Fisiopatologia e Tratamento Clínico da Litíase

Fisiopatologia e Tratamento Clínico da Litíase Urologista do HAOC Assistente Doutor do setor de litíase urinária e endourologia da Divisão de Clínica Urológica HC-FMUSP

Epidemiologia Aumento da Prevalência Incidência 5,2% (1988-1994) p/ 8,8% (2007-2010) Homens: pico 40 60 anos (3 / 1000/ano) Mulheres: pico 20 30 anos (2,5 / 1000/ano) 1 em 11 indivíduos: episódio sintomático Urol Clin N Am 2007,34:287-93 Scales,CD Jr, Eur Urol 2012

Epidemiologia Cálculos renais são mais frequentes em obesos 11,2% vs.6,1% peso normal 11,2% Prevalência da obesidade nos EUA aumentou de 22,9% (1988-1994) para 30,5% (1999-2000) O aumento da prevalência da obesidade contribuirá para um aumento independente de 0,36% na prevalência de cálculos urinários 6,1% Incremento anual US$ 157 milhões até 2030 Scales,CD Jr, Eur Urol 2012

Epidemiologia Cálculos renais são mais frequentes em obesos 11,2% vs. 6,1% peso normal Prevalência da obesidade nos EUA aumentou de 22,9% (1988-1994) para 30,5% (1999-2000) O aumento da prevalência da obesidade contribuirá para um aumento independente de 0,36% na prevalência de cálculos urinários Incremento anual US$ 157 milhões até 2030 Scales,CD Jr, Eur Urol 2012

Epidemiologia Cálculos renais são mais frequentes em obesos 11,2% vs. 6,1% peso normal Prevalência da obesidade nos EUA aumentou de 22,9% (1988-1994) para 30,5% (1999-2000) O aumento da prevalência da obesidade contribuirá para um aumento independente de 0,36% na prevalência de cálculos urinários Incremento anual US$ 157 milhões até 2030 Scales,CD Jr, Eur Urol 2012

Epidemiologia O aumento na prevalência de urolitíase está correlacionada ao aumento na ingestão de calorias, gordura, proteínas, vegetais verdes escuros, produtos de milho (xarope).

Epidemiologia Cálculos renais são mais frequentes em obesos 11,2% vs. 6,1% peso normal Prevalência da obesidade nos EUA aumentou de 22,9% (1988-1994) para 30,5% (1999-2000) O aumento da prevalência da obesidade contribuirá para um aumento independente de 0,36% na prevalência de cálculos urinários Incremento anual US$ 157 milhões até 2030 Scales,CD Jr, Eur Urol 2012

Litíase e Função Renal Litíase urinária é causa de diálise em 3,2% Lesão renal crônica (Cr > 1,1mg/dl F, Cr > 1,3 mg/dl M, egfr <60 ml/min/1,73m2) 2x mais comum em pacientes com cálculo que controles Jungers,P Am J Kidney Dis 2004

Litíase e Função Renal Litíase urinária é causa de diálise em 3,2% Lesão renal crônica (Cr > 1,1mg/dl F, Cr > 1,3 mg/dl M, egfr <60 ml/min/1,73m2) 2x mais comum em pacientes com cálculo que controles Rule, AD Clin J Am Soc Nephrol 2009

Litíase e Função Renal Risk for chronic kidney disease (CKD) among Olmsted County, MN, stone formers and control subjects. A. Cumulative incidence for any CKD diagnostic code (518 stone formers and 189 control subjects at risk at 18 yr) B. ESRD by dialysis or kidney transplant or death with CKD (577 stone formers and 229 control subjects at risk at 18 yr); Rule, AD Clin J Am Soc Nephrol 2009

Solução meta-estável Solubilização Precipitação ph Saturação Inibidores

ph HA H + + A - Tal como para a autoionização da água, pode definir-se uma constante de equilíbrio para a ionização de um ácido. Neste contexto, a constante é denominada constante de acidez, K a. equação de Henderson-Hasselbalch

Solubilidade Coeficiente de Solubilidade (CS) O Coeficiente de Solubilidade é a quantidade necessária de uma substância para saturar uma quantidade padrão de solvente, em determinada temperatura e pressão. Por exemplo, os coeficientes de solubilidade em água a 0ºC para o NaCl é igual a 357g/L Em função do ponto de saturação, podemos classificar as soluções em: - Insaturadas: são aquelas que contêm menos soluto do que o CS; - Saturadas: são aquelas que atingiram o coeficiente de solubilidade; - Supersaturadas: ultrapassam o coeficiente de solubilidade.

Inibidores Citrato Magnésio Proteína de Tamm-Horsfall Cristalização de hidroxiapatita em ratos THP -/- (knockout) Liu, Y Goldfarb, D, Am J Physiol 2010

Formação de Cálculos 1. Aderência na papila (Placa de Randall): OxCa idiopático, hiperpara, ileostomia, ressecção intestinal, PCa 2. Depósito de cristais nos túbulos: exceto OxCa idiopático 3. Cristalização livre: cistinúria, hiperoxalúria por cirurgia bariátrica Coe,FL et al, Urol Res. 2010 ;38(3):147-60.

Placa de Randall Randall- 1940 Depósito intersticial de PCa Perda do urotélio na papila Núcleo Agregação de cristais de OxCa Crescimento do cálculo

Cálculos de Cálcio 70% - 80% Idiopático: Ausência de inflamação/fibrose e de depósito em túbulos justificam a preservação da função renal. Hipercalciúria: > 4 mg/kg/d Intestinal: Hiperabsorção de Ca pelo intestino Renal: Redução da reabsorção de Ca pelo rim Hiperparatireoidismo: Aumento da reabsorção Ca ósseo Baixo volume: < 2 l/d (20 ml/kg/d) Hipocitratúria: < 300 mg/d Hiperoxalúria: > 40 mg/d Hiperprodução de oxalato: hiperoxaluria primária, vitamina C, deficiência vitamina B6 Dieta: espinafre, agrião, castanhas, chocolate Hiperabsorção intestinal : diarreia crônica, cirurgia bariátrica, pancreatite crônica, oxalobacter formígenes Coe,FL et al, Urol Res. 2010 ;38(3):147-60. Sakhaee K Kid Int 2008;75:585-595; Vella M Urol Int 2007;79:26-31.

Cirurgia Bariátrica e Litíase Hiperoxalúria: 48% Bypass vs. 25% Banda Penniston, KL J Urol 2009

Ácido úrico 5-10% Radiotransparentes 1. Baixo volume urinário 2. ph urinário ácido 3. Hiperuricosúria: > 800 mg/d H e > 750 mg/d M Coe,FL et al, Urol Res. 2010 ;38(3):147-60.

Fisiopatologia Cálculos de Ácido úrico e Obesidade/Sd. metabólica DM tipo 2: OR 6,9 [5,5 8,8] Coe,FL et al, Urol Res. 2010 ;38(3):147-60. Kidney Int, 65 386, 2004 J Am Soc Nephrol 17: 2026, 2006

Cálculos de Ácido úrico Obesidade Fisiopatologia Resistência à insulina Coe,FL et al, Urol Res. 2010 ;38(3):147-60. Kidney Int, 65 386, 2004 J Am Soc Nephrol 17: 2026, 2006

Cálculos de Ácido úrico Obesidade Fisiopatologia Resistência à insulina NH 4 + urinário Defeito na síntese de amônia no túbulo proximal ph urinário H + NH 3 Coe,FL et al, Urol Res. 2010 ;38(3):147-60. Kidney Int, 65 386, 2004 J Am Soc Nephrol 17: 2026, 2006

Fisiopatologia Associação do ph urinário com IMC Li, WM Urol Res 2009

Fisiopatologia Gordura visceral, mais que IMC, é positivamente associada a cálculos de Ácido Úrico e Oxalato de Cálcio Computed tomographic fat delineation in a male patient with overall obesity but without visceral obesity. The visceral fat was 72.6 cm2, and body mass index was 32.3 kg/m2. Green color indicates visceral fat, and blue color indicates subcutaneous fat. Akarken,I Can Urol Assoc, 2015 UROLOGY, 2014

Cistina 1-3% (1/15000) Herança autossômica recessiva: mutações em genes que codificam transportador de aminoácido dibásico no túbulo proximal e intestino (cistina, ornitina, lisina, arginina) Início precoce (infância)/ familiar Elevada recorrência Risco de IRC ph dependente: solúvel ph > 7,5 Associação: 18 % hipercalciúria 44 % hipocitratúria 22 % hiperuricosúria J D Rimer et al. Science 2010;330:337-341

Cálculos de Infecção Bactérias desdobradoras de uréia (Proteus, Pseudomonas, Klebsiella, Ureaplasma) uréia urease NH 2 CO NH 2 + H 2 O 2NH 3 + CO 2 2NH 3 + 2H 2 O 2NH 4 + + 2OH - (ph > 7,2) 6H 2 0 + Mg 2 + + PO 4 3- Mg NH 4 PO 4. 6H 2 O cristal de estruvita Healy K, Ogan K. Urol Clin N Am, 2007;34:363.

Avaliação Todos os pacientes com diagnóstico recente de cálculo devem ser submetidos a uma avaliação inicial (Princípio Clínico) História clínica e nutricional Laboratório Medical Management of Kidney Stones: AUA guideline. Pearle MS, J Urol 2014

Clínica: Nutrição: Medicações 1-2%: ATR HPT DM Gota Obesidade Dç intestinal Cir Bariátrica Consumo de Ca Consumo de Na Ingesta hídrica Consumo de proteína animal Frutas e vegetais Topiramato Inibidor de protease Suplementos vit C, Ca Medical Management of Kidney Stones: AUA guideline. Pearle MS, J Urol 2014

Nephrocalcinosis: re-defined in the era of endourology Condições associadas a nefrocalcinose Hiperparatireoidismo primário Acidose tubular renal distal (tipo I) Rim esponja medular Acidose tubular distal tipo I: dutos coletores dilatados com cálculos Clinica: fraqueza muscular ou até paralisia periódica por hipocalemia, perda de apetite, obstipação, polidipsia e poliúria Associada a Sd Sjogren, Lupus Rim esponja medular: deformações calicinais Urol Res. 2010 December ; 38(6): 421 427.

Renal stones and calcifications in patients with primary hyperparathyroidism: associations with biochemical variables 177 pacientes com HPT ( 91% adenomas e 9% hiperplasia) 27 com cálculo renal e 18 com nefrocalcinose na TC 25,4% HPT formam cálculos em TC Pacientes com cálculo: 2% HPT Nenhum parâmetro metabólico foi fator de risco para calcificação renal European Journal of Endocrinology (2012) 166 1093 1100

Clinical and laboratory characteristics of calcium stone-formers with and without primary hyperparathyroidism 105 SF com HPT vs. 2416 SF sem doença sistêmica vs. 260 pacientes normais Hipercalciúria é maior nos SF A cirurgia da paratireóide não erradica completamente a hipercalciuria ou hipofosfatemia Cálculos em HPT tem maior componente de fosfato, mas não é suficiente para diferenciar de formadores de cálculo sem HPT O tratamento reduz a formação de cálculos em 10x BJU Int. 2009 Mar;103(5):670-8

Clínica: ATR HPT DM Gota Obesidade Dç intestinal Cir Bariátrica Nutrição: Consumo de Ca Consumo de Na (1g sal=17meqna=0,4gna) Ingesta hídrica Consumo de proteína animal Frutas e vegetais Medicações 1-2%: Topiramato Inibidor de protease Suplementos vit C, Ca Medical Management of Kidney Stones: AUA guideline. Pearle MS, J Urol 2014

Tipo de bebida Protetores: Café (- 26%) Chá (- 11%) Cerveja (- 41%) Vinho tinto (- 31%) Suco de laranja (- 12%) Promotores: Refrigerantes de Cola (+ 23%) Refrigerantes não-cola (+ 33%) Punch (+ 18%) Efeito diurético? Citrato? Frutose: excreção de Ca, Ox e Ac U?

Dietary intake of fiber, fruit and vegetables decreases the risk of incident kidney stones in women: a Women's Health Initiative report. Redução de risco de cálculo em mulheres sem história prévia: Fibras: - 26% Frutas: - 25% Vegetais: - 22% Não houve redução de risco em mulheres com história prévia Sorensen MD, J Urol 2014

Clínica: Nutrição: Medicações 1-2%: ATR HPT DM Gota Obesidade Dç intestinal Cir Bariátrica Consumo de Ca Consumo de Na Ingesta hídrica Consumo de proteína animal Frutas e vegetais Topiramato Inibidor de protease Suplementos vit C, Ca Medical Management of Kidney Stones: AUA guideline. Pearle MS, J Urol 2014

Inibidor de anidrase carbônica Acidose Hipocalemia Hipocitratúria Hiperuricemia (cálculos de Fosfato de Ca) Acetazolamida (Diamox) Uso clínico: vertigem de altura, glaucoma Topiramato (Topamax, Amato, Toptil) Uso clinico: enxaqueca e perda de peso (apetite)

Inibidor de protease Indinavir Fatores de risco: baixo volume urinário ph urinário > 6 Insuficiência hepática e renal co-infecção com VHC ou VHB uso de aciclovir ou Bactrim Atazanavir Fatores de risco: co-infecção VHB/VHC história prévia de litíase > 2 anos de uso Tratamento conservador com interrupção do uso e aumento do volume urinário são eficazes. Raramente é necessário intervenção

Intake of Vitamins B6 and C and the Risk of Kidney Stones in Women Coorte 85557 mulheres sem história de urolitíase 14 anos de seguimento 1078 casos de urolitíase Vitamina B6 (Piridoxina) >40 mg/d vs < 3 mg/d: RR 0,66 (IC 95% 0,44 0,98) Vitamina C >1500 mg/d vs. < 250 mg/d: RR 1,06 (IC 95% 0,69 1,64) J Am Soc Nephrol, 1999; 10(4): 840-5

Risco de cálculos 17% maior em pacientes menopausadas em uso de suplemento de Ca + vit D Kaplan-Meier survival curve for risk of self-reported urinary tract stones in the calcium plus vitamin D (CaD; black line) and placebo (gray line) groups. (Wallace, 2011)

Effect of Vitamin D Repletion on Urinary Calcium Excretion among Kidney Stone Formers CJASN May 07, 2012 vol. 7 no. 5 829-834

Laboratório Na, K, Cl, CO2, Ca, Cr, AcU Sedimento urinário Cristais: cistina, estruvita, acido úrico Bacteriúria, piúria ph Quando o cálculo estiver disponível, deve ser avaliado pelo menos uma vez ( Princípio Clínico) Suspeita de HPT 1ário: colher PTH (Princípio Clínico) Ca alto ou nrl alto Cálculo de PCa Hipercalciúria Nefrocalcinose

Investigação Metabólica Por quê? Recorrência 50% (5-10 a) e 75% (20 a) (J Urol 1999) 40% dos familiares de 1º grau de pacientes com hipercalciúria e litíase têm cálculo (J Pediatr 1998) Dieta específica vs genérica (7% vs 23% em 3 anos) (BJU International 1999) Tratamento clínico é eficaz: 22,6%

Avaliação metabólica: alto risco recorrência interessados (Standard: B) Crianças/adolecentes Rim único História familiar Ressecção intestinal Dç intestinal Gota DM tipo II Obesidade ATR distal HPT Nefrocalcinose ITU de repetição

Avaliação Metabólica: urina 24 h 1 ou 2x (opinião do especialista) Análise física de cálculo: difração, espectroscopia infra-vermelho Urina: Volume, ph, Ca, Ox, Ac U, Citrato, Na, K, Cr Cistina: história sugestiva Ox > 75 mg/d: Hiperoxalúria primária (testes genéticos) Não fazer coletas de urina 24 h com jejum e sobrecarga de Ca para diferenciar tipos de hipercalciúria

Tipo de Cálculo Componente principal Causa Comum Ia OxCa mono HiperOx Dieta Ib OxCa mono Estase, Baixo Vol Ic OxCa mono HiperOx Primária Tipo I Id OxCa mono Mal-formação, Estase Ie OxCa mono HiperOx Entérica IIa OxCa diidratado Hipercalciúria IIb OxCa di e mono HiperCa, HiperOx, Hipocitratúria IIc OxCa diidratado HiperCa, Estase IIIa Ac U Baixo Ph, Estase IIIb Ac U Sd. Metabólica IIIc Uratos Hiperuricosúria, ph Alcalino, ITU IIId Urato de amonia Hiperuricosúria e DM IVa1 Carbapatita Hipercalciúria, ITU IVa2 Carbapatita ATR Distal IVb Carbapatita ITU, Hipercalciuria IVc Estruvita ITU IVd Bruxita Hipercalciúria, HPT, Hiperfosfatúria Va Cistina Cistinúria Vb Cistina Cistinúria + Tratamento Inadequado VIa Proteínas Pielonefrite Crônica VIb Proteínas Proteinúria, Drogas VIc Proteínas Insuf Renal + Excesso De Cálcio Cloutier J, Word J Urol 2015

Oxalato de Cálcio A, B: OxCa mono; C,D: OxCa diidratado Cloutier J, Word J Urol 2015

Bruxita Cloutier J, Word J Urol 2015

Fosfato de Cálcio A, B: IVa1; C,D: IVa2; E,F: IVb Cloutier J, Word J Urol 2015

Ácido úrico Cloutier J, Word J Urol 2015

Cálculos mistos: > 90% Tipo Iia + IVa: camadas alternadas de OxCa diidratado e carbapatita. Sugestivo de hipercalciúria. Comum em HPT. Interior de Urato de Amônia recoberto por OxCa mono e depois OxCa diidratado e carbapatita. Provável origem diarréia crônica, dieta rica em Ox e baixo vol e depois hipercalciúria por dieta. Cloutier J, Word J Urol 2015

Dieta Orientar uma ingesta hídrica para volume urinário > 2,5 l/d em todos os pacientes formadores de cálculos (Standard: B) 12% vs 27% recorrencia (Borghi, 1996)

Dieta Cálculos de Ca e hipercalciúria: Limitar a ingestão de Na Consumir 1000-1200 mg/dia de cálcio na dieta (Standard: B) Dieta com pouco Na normaliza hipercalciúria 62% vs 34% controle Na U x 23 = Na ingerido em mg 1 g sal = 17 meq Na = 0,4 g Na (Nouvenne, 2010)

Dieta Recorrência 5 anos 20% Ca nrl, pouca proteína, pouco Na vs. 38% pouco Ca (Borghi, 2002)

Dieta Cálculos de Ca e Hiperoxalúria: Limitar consumo de alimentos ricos em oxalato Consumo normal de Ca (opinião dos especialistas) https://regepi.bwh.harvard.edu/health/oxalate/files/oxalate/%20content%20of%20foods.xls

Item Porção Oxalato ( mg) Sorvete 1 bola 0 Iogurte 1 xícara 2 Mussarela 1 fatia 0 Ovo 1 0 Manteiga 1 0 Leite desnatado 1 copo 1 Leite integral 1 copo 1 Leite achocolatado 1 copo 7 Pão branco 1 fatia 5 Pão integral 1 fatia 6 Farinha de trigo 1 xícara 17 Espagueti cozido 1 xícara 11 Arroz cozido 1 xícara 4 Tofu ½ xícara 13 Nuggets 6 3 Bacon 2 fatias 0 Frango ½ xícara 0 Presunto ½ xícara 0 Carne moída ½ xícara 0 Atum ½ xícara 0 Camarão ½ xícara 0 Item Porção Oxalato ( mg) Abacate 1 19 Tâmara 1 24 Grapefruit 1 24 Kiwi 1 16 Laranja 1 29 Framboesa 1 xícara 48 Morango 1 xícara 4 Maça 1 1 Pêssego 1 0 Uva 1 xícara 2 Mamão 1 1 Melancia 1 fatia 1 Limão 1 2 Azeitona 10 18 Ruibarbo ½ xícara 541 Espinafre cozido ½ xícara 755 Espinafre cru 1 xícara 656 Molho de tomate ½ xícara 17 Brócolis ½ xícara 1 Repolho ½ xícara 1 Pepino ¼ 1 Cebola 1 0 Batata frita ½ xícara 51 Baked Potato com casca 1 97 Batata doce 1 xícara 28 Item Porção Oxalato ( mg) Amêndoas 22 122 Caju 18 49 Amendoim 22 27 Pistache 48 14 Nozes 7 31 Brownie ½ 31 Calda de chocolate 28 Cookie chocolate 1 10 Chocolate quente 1 copo 65 Limonada 1 copo 15 Chá 1 copo 14 Suco de tomate 1 copo 14 Café 1 copo 1 Gatorade 1 copo 0 Água 1 copo 0 Vinho tinto ½ taça 1 Vinho branco ½ taça 0 Cerveja 1 lata 4 https://regepi.bwh.harvard.edu/health/oxalate/files/oxalate/%20content%20of%20foods.xls

Dieta Cálculos de cálcio e hipocitratúria: Aumentar ingestão de frutas e vegetais Suco de limão: 120 ml em 2L = 40 meq CitK Limitar proteína animal (opinião dos especialistas)

Dieta Cálculos de Ác U ou Ca e hiperuricosúria: Limitar ingestão de proteína animal (opinião dos especialistas)

Dieta Limitar ingesta de proteínas e sódio em pacientes com cálculos de cistina (opinião dos especialistas) A solubilidade da cistina é determinada pela concentração de cistina e ph urinário Na aumenta a excreção urinária de cistina Cistina é abundante em proteína animal

Tiazídicos Cálculo de cálcio recorrente e hipercalciúria (Standard: B) HCTZ 25 mg 2x/d Clortalidona 25-50 mg/d Indapamida 2,5 mg/d Efeitos colaterais Tiazídicos inibem o co-transportador Na+Cl- no túbulo contornado distal, reduz a reabsorção de Na e Cl, permitindo a reabsorção de Ca Hipocalemia Hiperuricemia Hiperglicemia Hipocitratúria

Citrato de Potássio Cálculos de cálcio e hipocitratúria Cálculos de Ácido úrico (Standard: B) Alcaliniza a urina Aumento do citrato urinário reduz o Ca ionizado e inibe formação e crescimento de cristais de OxCa e PCa 93% de redução na recorrência (Robinson, 2009)

Tiazídico +/- CitK: cálculo de cálcio recorrente com avaliação metabólica normal (Standard:B) Tratamento empírico (s/ aval metab) também tem benefício (Ettinger, 1997)

Medicamento Pacientes com cálculos de cistina que não respondem a modificação de dieta e alcalinização urinária: alfamercaptopropionilglicina (Tiopronina Thiola ) (opinião de especialista) 1. Aumentar volume urinário e restrição de sódio e proteína 2. Alcalinização da urina (citrato de potássio) 3. Tiopronina. 15 mg/kg/d. Média 1000 mg/d 3x/d 1 h antes ou 2 h depois de comer. Titular para cistina < 250 mg/l. Avaliar 1 mês e cada 3 meses. Ef. Colat: leucopenia, trombocitopenia, proteinúria, elevação Cr, TGO, TGP, febre

Infecção Eliminar os cálculos (NLPC) ATB profilático prolongado Hemiacidrin 10%, ph 3,5-4 J Urol 1982; 128: 241 2

Medicamento Ácido acetohidroxamico (AHA): cálculo de estruvita residual ou recorrente apenas após as opções cirurgicas se esgotarem (Opção: B) Lithostat Inibidor irreversível da urease 250 mg 3-4x/d. 10-15 mg/kg/d. Ef. Colat.: Trombose, flebite, elevação de Cr Eur Urol 1991; 20: 243 7

Seguimento Urina 24h em até 6 meses do início de tratamento (opinião de especialista) Urina 24h anual ou mais frequente dependendo da recorrência (opinião de especialista) Considerar urina 24h adaptada a cada tipo de doença Avaliação sanguinea para verificar efeitos colaterais de medicações (Standard:A) Tiazidico: K, Gli, Ac U, Ca, Cr CitK: K, Cr Alopurinol: enzimas hepáticas Tiopronina: HMG, enzimas hepáticas

Seguimento Repetir análise de cálculo quando disponível, ppt se não responde ao tratamento (opinião de especialista) Monitorizar ITU em pacientes com cálculo de estruvita Urocultura ATB profilático cálculo residual (opinião de especialista) Exame de Imagem periódico RX US TC

Obrigado