Glomerulopatias Após O Transplante Renal: Uma Primeira Abordagem Post Transplant Glomerulopathies: An Initial Approach

Artigo Original Glomerulopatias Após O Transplante Renal: Uma Primeira Abordagem Post Transplant Glomerulopathies: An Initial Approach Rodrigo Vilar Furtado 1, Álvaro Pacheco e Silva Filho 2, Gianna Mastroianni Kirsztajn 3 1 Médico Nefrologista, Mestrado em Nefrologia pela EPM/UNIFESP; 2 Professor Adjunto da Disciplina de Nefrologia da EPM/UNIFESP; 3 Professora Afiliada da Disciplina de Nefrologia da EPM/UNIFESP RESUMO Introdução: As glomerulopatias são uma importante causa de insuficiência renal crônica terminal em grande parte dos pacientes que irão receber um transplante renal. Já a glomerulopatia após o transplante renal é incomum e dados clínico-epidemiológicos sobre esta condição são escassos. Pacientes e Métodos: Foi realizado levantamento retrospectivo de todas as biópsias renais oriundas do Departamento de Patologia da Escola Paulista de Medicina e do Serviço de Patologia do Hospital do Rim e Hipertensão, de agosto de 1998 até dezembro de 2002, num total de 1.015 laudos revisados de biópsias do enxerto renal. Resultados: Vinte e seis biópsias (2,5%) preenchiam critérios histológicos para glomerulopatia. Apenas 17 pacientes fizeram acompanhamento no Centro e foram submetidos à análise no presente estudo. Sete pacientes tiveram diagnóstico de glomerulosclerose segmentar e focal (41,1%); 3, de nefropatia membranosa (17,6%); 3, de glomerulonefrite (GN) membranoproliferativa (17,6%); 2, de nefropatia por IgA (11,7%); 1, de GN proliferativa difusa (5,8%) e 1 de GN por anticorpo anti-membrana basal glomerular. As primeiras alterações urinárias foram em sua maioria nos primeiros 6 meses de transplante (4 no 1º mês, 9 nos 4 primeiros meses e 4 após 1 ano de transplante). Em 10 pacientes, as biópsias renais foram realizadas nos primeiros 6 meses após aparecimento das alterações urinárias, 3 deles no 1º mês. O uso de drogas inibidoras da enzima conversora de angiotensina isoladamente foi o tratamento mais utilizado. Quatorze pacientes (82,3%) não apresentaram melhora das alterações urinárias e da creatinina sérica durante o seguimento. Apenas três pacientes (17,6%) obtiveram resposta terapêutica. Oito pacientes (47%) apresentaram perda dos seus respectivos aloenxertos. O menor tempo de perda do enxerto correspondeu a 3 meses de transplante e o maior, a 40 meses. Conclusões: Continua-se falhando na detecção precoce, investigação e tratamento das GNs após o transplante renal e ainda não estão disponíveis recomendações bem definidas de acompanhamento para pacientes de risco. Com base nos nossos achados, fazemos algumas sugestões quanto à forma de conduzir esses casos, como mais atenção para as alterações urinárias iniciais e protocolos específicos para pacientes com GN em rins nativos, entre outras. (J Bras Nefrol 2006;28(2):77-85) Descritores: Glomerulopatia. Transplante Renal. Glomerulopatia pós-transplante. Recorrência. Glomerulonefrite de novo. ABSTRACT Introduction: Glomerulopathies are an important cause of end-stage renal disease in an expressive number of patients that will receive a renal allograft. However, post transplant glomerulopathy is uncommon and clinical and epidemiological information about this condition is scarce. Methodos: A retrospective study of all renal biopsies from the Pathology Service of Escola Paulista de Medicina (UNIFESP, Sao Paulo, Brazil) since August 1998 to December 2002 was performed totalizing 1.015 revised biopsy results of renal grafts. Results: Twenty-six out of all renal biopsies (2.5%) corresponded to glomerulopathies based on histological data. Only 17 patients were followed in our center and their data were analyzed in this study. Seven had focal segmental glomerulosclerosis (41.1%); 3, membranous nephropathy (17.6%); 3, membranoproliferative GN (17.6%); 2, IgA nephropathy (11.7%); 1, diffuse proliferative GN (5.8%) and 1, anti glomerular basement membrane GN. The onset of urinary changes were observed mostly in the initial 6 months (mo) post transplant (4 in the 1 st mo, 9 in the 1 st 4 mo and 4 after the 1 st year). Renal biopsies were performed in the first 6 mo after the detection of urinary changes in 10 cases, 3 of them in the 1 st month. Angiotensin converting enzyme inhibitor was the most utilized treatment. Fourteen patients (82.3%) showed no recovery of urinary or serum creatinine changes during the follow-up. Only three (17.6%) responded to therapy. Eight patients (47%) lost their allografts. The time elapsed from the transplant until the loss of the allograft ranged from 3 to 40 months. Conclusion: There are still lapses in the early detection, investigation and treatment of post transplant glomerulopathy, and there is no well established recommendations to follow high-risk patients. We present some suggestions in this regard, as more attention to the initial urinary changes, and specific protocols for patients with glomerular diseases in native kidneys, for instance. (J Bras Nefrol 2006;28(2):77-85) Keywords: Glomerulopathy. Renal transplantation. Post transplant glomerulopathy. Recurrence. De Novo glomerulopathy. Recebido em 15/03/06 / Aprovado em 03/05/06 Endereço para correspondência: Profa. Dra. Gianna Mastroianni Kirsztajn Setor de Glomerulopatias e Laboratório de Imunopatologia Renal Disciplina de Nefrologia - Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina Rua Botucatu 740, 04023-900 São Paulo, SP E-mail: giannamk@uol.com.br

78 Glomerulopatias após o Transplante Renal INTRODUÇÃO As glomerulopatias são a primeira causa de insuficiência renal crônica terminal (IRCT) em mais de 50% daqueles que irão receber um transplante renal em muitos dos grandes centros de Nefrologia 1. Casos de recorrência têm sido relatados em 6% a 19,5% dos receptores de transplante renal e a sua prevalência é tanto maior quanto maior o tempo de seguimento. Recorrência da doença de base é a causa de perda do enxerto em 1,1 a 4,4% dos receptores de transplante renal 1,2. Diversos tipos de glomerulopatias podem recorrer ou se manifestar após transplante renal e o uso dos novos agentes imunossupressores, que tanto interferiram em outros aspectos do transplante renal, como as taxas cada vez menores de rejeição, não impede o aparecimento e a progressão dessas glomerulopatias 3. Poucos são os estudos na literatura mundial que apresentam um levantamento clínico-epidemiológico minucioso sobre as glomerulopatias após o transplante renal. Menos ainda são aqueles que apresentam diretrizes para o diagnóstico e manejo adequados dessas doenças no seguimento do transplante renal. É possível, portanto, que um levantamento dessas glomerulopatias no serviço enfocado neste estudo, o maior centro de transplante renal do mundo, ajude a entender melhor o comportamento clínico de tais doenças pós-transplante. Foi sentindo a necessidade de mais informações nessa área que se realizou o presente estudo, com o objetivo de contribuir para: (1) identificar grupos de risco para desenvolvimento de glomerulonefrites após o transplante renal; (2) estabelecer orientações para detecção precoce das alterações glomerulares após o transplante renal; (3) estabelecer orientações para otimizar o intervalo de tempo entre diagnóstico das doenças glomerulares e o tratamento correspondente; (4) caracterizar a evolução das glomerulopatias após o transplante renal. PACIENTES E MÉTODOS Procedeu-se ao levantamento de todas as biópsias renais oriundas do Departamento de Patologia da Escola Paulista de Medicina e do Serviço de Patologia do Hospital do Rim e Hipertensão, realizadas desde agosto de 1998 até dezembro de 2002, num total de 1.015 laudos revisados de biópsias de enxertos renais. Em seguida, fez-se uma avaliação restrospectiva minuciosa de todos os Prontuários dos casos que apresentaram alterações glomerulares, selecionados a partir dos laudos das biópsias renais. Para inclusão do paciente no estudo, era necessário ter sido submetido a transplante renal no Hospital do Rim e Hipertensão ou no Hospital São Paulo (Escola Paulista de Medicina/ UNIFESP) e ter biópsia renal com diagnóstico de doença glomerular após o transplante renal, realizada no período da pesquisa. Foram excluídos os casos com diagnóstico de glomerulopatia do transplante, alterações glomerulares de microangiopatia trombótica em rejeições hiperaguda/aguda, alterações glomerulares decorrentes da toxicidade dos inibidores de calcineurina e nefropatia de refluxo. Salientamos que, neste período, não era rotina fazer-se análise por imunofluorescência das biópsias de enxerto renal, entretanto esta informação foi avaliada, quando disponível Sabidamente a glomerulonefrite crônica do transplante renal pode assumir aspecto na microscopia óptica muito semelhante ao da glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP). Quando as microscopias de imunofluorescência e eletrônica estão disponíveis, os imunedepósitos caracterizam a GNMP. Nos casos deste estudo quando esses recursos não estavam acessíveis, contribuíram para o diagnóstico o fato de que a morfologia na microscopia óptica da GNMP é muito mais homogênea, difusa, do que a da glomerulopatia do transplante renal, na qual são observadas lesões de diferentes padrões, com áreas esclerosantes, expansão de matriz, com colapsos segmentares, associados a padrão "membranoproliferativo". Por outro lado, a lesão glomerular do transpalnte renal está sempre associada a componente crônico túbulo-intersticial e vascular, independente da cronicidade das lesões glomerulares. No que se refere à microangiopatia trombótica, este diagnóstico é feito sistematicamente através da microscopia óptica, com base no encontro de microtrombos em pequenos vasos e capilares glomerulares. Análise estatística: Os dados foram apresentados como distribuições de freqüências, médias e medianas, quando tais análises se mostraram apropriadas. RESULTADOS Foram selecionadas para este estudo as biópsias renais cujos laudos eram compatíveis com glomerulopatia pós-transplante. Ressalta-se que todos os casos de glomerulopatia do transplante propriamente dita foram excluídos (essa condição constituía-se em critério de exclusão) da casuística deste trabalho. De um total de 1.015, conseguiu-se detectar 26 biópsias (2,5 %), que preenchiam os critérios histológicos para diagnóstico de glomerulonefrite. Dos 26 pacientes, 10 eram portadores de glomerulosclerose segmentar e focal (GESF); 6, de glomerulopatia membranosa (GNM); 4, de glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP); 4, de nefropatia por IgA (NIgA); 1, de glomerulonefrite proliferativa difusa

J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006 79 (GNPD); e 1, de glomerulonefrite por anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-mbg). Entretanto, dessas 26 biópsias, 9 correspondiam a pacientes que não fizeram seguimento na instituição enfocada neste estudo. Nestes pacientes, os diagnósticos histológicos eram: GESF, em 3 deles; GNM, em outros 3; nefropatia por IgA, em 2; e GNMP, em 1. Na seqüência, foram examinados minuciosamente os Prontuários dos 17 pacientes restantes, ou seja, daqueles que realizaram acompanhamento no Serviço de Transplante Renal da Escola Paulista de Medicina/ UNIFESP. Oito dos pacientes (47%) receberam enxerto renal de doador idêntico (HLA I) e sete (41%) receberam enxerto de doador haplo-idêntico (HLA II), enquanto apenas dois pacientes (11%) receberam enxerto proveniente de doador falecido. Entre os receptores de transplante com doador falecido, encontrava-se o único paciente que realizou transplante renal prévio (Tabela 1). O esquema terapêutico utilizado foi na sua grande maioria composto pela combinação de três drogas. O esquema predominante foi a associação de ciclosporina, prednisona e azatioprina (CSA+PRED+AZA), usado em 15 pacientes (88,2%). Um único paciente fez uso do esquema de ciclosporina, prednisona e rapamicina (CSA+PRED+RAPA) (5,8%) e um outro de ciclosporina, prednisona e micofenolato mofetil (CSA+PRED+ MMF) (5,8%). Os esquemas de imunossupressão foram modificados em três casos durante o acompanhamento. No primeiro, iniciou-se imunossupressão com CSA+ PRED+ AZA, havendo mudança da CSA para tacrolimus (FK) em decorrência de hirsutismo. Os outros dois fizeram uso de inibidores de Interleucina-2, que foram acrescentados ao esquema inicial (CSA+PRED+AZA+ BASILIXIMAB e CSA+PRED+MMF+DACLIZUMAB) (Tabela 1). Foram encontrados apenas três pacientes com intercorrências imunológicas. Dois apresentaram rejeição aguda celular (RAC) Banff Ia; um deles foi tratado com um aumento de dose do corticóide (prednisona 1mg/kg/dia, por via oral) e outro com pulso de metilprednisolona (via endovenosa), por 3 dias. Um paciente apresentou nefrite túbulo-intersticial, não realizando qualquer tipo de tratamento específico para tal condição (Tabela 1). Tabela 1. Tipo de doador, imunossupressão utilizada e intercorrências detectadas na evolução em 17 pacientes com glomerulopatias pós-transplante. Doador Imunossupressão Intercorrência Intercorrência não-imunológica Imunológica Paciente (1) HLA II CSA+PRED+AZA CMV + hematoma peri-enxerto RAC Ia Paciente (2) HLA I CSA+PRED+AZA CMV + herpes zoster Paciente (3) HLA I CSA+PRED+AZA _ Paciente (4) HLA I CSA+PRED+AZA _ Paciente (5) DF CSA+PRED+AZA _ Paciente (6) HLA II CSA+PRED+AZA Abscesso peri enxerto Paciente (7) HLA II CSA+PRED+AZA+IN IL-2 Paciente (8) HLA II CSA+PRED+AZA CMV + ITU Paciente (9) HLA I CSA+PRED+AZA Leucocitúria estéril Paciente (10) HLA I CSA+PRED+AZA Paciente (11) HLA II CSA FK+PRED+AZA Paciente (12) HLA II CSA+PRED+AZA DM pós-transplante + herpes genital Paciente (13) HLA II CSA+PRED+RAPA DM pós-transplante + herpes + sinusopatia Paciente (14) DF CSA+PRED+AZA Hepatite B e C Paciente (15) HLA II CSA+PRED+AZA+IN IL-2 NTI Paciente (16) HLA I CSA+PRED+AZA CMV + DM pós - transplante + hiperparatiroidismo RAC Ia Paciente (17) HLA I CSA+PRED+AZA Leucocitúria estéril HLA I = Transplante idêntico; HLA II = Transplante haplo-idêntico; DF = Doador falecido; CSA= Ciclosporina ; PRED = Prednisona; AZA = Azatioprina; FK = Tacrolimus; RAPA = Rapamicina; IN IL-2 = Anticorpo monoclonal inibidor de interleucina 2; CMV = Citomegalovírus; DM = Diabetes melito; ITU = Infecção do trato urinário; NTI = Nefrite túbulo-intersticial; RAC = Rejeição aguda celular.

80 Glomerulopatias após o Transplante Renal Quanto à doença de base, 6 dos 17 pacientes (35%) tinham diagnósticos prévios de glomerulonefrite crônica (GNC); 3 (18%) tinham descrição de GESF, 2 (12%), de GNM, e 1 paciente (6%) de nefropatia por IgA. Desses pacientes, 3 (18%) tinham relatos de doenças prévias que não correspondiam a glomerulopatias (tumor renal, infecção do trato urinário de repetição, hipertensão arterial sistêmica) e 2 (12%) apresentavam diagnósticos indeterminados (Tabela 2). O presente estudo procurou retratar o momento em que ocorreu a primeira alteração urinária desses pacientes (conforme descrita nos respectivos prontuários). Quatro pacientes (23,5%) apresentaram a primeira alteração no primeiro mês de transplante renal; outros nove (52,9%) já revelavam alterações nos primeiros quatro meses de transplante renal e apenas quatro pacientes (23,5%) apresentaram alteração após o 1º ano de transplante, mais precisamente entre o 15º e o 42º meses. O tempo estimado entre a primeira alteração urinária discriminada no Prontuário e a realização da biópsia renal para diagnóstico da suposta glomerulonefrite foi outro ponto avaliado. Dez pacientes (58,8%) tiveram suas biópsias realizadas dentro dos primeiros seis meses; sendo que, destes, apenas três foram submetidos à biópsia do enxerto dentro do 1º mês de alteração urinária. Outros sete pacientes (41,2%) foram biopsiados após seis meses da constatação das alterações. A biópsia realizada mais tardiamente ocorreu dois anos após a primeira alteração urinária detectada. Tabela 2. Doença primária, glomerulopatia pós-transplante, caráter da glomerulopatia (recorrente ou "de novo"), tratamento proposto, resposta ao tratamento e perda do enxerto nos 17 pacientes com glomerulopatia pós-transplante. Doença GN pós- Caráter Resposta Tempo de base transplante da GN Tratamento ao tratamento Perda de perda Paciente (1) GESF GESF Recorrente Nenhum Sim 3 meses Paciente (2) Indeterminada GESF Pulso SMD + conversão MMF Não Sim 11 meses Paciente (3) GNC Anti-MBG IECA + pulso SMD Não Não Paciente (4) GNC NIgA IECA + aumento corticóide + Não Não ciclofosfamida Paciente (5) GNC Membranosa IECA Não Sim 11 meses Paciente (6) Membranosa Membranosa Recorrente IECA Remissão Não completa Paciente (7) GESF GESF Recorrente IECA Não Não Paciente (8) HAS GESF IECA Não Não Paciente (9) NIgA NIgA Recorrente Nenhum - Não Paciente(10) Membranosa Membranosa Recorrente Nenhum Não Paciente(11) GNC Membrano- Pulso MP + aumento corticóide + Não Sim 1 ano e proliferativa conversão MMF 3 meses Paciente(12) Tu renal + HAS GESF De novo IECA Remissão Não parcial Paciente(13) GNC GNPD Aumento corticóide Não Sim 1 ano Paciente(14) GNC Membrano- IECA Não Sim 3 anos e proliferativa 4 meses Paciente(15) GESF GESF Recorrente IECA Não Sim 1 ano e 8 meses Paciente(16) Indeterminada GESF IECA + ciclofosfamida Remissão Não parcial Paciente(17) ITU repetição + Membrano- De novo Nenhum Sim 2 anos e Tb renal proliferativa 2 meses HAS = Hipertensão arterial sistêmica; GNC = Glomerulonefrite crônica; GESF = Glomerulosclerose segmentar e focal; MP= Metilprednisolona; IECA = Inibidor da enzima conversora de angiotensina; NIgA = Nefropatia por IgA; MMF = Micofenolato mofetil; ITU = Infecção do trato urinário; TU renal = Tumor renal; Tb renal = Tuberculose renal; Remissão completa (6) = negativação da proteinúria e hematúria discreta; Remissão parcial (12) = melhora da proteinúria e ausência de hematúria; Remissão parcial (16) = melhora proteinúria e hematúria discreta.

J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006 81 No que se refere aos diagnósticos histológicos dos 17 pacientes com glomerulopatia pós-transplante, 7 tiveram diagnóstico de GESF (41,1%), 3, de GNM (17,6%), outros 3, de GNMP (17,6%), 2, nefropatia por IgA (11,7%) e 1 paciente apresentou GNPD (5,8%). Em um outro paciente, foi diagnosticada glomerulonefrite por anticorpo anti-membrana basal glomerular (Tabela 2). Este último diagnóstico é particularmente incomum e se fez em paciente do sexo masculino, de 22 anos, que recebeu transplante HLA I e tinha diagnóstico de GNC na fase pré-dialítica, não sendo possível classificá-lo adequadamente como glomerulopatia recorrente ou de novo. Logo após a definição do diagnóstico, fez uso de pulsoterapia com metilprednisolona (1g, por via endovenosa, por 3 dias) e IECA (inibidor de enzima conversora de angiotensina), com discreta melhora da função renal, mas mantendo níveis de creatinina sérica acima de 3,5 mg/dl ao final da coleta de dados. Infelizmente a maior parte dos pacientes aqui avaliados não foi submetida a biópsia renal em rim nativo durante a fase pré-dialítica. Desta forma, em 9 casos (52,9%), não se diagnosticou recorrência ou glomerulopatia de novo. Seis pacientes (35,2%) foram classificados como casos de recorrência e apenas dois (11,7%), como glomerulopatia de novo (Tabela 2). Quanto ao tratamento efetuado durante o curso das glomerulopatias, as drogas inibidoras da enzima conversora de angiotensina (enalapril e captopril doses variadas) foram a terapêutica mais empregada. Dez pacientes (58,8%) fizeram uso deste tipo de medicação, sendo que 7 destes usaram IECA isoladamente. Um único paciente teve, como medida terapêutica isolada, sua dose de corticóide aumentada para 1 mg/kg de peso. Três pacientes (17,6%) receberam uma combinação terapêutica com duas drogas e outros 2 fizeram uso de terapia tríplice (11,7%). Quatro outros pacientes (23,5%) não receberam qualquer forma de terapia voltada mais diretamente para o tratamento da glomerulopatia diagnosticada (Tabela 2). O índice de resposta terapêutica nos pacientes estudados foi ruim. Quatorze pacientes (82,3%) não apresentaram qualquer tipo de melhora laboratorial durante o seguimento. É importante ressaltar que quatro desses pacientes não fizeram uso de qualquer medida terapêutica com vistas ao tratamento da glomerulopatia pós-transplante; cinco pacientes usaram IECA e outros cinco usaram combinações de imunossupressores diferentes das já utilizadas na rotina do transplante renal. Apenas três outros pacientes (17,7%) obtiveram resposta terapêutica, como descreveremos a seguir. Dos dezessete pacientes estudados, oito (47%) apresentaram perda dos seus respectivos aloenxertos. Aparentemente todas as perdas foram causadas pela glomerulopatia em curso, mas não foram realizadas novas biópsias do enxerto com o objetivo específico de confirmar este achado. O menor tempo de perda do enxerto correspondeu a três meses de transplante e o maior a quarenta meses, com média de 17,25 meses e mediana de 13,5 meses. Em quatro casos, a perda do enxerto ocorreu com menos de um ano de transplante (Tabela 2). DISCUSSÃO Muito se evoluiu no controle das intercorrências, imunológicas e não imunológicas, após o transplante renal nos últimos anos. A taxa de sobrevida do enxerto renal em um ano tem melhorado de forma significativa nestas últimas duas décadas com a introdução de novos agentes imunossupressores. A entrada no arsenal terapêutico do micofenolato mofetil e do tacrolimus tem ocasionado uma diminuição importante dos índices de rejeição celular aguda 3. Contudo, ainda não se alcançou um nível de conhecimento confortável em algumas áreas; é o que acontece, por exemplo, com as glomerulopatias recorrente e de novo. O uso dos novos agentes imunossupressores, que tanto interferiram em aspectos imunológicos do transplante renal, não impede o aparecimento e a progressão dessas glomerulopatias 3. Desta forma, as glomerulopatias pós-transplante necessitam de mais atenção e estudo por parte dos médicos que lidam com o transplante renal. Apesar de simples, segura e largamente difundida em todo o mundo, a biópsia renal não é realizada em todos os casos em que se suspeita de doença glomerular em rim nativo e/ou em rim transplantado 4. Microscopias eletrônica e de imunofluorescência também não são rotineiramente realizadas em biópsias de rim transplantado. Desta forma, a verdadeira incidência e o impacto da glomerulopatia recorrente não estão adequadamente estabelecidos, encontrando-se, provavelmente, subestimados 4. A maioria das dificuldades encontradas em outros grandes centros de transplantes pode ser observada no serviço em foco. Vale salientar que ainda se depara com um grande número de diagnósticos imprecisos na fase pré-dialítica, como causa da doença renal terminal (descritos freqüentemente como glomerulonefrite crônica ou doença renal terminal de etiologia indeterminada), o que sem dúvida prejudica a classificação das glomerulopatias que se desenvolvem após o transplante renal. Em nosso país, a imprecisão de diagnósticos pré-transplante tem como um de seus determinantes a falta de uma política específica de saúde para diagnóstico precoce e acom-

82 Glomerulopatias após o Transplante Renal panhamento de pacientes com doença renal em fase inicial, levando a que o diagnóstico da doença renal crônica se faça com atraso, freqüentemente impossibilitando a identificação da sua origem. Na presente casuística, nove pacientes apresentavam tais diagnósticos imprecisos. Três pacientes (11,7%) com doença renal indeterminada e seis (35,2%), com referência a glomerulonefrite crônica, não tendo sido, portanto, possível classificar adequadamente boa parte dos pacientes estudados em relação aos diagnósticos de glomerulopatia recorrente ou de novo. Seis pacientes (35%) tiveram diagnóstico de glomerulopatia recorrente e apenas dois pacientes (11,7%) foram diagnosticados como portadores de glomerulopatia de novo. Não há dúvida de que tal imprecisão diagnóstica em muito atrapalha no seguimento dos pacientes que desenvolvem glomerulopatia após o transplante renal. De posse do diagnóstico correto das glomerulopatias na fase pré-dialítica, poder-se-ia, por exemplo, pensar em contraindicar, ou pelo menos desenvolver atenção redobrada, em transplantes que envolvessem indivíduos portadores de glomerulopatias sabidamente associadas à alta recorrência após o transplante renal, principalmente quando realizados com doadores que apresentem maior compatilidade HLA 3-7. Ou até mesmo programar o tipo de terapêutica que melhor servisse para casos mais agressivos de glomerulopatias recorrentes ou casos específicos de glomerulopatias de novo 8-12. Até os dias atuais, porém, são poucas as recomendações em protocolos bem definidos para detecção precoce de glomerulopatias após o transplante renal. Kasiske et al. (13) estabeleceram algumas diretrizes para detectar proteinúria precocemente após a realização do transplante. A primeira realização do exame sumário de urina deveria ser na segunda semana de transplante renal em pacientes com função renal estável. Posteriormente, esse tipo de exame deveria ser repetido no mínimo a cada 3 a 6 meses no primeiro ano de transplante e a cada 6 a 12 meses após esse período. Pacientes com alto risco para doença recorrente deveriam ser seguidos a cada duas semanas nos primeiros dois meses, segundo esses autores. Quanto à detecção das primeiras alterações urinárias nos pacientes da amostra deste trabalho, a grande maioria foi documentada em estágios iniciais do transplante renal, destacando-se que em 74,6% dos casos, as alterações iniciais foram observadas antes de serem decorridos seis meses de transplante. Vangelista et al. 14 também apresentam números semelhantes, em um estudo sobre glomerulopatias após o transplante renal. Em 6 dos 12 pacientes estudados, o início das alterações urinárias foi observado nos primeiros sete meses de transplante renal. Já Vicenti et al. 15, em um trabalho que retrata a incapacidade da ciclosporina para prevenir a recorrência de GESF após o transplante renal, relatam o aparecimento das primeiras alterações urinárias entre 17 e 30 meses nas glomerulopatias não-recorrentes e entre 15 e 90 dias nas recorrentes. Os números mostram que a doença glomerular poderá aparecer em qualquer momento após o transplante renal, reforçando, porém, que se deve estar ainda mais atento aos primeiros meses de transplante. Contudo, não é somente a dificuldade na detecção precoce das alterações urinárias que torna complexo o seguimento desses pacientes. Constata-se não existirem orientações bem estabelecidas quanto ao melhor momento para submeter o paciente transplantado à biópsia renal, uma vez detectadas as primeiras alterações urinárias, particularmente se a função renal mantém-se estável. De modo que hematúria e/ou proteinúria com freqüência são acompanhadas por vários meses sem que se proceda à biópsia e, muitas vezes, sem que se suspeite de glomerulopatia. Essa realidade acarreta uma demora na indicação da biópsia renal nestes casos, retardando o diagnóstico definitivo, seu tratamento adequado e, conseqüentemente, piorando a sobrevida do aloenxerto. Dos 17 pacientes acompanhados, o tempo estimado entre a detecção de alterações urinárias e a realização da biópsia em 10 casos (58,8%) foi de seis meses. Nos sete restantes, observou-se intervalo de 1 ano em dois casos e, em cinco pacientes, esse intervalo foi superior. Outro fato que chamou a atenção foi a constatação de que a alteração da função renal, e não do exame de análise de urina, revelou-se como principal determinante para a indicação da biópsia renal em alguns casos. Uma grande parcela desses pacientes apenas realiza a biópsia renal quando passa a ter perda progressiva de função do aloenxerto. Nove pacientes na presente casuística (52,9%) tiveram suas biópsias relacionadas diretamente à perda da função renal, mesmo com alterações urinárias já detectadas há algum tempo. Em dois deles, o tempo entre as alterações urinárias e a biópsia renal foi superior a 2 anos. Dos 17 pacientes, apenas três (17,6%) conseguiram obter alguma resposta terapêutica. Destes, dois fizeram uso apenas de IECA e um, de IECA e ciclofosfamida. As condutas foram definidas pelos médicos do Grupo de Transplantes e, por vezes, os pacientes foram avaliados pelo Grupo de Glomerulopatias da Disciplina de Nefrologia/UNIFESP que, em algum momento, sugeriu esquemas de tratamento a ser realizados, estabelecendo a conduta juntamente com os médicos transplantadores. Foi possível perceber, pelo levantamento feito, a heterogeneidade de respostas aos diversos tipos de tratamento, como exemplificado em detalhes a seguir,

J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de 2006 83 tomando por base o que já foi descrito em Resultados. Controlou-se o avanço e até observou-se remissão parcial da doença em dois pacientes (GNM e GESF), com uso isolado de IECA. Em contrapartida, alguns pacientes que foram tratados mais agressivamente (um deles inclusive com associação de três classes de drogas imunossupressoras), tiveram evolução desfavorável no controle da glomerulopatia (GESF e GNMP). Outros dois pacientes que não fizeram uso de qualquer terapêutica destinada ao controle da glomerulopatia, evoluíram com função renal estável até à última revisão dos seus Prontuários (Paciente 10, portador de GNM recorrente; última consulta com 1 ano e 10 meses após transplante renal, e Paciente 9, portador de nefropatia por IgA recorrente; última consulta com 3 anos e 11 meses). Oito pacientes (47%) tiveram perda do enxerto documentada em seus respectivos Prontuários durante a revisão destes. O tempo de perda do enxerto renal variou entre 3 e 40 meses. O paciente que perdeu o enxerto com três meses de evolução da glomerulopatia era um jovem de 15 anos que tinha como doença de base GESF, realizou um transplante HLAII e desenvolveu proteinúria importante muito precocemente (no 1º mês), com disfunção importante do enxerto. Esse paciente realizou três biópsias renais. A segunda e terceira mostraram GESF colapsante (caracterizando recorrência), associada à presença de inclusões citomegálicas (CMV) e rejeição aguda celular (RAC), respectivamente. Mesmo após dois pulsos com metilprednisolona destinados a tratar a rejeição e tratamento direcionado ao CMV (ganciclovir), o paciente não apresentou melhora da função e caracterizou-se perda do enxerto com 3 meses e 10 dias após o transplante renal. Dos sete restantes, um deles vinha evoluindo com perda progressiva da função do enxerto nas últimas consultas, com níveis de creatinina sérica entre 3,7 e 4,4 mg/dl, conforme revisão dos Prontuários. Os outros seis pacientes, entre eles os três que responderam à proposta terapêutica, apresentavam na última consulta documentada creatinina entre 1,6 e 2,2 mg/dl. Nenhum paciente apresentou perda do enxerto relacionada a outra causa (diferente de glomerulopatia). Como últimas considerações, ainda são percebidos muitos pacientes chegando para realização do transplante renal sem o diagnóstico correto de sua doença renal primária. A falta deste diagnóstico na fase pré-dialítica ainda nos remete à impossibilidade de fazer a classificação adequada das glomerulopatias, em glomerulopatia recorrente ou de novo, como comprovado pelo presente estudo. Assim, devido ao diagnóstico pré-transplante inadequado, estes pacientes podem não ter o seguimento otimizado do ponto de vista terapêutico. Ficam algumas impressões após a realização do presente levantamento. Sem dúvida, devem-se valorizar as alterações urinárias tão precocemente quanto elas forem detectadas e considerar a possibilidade de avaliação dos pacientes transplantados, com suspeita ou diagnóstico confirmado de glomerulopatia, por equipe que envolva nefrologistas experientes na condução de transplantes renais e de glomerulopatias em rins nativos. Sabidamente alguns nefrologistas dedicam-se a subáreas da especialidade, podendo assim contribuir com seu conhecimento específico para o melhor resultado de casos complexos, como aqueles de glomerulopatias póstransplante, e é nisso que os autores se baseiam para fazer tal sugestão. Outro aspecto a ser realçado é que não se deve postergar a indicação e realização da biópsia do aloenxerto após alterações urinárias sugestivas de glomerulopatia, mesmo sabendo que condições outras próprias do enxerto poderiam determiná-las. Alguns relutam em proceder à biópsia renal, questionando o risco-benefício da sua indicação diante de pequenas alterações laboratoriais. Embora essa não seja uma posição comum a todos os centros, no serviço em que foi feito o estudo, a biópsia do enxerto (que sem dúvida é de execução mais simples do que a do rim nativo) é feita por nefrologistas com muita experiência na realização do procedimento, com riscos mínimos para o paciente; de modo que, diante da suspeita de doença glomerular pós-transplante, em particular, sua indicação alia o baixo risco aos benefícios de possibilitar diagnóstico e tratamento precisos. Mediante as informações disponíveis sobre o tema e os achados deste estudo, considera-se que, se houver demora em se detectar alterações urinárias e se, mesmo após detectá-las, ainda não se estiver pronto para indicar a biópsia renal, as doenças glomerulares (e outras) após o transplante renal estarão sendo subdiagnosticadas. É preciso dizer, portanto, que ainda não se estabeleceram diretrizes neste sentido e que as dúvidas sobre o melhor momento para realizar a biópsia e o que fazer, quando se estiver de posse do resultado, são comuns à maioria dos serviços. Nos casos apresentados, em particular, intervenções precoces seriam desejáveis, mas qual o tratamento correto a ser instituído? Os esquemas terapêuticos disponíveis mudariam realmente a evolução, impediriam a instalação de insuficiência renal ou lentificariam o seu curso? São questões ainda sem resposta. Com base nos dados fornecidos pelo estudo e na análise crítica da literatura, os autores concluíram que: 1) Os pacientes renais continuam chegando aos ambulatórios do pré-transplante renal com diagnósticos imprecisos da sua doença de base.

84 Glomerulopatias após o Transplante Renal 2) Ainda não existem recomendações bem definidas de acompanhamento para pacientes de risco de desenvolvimento das glomerulopatias após o transplante renal. 3) Em virtude da ausência de protocolos para seguimento dos pacientes de risco, continua-se falhando na detecção precoce das alterações urinárias sugestivas de doenças glomerulares. 4) Não é raro as biópsias renais serem indicadas com atraso quando se trata de pacientes com alterações sugestivas de glomerulopatias após o transplante renal. 5) Não existem recomendações terapêuticas bem definidas para as glomerulopatias que se desenvolvem após o transplante renal. 6) Seja pela ausência de tratamento específico bem estabelecido, seja pela própria evolução desfavorável da doença em curso, as glomerulopatias após o transplante renal são causas importantes de perda do aloenxerto. Considerando os achados e as conclusões deste estudo, ressaltam-se alguns pontos a título de recomendações para melhor abordagem das glomerulopatias após o transplante renal, os quais estão certamente sujeitos a mudanças na medida em que maior experiência venha a ser acumulada nesta área. Seriam eles: 1) Criação de um grupo de trabalho envolvendo nefrologistas transplantadores, nefrologistas com experiência em glomerulopatias e patologistas renais para monitorar pacientes com maior risco de desenvolverem glomerulopatia após o transplante renal (glomerulonefrite crônica e glomerulopatias devidamente diagnosticadas na fase pré-dialítica). 2) Estimular as equipes do pré-transplante renal a notificar os pacientes com provável doença glomerular na fase pré-dialítica. 3) Estabelecer um protocolo de detecção precoce das glomerulopatias através do uso rotineiro do exame de urina no acompanhamento dos pacientes submetidos a transplante (fazendo-se a ressalva de que possivelmente a realização periódica de tal exame já faz parte da rotina dos serviços de transplante). Nos pacientes de risco para as glomerulopatias (glomerulonefrite crônica e demais glomerulopatias na fase pré-dialítica), poderia ser usado protocolo semelhante ao proposto por Kasinske et al. (citado na Discussão), que em última análise corresponde à realização desses exames com maior freqüência, em momentos pré-definidos no acompanhamento do paciente. 4) Estabelecer recomendações específicas para realização de biópsia renal precoce nos pacientes de risco que apresentarem alterações urinárias compatíveis com glomerulopatia. 5) Criação, pelo Grupo de Trabalho, de protocolos específicos de tratamento para cada tipo de glomerulopatia que possa vir a desenvolver-se após o transplante renal. Por fim, não se pode deixar de ressaltar que o serviço de transplantes que possibilitou esta análise realiza cuidadoso acompanhamento de seus pacientes e vem dando especial atenção aos casos de glomerulopatias póstransplante, e que o presente relato é uma primeira abordagem deste tema, reunindo, a partir da experiência acumulada neste serviço informações com o fim de aperfeiçoar a detecção e cuidados com as glomerulopatias póstransplante, que possam ser compartilhadas por todos. AGRADECIMENTOS Gostaríamos de agradecer ao Prof. Dr. Marcello F. Franco e ao Prof. Dr. Luiz A. Moura por possibilitarem a consulta aos laudos de biópsia dos pacientes cujas biópsias renais foram avaliadas em seus respectivos Serviços de Patologia Renal e por estarem sempre disponíveis para responder às nossas dúvidas. REFERÊNCIAS 1. Briganti EM, Epi MC, Russ GR, McNeil JJ, Atkins RC, Chadban SJ. Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis. N Engl J Med 2002; 347:104-9. 2. Owen Jr WF, Pereira BJG, Sayegh MH. Dialysis And Transplantation: A companion to Brenner & Rector s The Kidney. 1st ed. Philadelphia: Saunders; 2000. 3. Hariharan S, Adams MB, Brennan DC, Johnson CP, Ouseph R, George V. Recurrent and de novo glomerular disease after renal transplantation. Transplantation 1999; 68:635-41. 4. Chadban SJ. Glomerulonephritis recurrence in the renal graft. J Am Soc Nephrol 2001; 12:394-402. 5. Sayegh MH, Kaplan AA, Brennan DC. 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