HEPATITES VIRAIS E NASH

Transcrição

1 HEPATITES VIRAIS E NASH Profa. Dra. Claudia P. M. S. Oliveira Departamento de Gastroenterologia Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo HepatoPernambuco 2012

2 NASH: Aspectos morfológicos Alves, VAF

3 Hepatite C: Aspectos morfológicos Alves, VAF

4 Aspectos da NASH na Hepatite C n = 80 pacientes VHC 56 (70%) tinham esteatose Fibrose na Zona III foi associada com: Esteatose (r = 0.35, p=.001) Clouston AD et al J Hepatol 2001;34:

5 VHC e NAFLD: Condições Comuns Prevalência: HCV: 180 milhões (3% dos adultos) NAFLD: 20-30% dos adultos (NASH in 5%) Hepatite C Bedossa P et al, Hepatology 2007;46: pacientes 55% da Hepatite C tem esteatose > 5% 9% tem diagnóstico histológico de NASH (fibrose Zona III e balonização)

6 Incidência de Esteatose na Hepatite Crônica pelo Vírus C

7 % de pacientes com DM 2 Maior prevalência de DM em pacientes portadores de infecção crônica pelo vírus C Hepatite C (n=1016) Hepatite B (n=503) Cirrose C (n=2152) Cirrose B (n=513) 27,3% 17,5% 8,7% 15,2% Romero-Gomez, WJG 2006

8 Prevalência de DM em VHC por idade (Metha SH et al, Ann Intern Med 2000;133:592-99) NHANES III N= % DM 2.1 % HCV OR of diabetes among persons anti-hcv+ e 40 year = 3,77 [ CI 1,80 to 7,87]

9 Meta-análise: Esteatose, Fibrose e inflamação no VHC (Leandro G et al Gastroenterology 2006;130:1636) Multicêntrico, n = 3068 Esteatose em 51% Genótipo: 1 (55%), 3 (22%), outros (23%) Esteatose esteve associada com: Genótipo 3 Fibrose Diabetes Inflamação Álcool, IMC e idade Odds Ratio of fibrosis with steatosis was 1.61

10 Hepatite B: Aspectos Histológicos AgHBs AgHBc

11 Prevalência de esteatose na Hepatite B Autor n No (%) Fatores Relacionados Elloumi, 2008 Minakari, 2009 Persico, 2009 Shi, 2008 Peng, 2008 Relação com Fibrose (34,1%) IMC e colesterol Sem relação (42,4%) Triglicerides Sem relação (31,2%) Idade, IMC Sem relação (14%) IMC, Glicose, triglicerides, apob, Ac Urico Sem relação (26%) IMC idade Sem relação

12 Genes IRS-1, PI-3K, TNF-, PPAR,? Esteatose NAFLD Obesidade Hepatite C Estilo de vida Resistência Insulínica Diabetes Progressão da doença Resposta ao tratamento

13 Perguntas A presença de esteatose ou NASH piora a evolução da hepatite C? Devemos nos preocupar em tratar o NASH nestes pacientes? A RI está aumentada na hepatite C? O tratamento da RI pode melhorar a RVS com o tratamento convencional da hepatite C? O VHC interfere no metabolismo lipídico? O uso de estatinas pode melhorar a RVS? Na era dos inibidores de protease, a RI, IMC e presença de DM podem reduzir a resposta ao tratamento antiviral?

14 VHC, Esteatose e RI Fatores do Hospedeiro IMC> 25 Dieta Raça: Hispânicos>Caucasianos>Afro-americanos Idade História familiar de DM Sedentarismo Harrison SA., Aliment Ther 2008.

15 Fatores Virais VHC, Esteatose e RI Inibição do PPAR- alfa Inibição da MTP Inibição da fosforilação da tirosina ( altera a sinalização da insulina) Upregulation de citocinas pró-inflamatórias (TNF alfa, IL-6 e SOCS-3) Upregulation da ácido graxo sintase

16 Negro F et al, Viruses :

17 PPAR and CPT Expression in Chronic HCV (Dharcancy et al,. Gastroenterol 2005;128:334) HCV HCV 1 PPAR mrna CPT 1 mrna 0.1

18 HCV Core Proteins Interferes with Apo II and MTTP in Cell Culture (Perlemuter et al FASEB J 2002;16: ) Triglyceride HCV Core Storage Lipids Phospholipid monolayer Apo AII MTTP Droplet associated proteins

19 MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN (MTP) Chaperone Léteron et al., 2003

20 Gastroenterology 2006, 130:

21 BJMBR 2012 Análise de regressão logística entre esteatose hepática, sexo, HOMA, perfil lipídico e a presença do gene MTP em pacientes portadores de hepatite C crônica. Variáveis OR IC 95% p * Sexo: F/M 1,1 0,6 2,0 0,88 HOMA 2,5 1,5 0,7-3,2 0,35 LDL colesterol 130 0,5 0,2-1,6 0,35 HDL colesterol 40 1,1 0,5-2,4 0,84 Colesterol Total 200 0,8 0,2-2,9 0,75 Triglicerídeos 150 0,6 0,2-1,8 0,38 GG+GT (MTP) 0,4 0,2 0,8 0,01 *Teste exato de Fisher.

22 Resistência Insulínica e Hepatite C Mecanismos do VHC na gênese da RI Downregulation do PPAR- alfa Inibição da MTP Disfunção mitocondrial Inibição da fosforilação da tirosina ( altera a sinalização da insulina) Upregulation de citocinas pró-inflamatórias (TNF alfa, IL-6 e SOCS-3)

23 Resistência Insulínica e Hepatite C Koike K,et al J Gastroenterol 2005

24 Citocinas pró-inflamatórias na hepatite C crônica Citocinas TNF (pg/ml) stnfr1 (pg/ml) stnfr2 (pg/ml) IL-6 HCV neg 2,7 ( 3,1) HCV pos p 6,5 ( 3,4) 0, ( 270,6) 1739 ( 347,4) 0, ( 815,6) 2999,2 ( 785,6) 0,04 2,1 ( 1,0) 3,8 ( 1,5) 0,002 Lecube et al, Diab Care 2006

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26 Negro F et al, Viruses :

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28 Qual o impacto da RI nas taxas de RVS?

29 RI interferindo na resposta da Hepatite C ao tto com Peguilado associado a RBV Romero-Gomez, Gastroenterlogy, 2005

30 RI interferindo na resposta da Hepatite C ao tto com Peguilado associado a RBV Romero-Gomez, Gastroenterlogy, 2005

31 SVR (%) Intolerância a glicose e RVS McHutchinson JG et al; N Engl J Med, 361;6: Normal High PEG-2b mcg/kg/wk PEG-2b mcg/kg/wk PEG-2a mcg/wk *Normal = fasting glucose < 100 mg/dl; High = fasting glucose >100 mg/dl. Subjects through fasting glucose > 140 mg/dl were excluded.

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33 O tratamento da RI melhora a RVS?

34 Metformina + Peg-Interferon/Ribavirina Romero-Gomez et al, Hepatology 2009

35 Pioglitazona + Peg-Interferon/Ribavirina Harrison SA, Hepatology, in press

36 Pioglitazona + Peg-Interferon/Ribavirina Harrison SA, Hepatology, in press

37 Colesterol e VHC

38 VHC e Lipoproteínas O VHC circula na associado a lipoproteínas (LDL, VLDL) Lipoproteínas são importantes para infectividade viral Pode ajudar o vírus a escapar da resposta imune LDL = low - density lipoproteins VLDL = very low - density lipoproteins MTP = microsomal transfer protein 1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5: Owen DM et al. Virology. 2009;394: McLauchlan J. Biochem Soc Trans. 2009;37:

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43 Análise IDEAL Relação do uso de estatinas e LDL/colesterol total com a RVS Análise retrospectiva de dados do estudo IDEAL De 3070 pacientes genótipo 1, foram avaliados: 66 pacientes com uso de estatina como característica basal 805 pacientes com LDL>130mg/dl ou colesterol total>200mg/dl

44 Taxas de resposta durante o tratamento associado ao nível de LDL e uso de estatinas Estatinas vs Não estatinas % (n=66 vs 3004) OR (95% IC) Valor de p LDL/CT elevado vs não elevado (n=805 vs 2227) OR (95% IC) Valor de p Indetectável na sem 4 18 vs 10 1,96 (1,04 3,70) 0, vs 10 1,12 (0,87 1,45) 0,391 Indetectável na sem vs 40 1,80 (1,10 2,93) 0, vs 38 1,53 (1,30 1,80) <0,0001 RFT 65 vs 55 1,50 (0,90 2,50) 0, vs 52 1,66 (1,41 1,96) <0,0001 Recidiva 17 vs 26 NA NA 22 vs 27 NA NA RVS 53 vs 39 1,75 (1,07 2,85) 0, vs 37 1,55 (1,32 1,83) <0,0001

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48 Na era dos DAAS os fatores metabólicos ainda têm importância?

49 Sherman KE, N Engl J Med, 2011

50 Gut, 2012

51 Serfaty L et al, Gut, 2012

52 Serfaty L et al, Gut, 2012

53 Perguntas A presença de esteatose ou NASH piora a evolução da hepatite C? Devemos nos preocupar em tratar o NASH nestes pacientes? A RI está aumentada na hepatite C? O tratamento da RI pode melhorar a RVS com o tratamento convencional da hepatite C? O VHC interfere no metabolismo lipídico? O uso de estatinas pode melhorar a RVS? Na era dos inibidores de protease, a RI, IMC e presença de DM podem reduzir a resposta ao tratamento antiviral?

54 University of São Paulo School of Medicine Brazil OBRIGADA! Claudia PMS Oliveira