A terapêutica inicia-se com a administração de um antiandrogénio durante 10 a 15 dias, ao qual se junta nessa altura um análogo do LHRH; faz-se esta terapêutica durante 3-6 meses e, se o PSA descer para valores muito baixos, a terapêutica é suspensa. A partir daí fazem-se doseamentos de PSA de três em três meses. Enquanto o PSA se mantiver abaixo de 20ng/ml não é administrada qualquer terapêutica; no entanto, se ultrapassar esse valor, ela é recomeçada do mesmo modo e o ciclo repete-se com períodos de terapêutica activa e períodos de suspensão de terapêutica. I - Terapêutica precoce e diferida Um problema que se tem posto na doença assintomática é saber quando se deve iniciar a terapêutica; há urologistas que aguardam que a doença cause manifestações para iniciar a terapêutica - é a terapêutica diferida. Esta atitude é baseada em estudos que mostram que a sobrevida destes doentes é igual, quer se inicie a terapêutica precoce ou tardiamente. Contudo, uma segunda análise destes casos parece mostrar o contrário, havendo hoje uma tendência para iniciar o tratamento precoce, acreditando-se que isso diminui a progressão e melhora a sobrevida xxxv xxxvi. Resultados da hormonoterapia no estádio D1 Tratamento Média de meses para progressão Sobrevida sem progressão entre 3 e 5 anos Sobrevida global entre 3 e 5 anos Tardio 17 25% 52% 19

Precoce >45 73% 80% Adaptado de Austenfeld xxxvii Quimioterapia Não existe ainda nenhum agente de quimioterapia verdadeiramente eficaz para o adenocarcinoma da próstata, sobretudo se é hormonorresistente. No entanto, conseguem-se obter alguns resultados transitórios com o fosfato de estramustina, que é composto por estradiol ligado a uma mostarda nitrogenada. Têm sido experimentados vários agentes, como adriamicina, epirrubicina, 5-fluor-uracilo, ciclofosfamida, metotrexato, etoposido, cisplatinium, taxol, paclitaxel, somatostatina, suramin e liarozole isolados ou em combinações, com eficácia e complicações variáveis mas de resultados pouco encorajadores xxxviii. Prostatectomia radical e radioterapia externa adjuvante A indicação mais vulgar desta combinação é no estádio pt3; são os doentes cuja doença foi estadiada como T1 ou T2 N0 e foram submetidos a prostatectomia radical, com ou sem hormonoterapia neo-adjuvante, tendo o exame anátomo-patológico revelado tratar-se de uma neoplasia localmente avançada. Este tema será abordado noutro capítulo desta publicação. Prostatectomia radical e hormonoterapia adjuvante A utilização de hormonoterapia após a prostatectomia radical está indicada, tal como no parágrafo anterior, no estádio pt3, pelo que será tratada noutro capítulo. Prostatectomia radical seguida de radioterapia externa e hormonoterapia adjuvantes Esta combinação utiliza-se nos casos idênticos aos dos parágrafos anteriores pelo que será também tratada noutro capítulo. Hormonoterapia neoadjuvante e prostatectomia radical Em termos teóricos, a junção da hormonoterapia, que trataria micrometástases, com a cirurgia radical, que resolveria o problema local, é atractiva. A finalidade de usar hormonoterapia antes da cirurgia é a redução do número de células hormono-sensíveis e, consequentemente, a diminuição do volume do tumor e da extensão extra prostática, o que facilitaria a sua exérese. Os estudos mais recentes xxxix confirmam que o volume diminui mas a percentagem de doentes em que o tumor está patologicamente confinado ao órgão (21%) é idêntica à dos doentes que não fizeram hormonoterapia prévia o que não confirma a baixa de estadiamento que pareceria produzir xl. 20

De facto, se a hormonoterapia não provoca a morte de todas as células neoplásicas dentro do órgão, não é se esperar que o faça nas células extra-prostáticas. Os estudos científicos não comprovaram nem a melhoria dos resultados bioquímicos (PSA), nem aumento do tempo livre de doença ou da sobrevida. Terapêutica hormonal e radioterapia externa Os maus resultados obtidos com a radioterapia externa levaram a pensar que a sua associação com hormonoterapia os pudesse melhorar. De facto, os trabalhos de Zagars et al. mostraram que, com esta associação, o tempo sem manifestação clínica da doença ou das suas metástases aumentaram significativamente, embora a sobrevida fosse idêntica num "follow-up" de 14,5 anos. Estes resultados foram confirmados nos estudos de Fellows et al.(orquidectomia) e Pilepich et al (agonista de LHRH + flutamida). Estudos comparativos entre Hormonoterapia com RT externa versus só RT externa Hormonoterapia N1 de AFollow up@ Duração Controlo Livre de Livre de Autor Doentes médio (anos) Método (meses) local metástases doença Zagars xli 78 14,5 DES Indef. Não sign. p<0,03 p<0,008 Fellows xlii 277 5,2 Orquid. Indef. Não sign. p<0,005 Não disp. Pilepich xliii 456 4,5 LHRH+Flut. 4 p<0,001 Não sign. p<0,001 Bolla xliv 415 3,8 LHRH+Ac.Cipr. 36 p<0,001 Não sign. p<0,001 Abreviações: DES, Dietilstibestrol; Orquid., Orquidectomia bilateral; LHRH, agonista de LHRH; Ac. Cipr., Acetato de ciproterona;flut., Flutamida; Não sign., Não significativo; Não disp.;não disponível. Como, normalmente, a maior parte dos doentes recebe hormonoterapia após os sinais clínicos de recidiva ou de manutenção da doença pós radioterapia, é difícil saber se a sua instituição precoce tem ou não vantagens em relação com a tardia. Há estudos "in vivo" e "in vitro" que sugerem que o tratamento hormonal deve ser iniciado antes da radioterapia, existindo alguma sinergia nestas duas modalidades através da apoptose celular. Outros estudos mostram que, sob um ponto de vista bioquímico, existe maior eficácia na combinação entre a hormonoterapia com a radioterapia do que com a radioterapia sozinha; não se sabe se esta eficácia no doseamento bioquímico se traduz numa diminuição de recorrência metastática ou maior sobrevida. O protocolo 86-10 da RTOG estudou o papel da hormonoterapia (flutamida e goserelina) neoadjuvante e simultânea à radioterapia externa, com uma melhoria significativa no controlo local da doença, na incidência de metástases à distância e no tempo para progressão. O protocolo 85-31 xlv 21

estudou o efeito de hormonoterapia (goserelina) adjuvante à radioterapia externa, ministrada indefinidamente, e evidenciou os mesmos resultados que o protocolo anterior. O protocolo 22863 da EORTC compara a instituição de radioterapia sozinha e a sua combinação com hormonoterapia precoce (acetato de ciproterona 150mg/dia + goserilina 3,6mg 4/4 semanas) em neoplasias da próstata T3-T4, Nx-N0, M0. No fecho do estudo, 385 doentes com 71 anos de idade média foram submetidos a análise preliminar. Este estudo mostrou que, aos cinco anos, o controlo local e a sobrevida aumentaram, significativamente, no braço em que foi feita a hormonoterapia precoce, o que sugere ser a melhor opção terapêutica neste estádio da neoplasia. EORTC 22863 - Resultados aos 5 anos Terapêutica Controlo local Sobrevida Só RT 75%. 56% RT+HT 95% 78% Braquiterapia e radioterapia externa A maioria dos investigadores tem a sensação de que a braquiterapia utilizada sozinha é insuficiente para dominar o cancro da próstata localmente avançado e advoga, por isso, um complemento terapêutico com radioterapia externa. A investigação ainda decorre mas os resultados a curto prazo são encorajadores; é necessário que aquela seja terminada para que, através dos resultados a longo prazo, se possam tirar conclusões válidas xlvi, xlvii. Crioterapia e prostatectomia radical Como se disse a atracção desta terapêutica reside no facto da zona submetida ao tratamento se poder estender para além do órgão prostático, erradicando potencialmente a extensão extracapsular da neoplasia. Esta particularidade torna-a, em termos teóricos, a terapêutica neoadjuvante mais útil para a prostatectomia radical no carcinoma da próstata localmente avançado. Este tratamento pode baixar o estadiamento da neoplasia de T3 para T0 em uma ou mais sessões, a que se segue uma linfadenectomia ilio-obturadora bilateral; se não existir metástases linfáticas procede-se em seguida à prostatectomia. Esta combinação terapêutica, como é de introdução muito recente necessita ainda de estudos confirmarem a sua eficácia. Crioterapia e hormonoterapia Esta combinação tem uma utilização muito limitada neste estádio, embora com alguma eficácia na paliação da doença xlviii. A hormonoterapia pode ser administrada antes da crioterapia com o intuito idêntico à da prostatectomia radical, isto é, diminuir o volume da carga tumoral a ser tratada. 22

Radioterapia e crioterapia A crioterapia pode ser utilizada após a falência da radioterapia externa, quando as biópsias de controlo persistirem positivas para células neoplásicas viáveis. No entanto, a taxa de morbilidade é elevada à custa de fístulas prostato-rectais Quimioterapia e radioterapia externa Esta combinação foi ensaiada em alguns centros, alguns com respostas encorajantes, nomeadamente num em que se utilizou estramustina e vinblastina com radioterapia externa e se conseguiu um controlo rápido do tumor com poucos efeitos secundários. A regressão rápida dos nódulos tumorais e a não existência de falência bioquímica sugere que a longo prazo, exista um bom controlo local da doença, especialmente nos doentes em que o PSA, antes do início da terapêutica, se situa entre 20 e 50 ng/ml xlix. Barragem infravesical e obstrução uretérica Cerca de 15 a 20% dos doentes com doença localmente avançada referem queixas de barragem infravesical ou de obstrução de um ou dos dois ureteres. As queixas miccionais podem ser irritativas, devido à invasão do trígono pela neoplasia, ou obstrutivas, por compressão e invasão da uretra. Estas queixas estão normalmente associadas a um toque rectal que evidencia uma próstata fixada, de superfície dura e irregular. Os sintomas irritativos podem ser melhorados com anticolinérgicos, analgésicos ou radioterapia local. Os obstrutivos podem ser ultrapassados com uma ressecção transuretral da próstata, na qual só se extirpa uma zona ou Acanal@ central, ou por radioterapia local. É necessário ter em conta que este tipo de intervenção tem uma incidência alta de incontinência urinária se for feita agressivamente porque, muitas vezes, a neoplasia já invadiu a zona do esfíncter tornando-o rígido e não funcionante. A hormonoterapia, ao diminuir o volume tumoral, melhora também as queixas miccionais, quer obstrutivas, quer irritativas. A obstrução ureteral manifesta-se quando a neoplasia invade o trígono e os ureteres pélvicos. Por vezes o único sinal dessa obstrução é uma ligeira subida da creatinina, apesar de também poderem existir queixas miccionais irritativas e obstrutivas. Estes doentes devem ser submetidos a exames periódicos ecográficos para avaliação do aparelho urinário superior. Uma dilatação ligeira ou moderada do ureter não obriga a atitudes especiais; todavia, se a dilatação for de grau superior, devem ser colocados tutores ureterais ou, na sua impossibilidade, colocadas nefrostomias percutânea. O método preferido, embora nem sempre exequível, é a colocação dos cateteres ureterais, porque geralmente não afectam a qualidade de vida dos doentes, o mesmo não acontecendo com as nefrostomias, que impedem os doentes de fazer algumas actividades. Em doentes com doença localmente avançada mas com bom estado geral nos quais não se conseguem 23