HISTOPATOLOGIA DA DHGNA Esteatose x Esteato-hepatite Indice de atividade histológica

Transcrição

1 HISTOPATOLOGIA DA DHGNA Esteatose x Esteato-hepatite Indice de atividade histológica Luiz Antônio Rodrigues de Freitas Fundação Oswaldo Cruz (CPqGM Bahia) Faculdade de Medicina da UFBA

2 DEFINIÇÃO DE NAFLD/ NASH Entidade clínico-patológica caracterizada por: 1. Alterações histológicas hepáticas semelhantes às da doença alcoólica, variando de esteatose simples à esteatose com inflamação, fibrose e eventual evolução para cirrose 2. Ausência de história de ingestão abusiva de álcool. Ludwig J et al, 1980

3 ESTEATOSE PURA Tipo 1 ESTEATOSE INFLAMAÇÃO Tipo 2 ESTEATOSE BALONIZAÇÃO Tipo 3 ESTEATOSE BALONIZAÇÃO FIBROSE e/ou C. MALLORY Tipo 4 Matteoni CA et al Gastroenerology 1999, 116:

4 PATOGÊNESE DA ESTEATO-HEPATITE: A HIPÓTESE DOS DOIS GOLPES

5 ESPECTRO HISTOLÓGICO DA DGNAF ESTEATOSE SIMPLES ESTEATOSE COM INFLAMAÇÃO DISCRETA ESTEATO-HEPATITE CIRROSE

6 ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS: 1. ESTEATOSE MACRO E MICROVACUOLAR 2. BALONIZAÇÃO HEPATOCELULAR 3. INFLAMAÇÃO NO PARÊNQUIMA (LOBULAR) 4. CORPÚSCULOS HIALINOS DE MALLORY 5. FIBROSE PERI-SINUSOIDAL 6. FIBROSE PORTAL 7. INFLAMAÇÃO PORTAL NASH TIPO 2 (pediátrica)

7 PRIMEIRO GOLPE ACÚMULO DE GORDURA

8 ESTEATOSE MACROVACUOLAR Lesão predominante em zona 3 (centro-lobular)

9 ESTEATOSE MICROVACUOLAR Expressão morfológica de deficit de β-oxidação mitocondrial

10 SEGUNDO GOLPE ESTRESSE OXIDATIVO

11 BALONIZAÇÃO E ALT. CITOESQUELETO (C. Mallory-Denk) Balonização intensa Balonização + C. Mallory-Denk

12 K8/18

13 Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 7, (2010) CITOQUERATINAS 8 E 18 ALTERADAS Perda de uniformidade de distribuição de K8/18 em hepatócitos

14 BALONIZAÇÃO E MEGAMITOCÔNDRIAS Balonização + Megamitocondrias Megamitocondrias

15 INFLAMAÇÃO ACINAR

16 INFLAMAÇÃO ACINAR Necrose focal + Inflamação Necrose e inflamação em zona 3

17 FIBROSE HEPÁTICA PERI-SINUSOIDAL / PERICELULAR SEPTAL CIRROSE

18 ATIVAÇÃO DE CÉLULAS ESTRELARES Radicais livres do oxigênio Peróxidos Aldeídos Citocinas: TGF-beta e PDGF Hiperglicemia Hiperinsulinemia

19 VCL

20 FIBROSE PERISSINUSOIDAL Picro-sirius vermelho Tricrômico de Masson

21 FIBROSE SEPTAL

22 CIRROSE CONSTITUÍDA

23 728 adultos e 205 crianças Inflamação portal Adultos Crianças Ausente 16% 10% Discreta 60% 76% >Discreta 23% 14% IP > discreta em adultos: idade, feminino, IMC, hipertensão, insulinemia, HOMA elevado. IP > discreto em adultos: esteatose, balonização, fibrose. IP> Discreto em crianças: mais jovens, fibrose, sobretudo portal e periportal HEPATOLOGY 2009;49:

24 ESTEATO-HEPATITE COM MODERADA INFLAMAÇÃO PORTAL

25 NASH COM INFLAMAÇÃO PORTAL MAIS QUE DISCRETA Vide fibrose avançada

26 FIBROSE AVANÇADA ASSOCIADA

27 IMPORTÂNCIA DA BIÓPSIA HEPÁTICA 1. Diagnóstico: confirmação ou exclusão 2. Avaliação de co-morbidades 3. Avaliação da intensidade da atividade inflamatória 4. Avaliação da presença e extensão da fibrose 5. Avaliação da evolução 6. Avaliação de ensaios terapêuticos

28 HISTOPATOLOGIA EM NASH Necessários Muito presentes, Presentes, mas mas não necessários não necessários Esteatose, macro > micro Fibrose perissinusoidal Hialino de Mallory, mais na zona 3 em zona 3, às vezes como em zonas 3 (CK 7, 18, 19) Quantidade? >5-10% componente de septo VC-EP Inflamação lobular mista Inclusão nuclear de glicogênio em Sobrecarga de ferro em esparsa zona 1. Zona 1 Balonização hepatocelular Lipogranulomas Megamitocôndrias em zonas 3 Corpúsculos acidofílicos (apoptose) Material PAS-D + em Kupffer Cistos de gordura Adaptado de Brunt, E. Seminars in Liver Disease 24: 3-20, 2004

29 ESCORE DE ATIVIDADE (Brunt) Tiniakos, D.; Brunt, E.M; Vos, D, 2010

30 ESTADIAMENTO (Brunt) Tiniakos, D.; Brunt, E.M; Vos, D 2010

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32 Design and validation of a histological scoring system For Nonalcoholic Fatty Liver Disease Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network Hepatology 2005;41: A) Esteatose: 0 a 3 B) Inflamação lobular: 0 a 3 C) Balonização hepatocelular: 0 a 2 -FIBROSE: 0 a 4-1A: perissinusoidal discreta -1B perissinusoidal moderada -1C portal/periportal

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34 ESCORE DE ATIVIDADE HISTOLÓGICA DA DHGNA NAS (NAFLD activity score) As noted, however, in the original proposal, the purpose of the NAS was for comparisons of liver biopsies in longitudinal studies. The actual numeric value should not be considered a replacement of the pathologist s diagnosis. (Brunt, E. M. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 7, , 2010)

35 NAS > 5 tem sido usado para estabelecer o diagnóstico de NASH. Para avaliar 976 biópsias foram analisadas pelo NASH CRN Pathology Committee 58,1% NASH; 19,5% borderline SH e 22% não SH NAS foi > 5 em 50% e < 4 em 49% NAS >5 : 75% dos SH; em 28% dos borderline e em 7% dos não-sh

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37 CONSIDERAÇÕES CRÍTICAS NO USO DE INDICE DE ATIVIDADE NA DHGNA 1. Escores são diferentes de critérios diagnósticos 2. Escores não têm o mesmo significado de testes laboratoriais bioquímicos 3. Biopsias representam uma pequena amostra do órgão 4. Múltiplas variáveis são consideradas na construção de um diagnóstico 5. Os escores consideram um número muito reduzido de variáveis 6. Escores numéricos iguais podem derivar de fragmentos com alterações diferentes

38 CRITÉRIOS MÍNIMOS PARA O DIAGNÓSTICO DE NASH Clube de Hepatopatologia Prof. Luiz Carlos Gayotto, SBP 1. ESTEATOSE (predominantemente macro-vacuolar) + FIBROSE PERISSINUSOIDAL, mais acentuada em zonas 3 ou 2. ESTEATOSE (predominantemente macro-vacuolar) + BALONIZAÇÃO HEPATOCELULAR