Artigo de Revisão. O Impacto do uso de imunonutrientes na terapia nutricional de pacientes com câncer de cabeça e pescoço: uma revisão da literatura

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1 Artigo de Revisão O Impacto do uso de imunonutrientes na terapia nutricional de pacientes com câncer de cabeça e pescoço: uma revisão da literatura The impact of the use of immunonutrients on the nutritional therapy of patients with head and neck cancer: a review of the literature Tainá Teixeira Ortega 1 Resumo A utilização de imunonutrientes na terapia nutricional de pacientes com câncer tem demonstrado efeitos promissores nas cirurgias eletivas de grande porte do trato gastrintestinal e no contexto de atenuar e/ou prevenir os efeitos colaterais oriundos do tratamento radioterápico e quimioterápico. Esta revisão sintetiza as mais recentes evidências da imunonutrição em pacientes com câncer de cabeça e pescoço independentemente do tratamento antineoplásico proposto. Um levantamento bibliográfico dos últimos cinco anos foi realizado nas bases de dados LILACS, PUBMED, SCOPUS e EMBASE utilizando como estratégia de busca neoplasias de cabeça e pescoço, imunologia, suplementos nutricionais e terapia nutricional, sendo selecionados somente ensaios clínicos randomizados que atendiam ao propósito da pesquisa. Cinco estudos foram incluídos, quatro avaliaram o uso de fórmulas enriquecidas com imunonutrientes, sendo dois em cirurgias eletivas e dois em radioquimioterapia. Apenas um estudo avaliou a suplementação isolado de um micronutriente imunomodulador em radioterapia exclusiva. Nos pacientes elegidos para cirurgia, os resultados não obtiveram diferenças estatísticas para os desfechos de complicações no pósoperatório e no tempo de hospitalização. Na radioquimioterapia, houve melhora na condição inflamatória, estado nutricional e capacidade funcional dos pacientes. A suplementação isolada de sulfato de zinco não proporcionou benefícios imunológicos e de sobrevida durante a radioterapia. O número limitado de estudos que contextualizam o assunto impossibilita conclusões definitivas sobre o real impacto do uso de imunonutrientes em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Descritores: Alergia e Imunologia; Neoplasias de Cabeça e Pescoço; Suplementos Dietéticos; Terapia Nutricional. Abstract The use of immunonutrients in the nutritional therapy of cancer patients has shown promising effects on large elective gastrointestinal surgeries and in the context of attenuating and / or preventing side effects from radiotherapeutic and chemotherapeutic treatment. This review synthesizes the latest evidence of immunonutrition in patients with head and neck cancer regardless of the proposed antineoplastic treatment. A bibliographic survey of the last five years was carried out in the databases LILACS, PUBMED, SCOPUS and EMBASE using as search strategy head and neck neoplasias, immunology, nutritional supplements and nutritional therapy, being selected only randomized clinical trials that served the purpose of the study. Five studies were included, four evaluated the use of formulas enriched with immunonutrients, two in elective surgeries and two in radiochemotherapy. Only one study evaluated the isolated supplementation of an immunomodulatory micronutrient in exclusive radiotherapy. In the patients selected for surgery, the results did not obtain statistical differences for the outcomes of postoperative complications and the time of hospitalization. In radiochemotherapy, there was an improvement in the inflammatory condition, nutritional status and functional capacity of the patients. Isolated zinc sulfate supplementation did not provide immunological and survival benefits during radiotherapy. The limited number of studies that contextualize the subject makes impossible to define certain conclusions about the real impact of the use of immunonutrients in patients with head and neck cancer. Key words: Head and Neck Neoplasms; Allergy and Immunology; Dietary Supplements; Nutrition Therapy. Introdução O câncer de cabeça e pescoço designa diferentes tumores malignos que podem acometer a região da face, fossa nasais, seios paranasais, boca, faringe, laringe, tireoide, glândulas salivares e tecidos moles do pescoço. É o quinto tipo de câncer mais comum 1, no Brasil, a estimativa de casos novos para 2016/2017 segundo levantamento do Instituto Nacional do Câncer (INCA) 2 em relação ao câncer de cavidade oral é de para o sexo masculino e de para o feminino. Para o câncer de laringe é esperada uma incidência de ) Pós-Graduacao Lato Sensu. Nutricionista Clínico. Instituição: Ganep Nutrição Humana. São Paulo / SP Brasil. Correspondência: Tainá Teixeira Ortega - Rua Barata Ribeiro, Apto Bela Vista - São Paulo / SP Brasil CEP: tah_ortega@hotmail.com Artigo recebido em 01/02/2017; aceito para publicação em 06/07/2017; publicado online em 30/06/2017. Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: Financiamento Próprio. 154 e Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.45, nº 4, p , Outubro / Novembro / Dezembro 2016

2 em homens e 990 em mulheres. Já para o câncer de tireoide é estimado casos no sexo masculino e para o feminino. O tabagismo, o alcoolismo e o papiloma vírus humano (HPV) são importantes fatores de risco para o desenvolvimento da doença (1). Os pacientes que cursam com câncer de cabeça e pescoço têm um risco nutricional aumentado tendo em vista os hábitos alimentares prévios, oriundos do consumo abusivo de álcool e tabaco e, ainda, pelo impacto provocado na ingesta alimentar decorrente da localização do tumor ou do tratamento no qual será submetido que pode ocasionar disfagia, odinofagia, trismo, mucosite, xerostomia e alterações do paladar. Os tratamentos indicados podem ser cirurgia e radioterapia nas neoplasias precoces e pode também, ser combinada quimioterapia quando houver neoplasia avançada, seja qual for a modalidade, todas afetam diretamente ou indiretamente o estado nutricional do paciente 3. Sendo assim, a triagem e consequente avaliação nutricional são de extrema importância e devem ser realizadas o mais precocemente possível a fim de ser traçada a melhor estratégia nutricional mediante as condições clínicas e nutricionais apresentadas pelo paciente. A utilização de nutrientes imunomoduladores tem sido empregada como uma terapia adjunta no propósito de minimizar ou evitar alguns possíveis efeitos adversos de uma radio ou quimioterapia ou, também, como preparo imunológico aos pacientes candidatos a cirurgia eletiva de cabeça e pescoço. Os efeitos descritos na literatura englobam a redução da severidade da mucosite e estomatite 3,4, nas taxas de infecções, tempo de hospitalização, taxa de resposta inflamatória e de imunossupressão 5-9. O uso de fórmula s em cirurgias eletivas do trato gastrintestinal superior possui grau de recomendação A no último Guidelines da European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) 10, lançado no ano de E os benefícios de suplementos ou dietas entrais s em cirurgias oncológicas eletivas de grande porte também são comprovados no Consenso Nacional de Nutrição Oncológica de , contudo a indicação da imunonutrição especificamente no paciente com câncer de cabeça e pescoço e as respectivas vantagens, seja no tratamento clínico com radioterapia e quimioterapia ou no tratamento cirúrgico, ainda não estão bem definidas. Objetivo Esta revisão sintetizou os achados científicos mais recentes do impacto do uso de imunonutrientes em pacientes com câncer de cabeça e pescoço independente do tratamento proposto. Métodos Foi realizada uma revisão nas bases de dados LILACS, PUBMED, SCOPUS e EMBASE sendo utilizadas as seguintes palavras-chave: neoplasias de cabeça e pescoço (head and neck neoplasms), imunologia (imunology), suplementos nutricionais (dietary supplements) e terapia nutricional (nutrition therapy). Após análise critica dos resumos, foram selecionados somente ensaios clínicos randomizados e controlados publicados nos últimos cinco anos e que atendiam ao objetivo desta revisão. Resultados A busca inicial nas bases de dados identificou dez ensaios clínicos, após novo rastreamento por meio da leitura completa dos textos e conforme o propósito desta revisão foram elegidos cinco ensaios clínicos randomizados e controlados (Figura 1). Nas bases de dados da LILACS e EMBASE não foram encontrados trabalhos com o delineamento proposto e com até cinco anos de publicação. No PUBMED o levantamento resultou em sete estudos, houve exclusão de cinco por elegerem somente pacientes com câncer de esôfago e dois desses estudos também não utilizaram fórmula. Na base de dados da SCOPUS houve um total de quatro trabalhos, sendo que um já havia sido selecionado pelo PUBMED, resultando portanto em mais quatro estudos para compor a amostra total. Quatro dos trabalhos elegidos abordaram o impacto do uso de fórmulas s, enriquecidas com arginina, nucletídeos e ácidos graxos eicosapentaenoico (EPA) e o docosaexaenoico (DHA) em dois desfechos, no tratamento cirúrgico e na radioquimioterapia. Apenas um trabalho utilizou a suplementação via oral isolada com comprimido de sulfato de zinco no tratamento exclusivo com radioterapia. Na Tabela 1 é possível verificar um resumo de cada um dos trabalhos elegidos. Talvas et al (2015) 12 e Vasson et al (2014) 13 foram estudos multicêntricos, controlados, randomizados e duplo cego que utilizaram fórmula enteral em paciente com câncer de cabeça e pescoço e câncer de esôfago sob tratamento com radioquimioterapia. Ambos os estudos tinham a intenção inicial de avaliar a ocorrência de mucosite no curso do tratamento, contudo devido dificuldades no recrutamento de indivíduos para alcançar uma amostra mais representativa, os autores modificaram os seus respectivos objetivos. Talvas et al (2015) 12 avaliaram o estímulo da função e do metabolismo de células imunológicas, por meio da dosagem de marcadores da expressão gênica, no início e ao fim da radioquimioterapia. A imunonutrição mostrou uma melhora da capacidade funcional da população estudada, possivelmente por uma melhor adaptação do organismo frente a inflamação sistêmica e ao estresse oxidativo induzidos pelo tratamento. O trabalho de Vasson et at (2014) 13 coletaram parâmetros antropométricos, índice de risco nutricional, albumina sérica, capacidade antioxidante do plasma e capacidade funcional dos pacientes no início e no final do tratamento. O uso da fórmula enteral Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.45, nº 4, p , Outubro / Novembro / Dezembro

3 Tabela 1. Característica dos ensaios clínicos randomizados que utilizaram Imunonutrição em paciente com Câncer de Cabeça e Pescoço. Estudo Talvas et al, 2015 (12) Grupo Intervenção (n) n= 15 fórmula enteral Grupo Controle (n) n= 13 fórmula Análises Tratamento Duração Resultados Dosagem de hemograma completo, células natural killer, linfócitos e subpopulações Radioquimioterapia 5 dias antes do início e até o final (5-7 semanas) Redução da inflamação sistêmica e aumento da capacidade antioxidante Sangthawan et al, 2015 (16) n= mg sulfato de zinco/dia n= mg placebo/dia Dosagem de zinco, cobre, hemograma completo, linfócitos T e subpopulações Radioterapia Diariamente (5-7 semanas) Não houve aumento dos linfócitos e da sobrevida Vasson et al, 2014 (13) n= 15 fórmula enteral n= 13 fórmula Medidas para avaliar estado nutricional, escore de funcionalidade, sintomas clínicos, exames de hemograma, glicose, proteínas totais, ureia, creatinina, ácido úrico, alfa 1 glicoproteína, PCR, albumina, bilirrubinas e transtiretina Radioquimioterapia 5 dias antes do início e até o final (5-7 semanas) Prevenção da deterioração do estado nutricional e da capacidade funcional, particularmente em pacientes desnutridos. Falawee et al, 2014 (14) 1. n= 68 fórmula no pré e fórmula padrão no pósoperatório 2. n= 73 fórmula 1 e 2: Dose pré (via oral)= 3 sachês/dia. enteral)= dia ml; dia ml; dia ml n= 64 fórmula Dose pré (via oral)= 3 sachês/dia. enteral)= dia ml; dia ml; dia ml Complicações infecciosas, infecção de sítio cirúrgico e tempo de permanência intrahospitalar Cirurgia eletiva 7 dias no préoperatório e 7 a 15 dias no pós-operatório Não houve diferença em relação a complicações infecciosas e tempo de permanência hospitalar Turnock et al, 2013 (15) n= 4 fórmula Dose pré (via oral)= 3 sachês/dia enteral)= até atingir Kcal/Kg n=4 fórmula padrão somente no pósoperatório, sem suplementação oral no pré-operatório. enteral)= até atingir Kcal/Kg Dosagem de marcadores inflamatórios, antioxidantes e anti-inflamatórios, complicações no pósoperatório e tempo de permanência intrahospitalar Cirurgia eletiva 5 dias no préoperatório e 5 dias no pósoperatório Houve diferença apenas no marcador antiinflamatório, sem diferença para os demais marcadores e desfechos preveniu a deterioração do estado nutricional e da capacidade funcional, particularmente nos pacientes desnutridos. Dois estudos avaliaram a utilização da imunonutrição em pacientes com câncer de cabeça e pescoço candidatos a cirurgia eletiva. Falawee et al (2014) (14) conduziram um estudo fase III prospectivo, multicêntrico, placebo controlado, randomizado e duplo cego, onde pacientes com neoplasia maligna orofaríngea e faringolaríngea foram alocados em três diferentes grupos, um recebendo fórmula padrão sem imunonutrientes, o outro fórmula com imunonutrientes no pré-operatório e fórmula padrão no pós-operatório e, por fim, um último grupo que recebeu exclusivamente fórmula enriquecida com imunonutrientes. O intuito foi avaliar os desfechos de complicações infecciosas, infecção no sítio cirúrgico e tempo de permanência hospitalar. Os resultados obtidos não demonstraram diferenças estatísticas entre os grupos em nenhum dos desfechos analisados. Um trabalho prospectivo, randomizado, controlado e não duplo cego (15) elegeu somente pacientes eutróficos com câncer de cabeça e pescoço submetidos a tratamento 156 e Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.45, nº 4, p , Outubro / Novembro / Dezembro 2016

4 cirúrgico para receberem fórmula ou fórmula padrão no pós operatório, sem suplementação no período pré-operatório. Foram dosados marcadores anti-inflamatórios, inflamatórios e da função imune, além de avaliados desfechos de complicações e tempo de permanência hospitalar no pós-operatório. Observou-se melhora significativa na taxa de razão entre EPA e DHA com ácido araquidônico no período pós-operatório. Contudo, não houveram diferenças estatísticas entre os grupos no que diz respeito aos marcadores inflamatórios. Quanto a taxa de complicações e o tempo de permanência hospitalar foram maiores numericamente no grupo que recebeu a fórmula, mas não houve diferença estatística superior. A suplementação oral com sulfato de zinco em pacientes com câncer de cabeça e pescoço em radioterapia exclusiva foi analisada em um estudo randomizado, placebo controlado e duplo cego (16), cuja hipótese partiu de que a deficiência de zinco e a radioterapia via apoptose celular contribuem para a redução das células imunológicas. Sendo assim, testaram uma dose de 50 mg, ofertada três vezes ao dia junto com as refeições, no primeiro dia do tratamento e diariamente até completá-lo. Foram avaliados linfócitos T circulantes e suas subpopulações, taxa de sobrevida global, de sobrevida livre de progressão e os possíveis efeitos adversos (náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia) da suplementação. Os níveis de zinco aumentaram significativamente após a intervenção, no entanto não ocorreu aumento significativo do número absoluto de linfócitos T, bem como não ocorreu o aumento da sobrevida global e da sobrevida livre de progressão da doença. Sintomas clínicos que pudessem indicar toxicidade da suplementação também não foram relatados. Discussão A utilização de imunonutrientes no tratamento clínico de radioterapia concomitante com quimioterapia demonstrou resultados positivos relacionados a capacidade funcional, estado nutricional e parâmetros inflamatórios. A melhora da inflamação também foi verificada em um estudo piloto de fase II, prospectivo e não controlado, bem como uma menor incidência de mucosite aguda grave. Os autores desse estudo colocaram que a inflamação possui um importante papel na patogênese da mucosite, portanto a redução dos marcadores inflamatórios possivelmente contribuem em graus menos severos das lesões orais (17). Embora os trabalhos incluídos em nossa revisão possuírem um delineamento superior, o n das respectivas amostras não obtiveram poder estatístico suficiente para avaliarem a ocorrência da mucosite. A suplementação isolada de glutamina também em pacientes com câncer de cabeça e pescoço sob tratamento radioterápico e quimioterápico parece ser efetiva na prevenção de mucosite grave (3,18). No entanto, a suplementação de sulfato de zinco na mesma população, porém realizando radioterapia exclusiva, não conseguiu proporcionar benefícios significativos no grau da mucosite oral e faringite radioinduzidos (19). No contexto dos pacientes cirúrgicos, o tempo de permanência hospitalar e a taxa de complicações no pós-operatório não obtiveram diferenças estatísticas. Ao contrário do que foi encontrado em duas revisões sistemáticas recentes (6, 20), sendo uma delas com metaanálise, cuja imunonutrição utilizada foi exclusivamente fórmula enteral enriquecida de arginina. Estudo de Felekis et al (21) verificou uma menor taxa de infecções de feridas em indivíduos que receberam fórmula com imunonutrientes no periopertório. Ainda, estudo de Rowan et al (22) apontou uma menor taxa de fístulas pós-operatórias, bem como um tempo de permanência hospitalar. Uma revisão realizada por Prasad et al (23) cita que o zinco, imunonutriente avaliado isoladamente por um dos estudos de nossa amostra, é capaz de melhorar o sistema imunológico e, ainda, detém de outras funções, contudo a suplementação com o zinco não conseguiu comprovar melhora da resposta imune e da sobrevida global e livre de progressão de doença. Com relação aos diferentes desfechos de sobrevida, um ensaio clínico controlado, randomizado e duplo-cego realizado com pacientes portadores de câncer avançado de nasofaringe e suplementados com 75mg de sulfato de zinco durante a radioquimioterapia, mostrou melhora da recorrência tumoral e da sobrevida global, mas não obteve resultados favoráveis na taxa de sobrevida livre de progressão da doença, provavelmente devido ao estadio avançado do tumor. A principal limitação desta revisão é o pequeno número de estudos de alta qualidade publicados recentemente envolvendo pacientes com câncer de cabeça e pescoço e imunonutriçao no decorrer do tratamento proposto. Em geral, há um maior volume de estudos que utilizaram fórmulas prontas para consumo, seja via oral ou enteral, enriquecidas com arginina, nucleotídeos, EPA e DHA na literatura, principalmente avaliando desfechos no paciente cirúrgico. Já no tratamento clínico com radio e/ou quimioterapia, o uso da imunonutrição é variado, existindo trabalhos utilizando nutrientes isolados ou combinados e analisando diferentes desfechos. Em ambos os cenários os resultados encontrados ainda não estão bem elucidados. Conclusão Os achados desta revisão parecem suportar efeitos positivos do uso de imunonutientes no estado nutricional, capacidade funcional e, principalmente, na resposta inflamatória dos pacientes em radioquimioterapia. Contudo, a escassez de estudos que contextualizam o assunto impossibilita conclusões definitivas sobre Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.45, nº 4, p , Outubro / Novembro / Dezembro

5 o real impacto da imunonutrição em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Sendo assim, sugere-se a realização de mais estudos bem delineados, porém com maior tamanho amostral envolvendo essa população a fim de tornar mais claro o benefício da utilização dos imunonutrientes no tratamento clínico e cirúrgico. Referências 1. Galbiatti ALS, Padovani-Junior JA, Maníglia JV, Rodrigues CDS, Pavarino EC, Goloni-Bertollo EM. Câncer de cabeça e pescoço: causas, prevenção e tratamento. Braz J Otorhinolaryngol. 2013;79(2): Brasil. Instituto Nacional do Câncer. Estimativa 2016/2017- Incidência de Câncer no Brasil [Internet]. Rio de Janeiro; 2016 [citado 2016 out.22]. Disponível em: http: 3. Schardong CB, Huth A. O Impacto do Uso de Glutamina em Pacientes com Tumores de Cabeça e Pescoço em Tratamento Radioterápico e Quimioterápico. Rev Bras Cancerol. 2011; 57(1): Miyata H, Yano M, Yasuda T, Yamasaki M, Murakami K, Makino T, et al. Randomized study of the clinical effects of ω-3 fatty acidcontaining enteral nutrition support during neoadjuvant chemotherapy on chemotherapy-related toxicity in patients with esophageal cancer. Nutrition Jul 25. pii: S (16) Kota H, Chamberlian RS. Immunonutrition Is Associated With a Decreased Incidence of Graft-Versus-Host Disease in Bone Marrow Transplant Recipients: A Meta-Analysis. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2016; Aug 8. pii: Vidal-Casariego A, Calleja-Fernández A, Villar-Taibo R, Kyriakos Gm Ballesteros-Polar MD. Efficacy of arginine-enriched enteral formulas in the reduction of surgical complications in head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Nutr. 2014; Dec;33(6): Barbosa MV, de Queiroz FM, de Pinho NB, Martucci RV. Impacto do Uso de Dieta Imunomoduladora em Pacientes com Câncer Colorretal Submetidos a Cirurgias Eletivas com Abreviação de Jejum Préoperatório. Rev Bras Cancerol. 2015; 61(3): Zhang Y, Gu Y, Guo T, Li Y, Cai H. Perioperative immunonutrition for gastrointestinal cancer: a systematic review of randomized controlled trials. Surg Oncol. 2012; Jun;21(2):e Armentano TC, Barros CMMR. Evidências sobre a utilização de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço: uma Revisão. Rev Bras Cir Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p , janeiro / fevereiro / março Arenas J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, Fearon K, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2016; Aug 6. pii: S (16) Brasil. Instituto Nacional do Câncer. Consenso nacional de nutrição oncológica 2. ed. rev. ampl. atual. Rio de Janeiro; Talvas J, Garant G, Goncalves-Mendes N, Rouanet J, Vergnaud- Gauduchon J et al. Immunnutrition stimulates immune functions and antioxidant defense capacities of leukocytes in radiochemotherapytreated head & neck and esophageal cancer patients: A double-blind randomized clinical trial. Clinl Nutr. 2015; 34 (5), pp Vasson MP, Talvas J, Perche O, Dilles AF, Bachmann P, Peset D et al. Immunonutrition improves functional capacities in head and neck and esophageal cancer patients undergoing radiochemotherapy: A randomized clinical trial. Clin Nutr. 2014; 33 (2), pp Falawee MN, Schilf A, Boules E, Cartier C, Bachmann P, Pressoir M et al. Reduced infections with preoperative immunonutrition in head and neck cancer: Exploratory results of a multi center, propective, randomized, double-blind study. Clin Nutr. 2014; 33 (5), pp Turnock A, Calder PC, West AL, Izzard M, Morton RP, Plank LD. Perioperative immunonutrition in well-nourished patients undergoing surgery for head and neck cancer: Evaluation of inflammatory and immunologic outcomes. Nutrients. 2013; 5 (4), pp Sangthawan D, Phungrassami T, Sinkitjarurnchai W. Effects of zinc sulfate supplementation on cell-mediated immune response in head and neck cancer patients treated with radiation therapy. Nutr Cancer. 2015; 67(3): Machon C, Thezenas S, Dupuy AM, Assenat E, Michel F, Mas E et al. Immunonutrition before and during radiochemotherapy: improvement of inflammatory parameters in head and neck cancer patients. Support Care Cancer. 2012; Dec;20(12): Tsujimoto T, Yamamoto Y, Wasa M, Takenaka Y, Nakahara S, Takagi T et al. L-glutamine decreases the severity of mucositis induced by chemoradiotherapy in patients with locally advanced head and neck cancer: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Oncol Rep. 2015; Jan;33(1): Sangthawan D, Phungrassami T, Sinkitjarurnchai W. A randomized double-blind, placebo-controlled trial of zinc sulfate supplementation for alleviation of radiation-induced oral mucositis and pharyngitis in head and neck cancer patients. J Med Assoc Thai. 2013; Jan;96(1): Casas Rodera P, de Luis DA, Gómez Candela C, Culebras JM. Immunoenhanced enteral nutrition formulas in head and neck cancer surgery: a systematic review. Nutr Hosp. 2012; May-Jun;27(3): Felekis D, Eleftheriadou A, Papadakos G, Bosinakou I, Ferekidou E, Kandiloros D et al. Immunoenhanced enteral nutrition formulas in head and neck cancer surgery: a systematic review. Nutr Cancer. 2010; 62(8): Rowan NR, Johnson JT, Fratangelo CE, Smith BK, Kemerer PA, Ferris RL. Utility of a perioperative nutritional intervention on postoperative outcomes in high-risk head & neck cancer patients. Oral Oncol. 54 (2016) Prasad AS, Beck FW, Snell DC, Kucuk O. Zinc in cancer prevention. Nutr Cancer. 2009; 61(6): e Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.45, nº 4, p , Outubro / Novembro / Dezembro 2016