SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO

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1 CURSO DE ACTUALIZAÇÃO EM GASTRENTEROLOGIA E HEPATOLOGIA SOBRECARGA DE FERRO E O FÍGADO Março de 2017 Joana Rita Carvalho Ana Júlia Pedro

2 CASO CLÍNICO Identificação: sexo feminino, 45 anos, melanodérmica, casada, natural Angola, residente Lisboa, auxiliar acção educativa Motivo consulta: volume abdominal, alteração das provas hepáticas História doença actual: 2 meses aumento progressivo volume abdominal seguido de edemas membros inferiores

3 CASO CLÍNICO Antecedentes pessoais: Menopausa precoce 27 anos G3P2 1 aborto espontâneo Obesidade (IMC:30) Dietas emagrecimento manipulados aos 20 anos Diabetes mellitus tipo 2 NIT Dislipidemia estatina Litíase vesicular não complicada ESSV e ESV frequente HTA Insuficiência venosa membros inferiores Neuropatia óptica bilateral com glaucoma, escotomas, lesões microangiopáticas

4 CASO CLÍNICO Negava hábitos alcoólicos, toxicofílicos, tabágicos Hábitos alimentares pouca carne, sem frutos tropicais Antecedentes familiares: irmão falecido aos 50 anos com doença hepática (causa?) Pai com cirrose hepática (causa?) Exame objectivo: IMC: 30; Perímetro abdominal: 105cm Hepatomegália indolor, ascite moderada Edema MI s até joelhos Godet + bilateralmente Insuficiência venosa periférica

5 CASO CLÍNICO Eritrócitos (10>12/L) 4,06 Hb (g/dl) / Htc (%) 12,5 / 39.7 Leucócitos (10>9/L) 8,48 Neut (%) / Eos (%) Linf (%) / Mon (%) 53,7 / / / / 760 Reticulócitos (%) 2,4 Plaquetas (x10^9) 331 aptt 33.6 (31.0) TP 13.7 (11.6) INR 1.18 Glucose (mg/dl) 200 HbA1C (%) 8,0 Proteínas totais/ albumina (g/dl) 7,7 / 4,5 Alfa/beta/gama 1,1 / 0,4/ 1 AST (U/L)(<34) 135 ALT (U/L)(10-49) 59 GGT(<38) / FA(45-129) (U/L) 2034 / 253 PCR (mg/dl) (<0.5) 1,78 LDH (U/L) 402

6 CASO CLÍNICO Colesterol totalmg/dl 342 Triglicéridosmg/dl 194 HDL /LDLmg/dl 75 / 241 Ureia (mg/dl) 18 Creatinina (umol/dl) 0,59 NA /K+/ Cl (mmol/l) Zinco ( ) umol/l 137 /3,8/ Ferro (50-170)ug/dl 92,5 Ferritina(10-291)ng7ml 1900 CTFF ( )ug/dl 320 Sat. Transferrina (%) (20-40) 47 Ác. Fólico/ B12pg/ml 5,7 / 480 Apolipop B (51-125) 178 Apolipop E (2,3-6,3) 6,9 Urina II: sem alterações

7 CASO CLÍNICO AgHBs /Ac.anti-HBs - Anti-VHC - VIH 1/ 2 - CMV IgM/ IgG - / + EBV IgM/ IgG - / + Auto-imunidade - Ceruloplasmina / cobre Normal

8 CASO CLÍNICO Paracentese diagnóstica: liquido amarelo citrino à transudado Cel nucleadas-155u/l Gli-92 mg/dl2 Prot-4,0 g/dl Alb-2,6 g/dl LDH-219 U/l Amilase-5 U/I Colest-100 mg/dl TG-70 mg/dl Gradiente albumina soro/líquido >1,1

9 CASO CLÍNICO Eco abdominal com doppler: fígado com esteatose acentuada contornos bosselados, ecoestrutura heterogenea, sem trombose veia porta FS- E: 18 Kpa Endoscopia digestiva alta: sem varizes Sequenciação gene HFE sem alt sig, sem mutaçoes pc282y ou ph63d RM abdominal: fígado dim >, contornos irregulares e bosselados, ferro umol/g (N<36); Pâncreas, baço, vias biliares sem alterações RM cardiaca: ferro 37,967

10 CASO CLÍNICO RESUMO Sexo feminino, 45 anos, melanodérmica Sindrome metabólico : - IMC: 30 /dietas manipulados - dislipidemia/diabetes mellitus 2 - HTA Cirrose estadio III com ascite à etiologia: Aumento ferritina e Sat transferrina Excluídas causas auto-imunes e vírus Nega álcool Investigação hemocromatose à negativa (não confirmada sobrecarga RM) Provável FGNA

11 A incidência de doença hepática crónica está a aumentar Estão a aumentar causas metabóicas como FGNA (S. Metabólico) A sobrecarga de ferro ocorre em doença hepática metabólica e viral Pode ter impacto na progressao da doença hepática e hepatocarcinogénese Kim Y, Ejaz A, Tayal A, et al. Cancer. 2014;120: PMID: Abu Rajab M, Guerin L, Lee P, Brown KE. Histopathology.2014;65: PMID: :

12 METABOLISMO DO FERRO 2-4g de ferro, 80% ligado à Hb Ferro da dieta forma férrica à reduzida pela reductase férrica (duodeno) forma ferrosa (enterócitos) Muñoz M, Villar I, García-Erce JA. An update on iron physiology. World J Gastroenterol. 2009;15: PMID:

13 METABOLISMO DO FERRO Hepatócitos: local major de síntese de ferritina Regulada por: stress oxidativo, Il-1, TNF α Fígado produz hepcidina e transferrina n proteínas major envolvidas no metabolism do ferro Muñoz M, Villar I, García-Erce JA. An update on iron physiology. World J Gastroenterol. 2009;15: PMID:

14 HEPCIDINA: absorção de ferro Inibida: hipóxia eritropoiese Estimulada: inflamação (Il-6) Nelson JE, Brunt EM, Kowdley KV. Hepatology. 2012;56: PMID:

15 SOBRECARGA DE FERRO: 1. Hemocromatose 2. FGNA 3. Doença hepática alcoólica 4. Infecção crónica pelo VHC 5. Doenças hepáticas auto-imunes Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID:

16 1. Hemocromatose Doença genética que causa alteração do metabolismo da hepcidina 4 tipos: Tipo 1: mais comum; mutação cys282tyr no gene HFE bloqueia hepcidina Tipo 2: juvenil; rara, mutação HFE2 e HAMP perda total de hepcidina Tipo 3: mutação TFR2 Tipo 4: mutação SLC40A1 (ferroportina) Influxo excessivo de ferro excede capacidade transferrina níveis séricos de ferro deposição no parênquima hepático Ferritina e Sat. Transferrina Gravidade depende do grau de déficit de hepcidina Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID:

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18 2. FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO S. Metabolico e sedentarismo a incidência Associa-se a sobrecarga de ferro hepático Tipicamente: Ferritina (<1500ng/ml) Sat. transferrina normal / (<45%) Biopsia hepática: hemosiderose ligeira Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID:

19 2. FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO Mecanismo não completamente esclarecido: Resistência insulina ferro sérico ferro sérico interfere com receptor insulina/ adipocinas Ferritina Biopsias hepáticas em FGNA: > ferro à > estádio de fibrose Contribui para progressão da doença Ferro envolvido na patogénese do CHC Estudos recentes: remoção de ferro risco cardiovascular Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID: Kowdley KV, Belt P, Wilson LA, et al. Hepatology (Baltimore, MD) 2012;55:77 85 PMID:

20 3. DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA 50% dos doentes tem sobrecarga de ferro! Tipicamente: ferritina Sat. Transferrina reservas de ferro hepático Etanol à stress oxidativo + absorção ferro intestinal à peroxidação de lípidos + ferro hepático à lesão Factor de risco independente para CHC determina sobrevida Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID: Mueller S, Rausch V. Adv Exp Med Biol. 2015;815: PMID:

21 3. DOENÇA HEPÁTICA ALCOÓLICA Etanol e hepcidina: Factor de transcrição da hepcidina à hepcidina Stress oxidativo e inflamação à hepcidina mas transportadores de ferro no duodeno Mecanismo dominante: hepcidina à ferro Novos estudos: presença de ferro à factor preditivo de CHC e morte Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID: Mueller S, Rausch V. Adv Exp Med Biol. 2015;815: PMID: Corradini E, Pietrangelo A. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(Suppl 2): PMID:

22 4. INFECÇÃO CRÓNICA PELO VHC Excesso de ferro à factor importante na progressão da doença Mecanismo não completamente esclarecido: Inflamação: hepcidina mas... VHC à acetilação de histonas à hepcidina Hepcidina: efeito anti-viral > deposição ferro hepático na HCV à > estádio de fibrose Melhoria histopatológica após Tx HCV à < depósitos ferro Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID: Liu H, Trinh TL, Dong H, et al.plos One. 2012;7(10):e46631 PMID:

23 4. DOENÇAS HEPÁTICAS COLESTÁTICAS AUTO-IMUNES Associadas a níveis de hepcidina Mecanismo não esclarecido CEP e CBP à hepcidina sofre alterações pós-translacionais à da hepcidina madura produzida à absorção de ferro Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID: Lyberopoulou A, Chachami G, Gatselis NK, et al. PLoS One. 2015;10(8):e PMID:

24 Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID:

25 MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Suspeição clínica e analítica (Sat. Transferrina > 45%) à BIOPSIA HEPÁTICA Cálculo do índice de ferro hepático (N <1800mg/g peso seco ) à RESSONÂNCIA MAGNÉTICA T2 à quanto > ferro maior intensificação imagem à quantificação indirecta; boa sensibilidade; Associar RM-cardiaca (se confirmação) Kim Y, Ejaz A, Tayal A, et al. Cancer. 2014;120: PMID: Abu Rajab M, Guerin L, Lee P, Brown KE. Histopathology. 2014;65: PMID: :

26 ASPECTOS PRÁTICOS E TERAPÊUTICA Não estão recomendadas flebotomias ou quelantes de ferro na DHC (apenas hemocromatose) Proposto/ em investigação: Hepcidina sintética reduz overload de ferro e melhora função hepática (ratinhos) Reguladores do receptor BMP I à modula expressão de hepcidina Milic S, et al. Med Sci Monit. 2016; 22: PMID: Preza GC, Ruchala P, Pinon R, et al. J Clin Invest. 2011;121: PMID:

27 A homeostase do ferro depende intimamente do fígado O fígado regula os níveis de ferro sobretudo através da produção de hepcidina Na maioria das DHC,ocorre excesso de ferro o que se associa a progressão da doença e pior prognóstico A fisiopatologia difere dependendo da etiologia mas o mecanismo comum é a diminuição de produção de hepcidina Em estudo estão mecanismos terapêuticos que envolvem a regulação desta proteína na DHC