HEPATOTOXICIDADE MEDICAMENTOSA

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1 HEPATOTOXICIDADE MEDICAMENTOSA MARTA DEGUTI Mestre e Doutora pela FMUSP Títulos de Especialista pela FBG e SBH Lanche Clínico do H9J 15 DE JUNHO DE 2011

2 INTRODUÇÃO Principal causa de hepatite aguda fulminante no Ocidente Fígado éa porta de entrada para as drogas ingeridas (anatomia, fisiologia e funções bioquímicas) Diversos mecanismos de toxicidade

3 Imprevisível Potencialmente fatal Empecilho para novas drogas Patogênese pouco compreendida Rarafrente à quantidade de drogas ingeridas

4 Prevalência: 1/1.000 a 1/ indivíduos em tratamento com doses terapêuticas Números subestimados, não háregistros adequados - Pode mimetizar qualquer tipo de lesão hepatobiliar aguda ou crônica Pugh et al. ClinLiver Dis2009; 13:277 Lee WM. N EnglJ Med 2003; 31; 474 Watkins&Seeff. Hepatology 2006; 43:618

5 Councilfor InternationalOrganizationofMedical Sciences(CIOMS) classificationofdili(2006) Drug Induced Liver Injury: Getting the Medicine and Science Together (AASLD March 2010) SBH: Reunião de Expertos emhepatotoxicidade (Agostode 2010) Pugh et al. ClinLiver Dis2009; 13:277 Lee WM. N EnglJ Med 2003; 31; 474 Watkins&Seeff. Hepatology 2006; 43:618

6 SBH: Reunião de Expertos em Hepatotoxicidade São Paulo, 05 de Agosto de 2010.

7 - Toxicidadediretaouintrínseca Dose dependente Reprodutível Rara - Lesãoidiossincrásica Respostaimunológicainata > 1000 drogasdescritas Russmann et al. Curr Med Chem 2009:16:3041

8 - LABORATORIAL BIOQUÍMICA - FISIOPATOGENIA DA AGRESSÃO HEPÁTICA - ANÁTOMO-PATOLÓGICA

9 PADRÃO R Observação HEPATOCELULAR 5 ALT > 3 xlsn COLESTÁTICO 2 FA > 3xLSN MISTO > 2 e < 5 ALT > 3 xlsn FA > 2xLSN Council for International Organization of Medical Sciences (CIOMS)Classification of DILI Watkins&Seeff. Hepatology 2006; 43:618

10 PADRÃO TEMPO (dias) IDIOSSINCRÁSICA 5-90 metabólica comentários Não reprodutível CYP2E1 -Conjugação- Transporte Maioria antibacterianos 10% IHF fitoterápicos * polimorfismos imunoalérgica 7-40 hipersensibilidade DIRETA horaspoucos dias Dose dependente Reprodutível paracetamol

11 PADRÃO PRINCIPAIS DROGAS ENVOLVIDAS HEPATOCELULAR paracetamol(acetaminofeno) COLESTÁTICO MISTO OUTROS FIBROSE, CIRROSE GRANULOMAS NAFLD/ NASH FOSFOLIPIDOSE LESÕES VASCULARES ciclosporina, estrógeno, esteróidesanabolizantesou androgênicos, AINE (sulindac, nimesulida, piroxicam), clorpromazina, claritromicina Eritromicina, ácidoclavulânico + amoxicilina metotrexate alopurinol, vacina BCG aspirina, amiodarona amiodarona fitoterápicos Ramachandran& Kakar. Histological patterns in drug-induced liver disease J ClinPathol 2009; 62: 481

12 AMBIENTAIS Idade, sexo*, obesidade, DM Interação com drogas Alcoolismo, desnutrição Hepatopatia crônica de base Gravidez GENÉTICOS Polimorfismos das enzimas metabolizadoras Polimorfismos de citocinas Variantes genéticas de transportadores Genótipos de HLA Mitocondriopatias Transplante hepático *73% das reações idiossincrásicas e 79% das intoxicações pelo paracetamol Council for InternationalOrganizationof Medical Sciences (CIOMS)Classificationof DILI Watkins&Seeff. Hepatology 2006; 43:618

13 HEPATITE AGUDA por atorvastatina COLESTASE PURA por esteróides anabolizantes HEPATITE COLESTÁTICA por eritromicina Fonte: Ramachandran& Kakar. Histological patterns in drug-induced liver disease Review. J ClinPathol 2009;62:481

14 ESTEATOSE e FIBROSE por metotrexate FOSFOLIPIDOSE: corpúsculos intralisossomaispor amiodarona GRANULOMA com anéis de fibrina e esteatosepor alopurinol, vacina BCG Fonte: Ramachandran& Kakar. Histological patterns in drug-induced liver disease Review. J ClinPathol 2009;62:481

15 Benichou et al. J ClinEpidemiol 1993 Andrade et al. Informa, 2009

16 Benichou et al. J ClinEpidemiol 1993 Andrade et al. Informa, 2009

17 Aceitável na dengue toxicidade> 60mg/kg/dia (4mg/dia) Potencializam toxicidade - Álcool - Jejum - Isoniazida Encontro de Expertosda SBH, GED 2011

18 175 práticas: homeopatia, acupuntura, antroposofia, fitoterapia Suspeitos: Germander (ErvaCavalinha), Sene, CháVerde (cápsulaouinfusão), CáscaraSagrada, ErvaAndorinha, EspinheiraSanta, Cháde Poejo, Kava-Kava, Gummifera, Losna, Confrei, Unhade-Gato, Mãe Boa, Valeriana Sem benefícios comprovados em hepatopatias Encontro de Expertosda SBH, GED 2011

19 Encontro de Expertosda SBH, GED 2011

20 Toxicidade: nimesulida, oxican, diclofenacoe naproxeno. Sem dados sobre cetoprofeno. AINEs de segunda geração: <hepatotoxicidade Encontro de Expertosda SBH, GED 2011

21 Pode ser considerado se: A drogaéimportanteparao indivíduoe nãohá substitutas disponíveis; Existem evidências suficientes de que a droga nãoapresentapotencialde lesãomuitograve; O pacienteestácientee de acordocom os riscosexistentes. Benichou et al. J ClinEpidemiol 1993 Andrade et al. Informa, 2009

22 Suspensãodadroga Hepatoprotetores: (não?) Ácido ursodeoxicólico para colestases (?) Silimarina? S-adenosilmetionina (Same) Benichou et al. J ClinEpidemiol 1993 Andrade et al. Informa, 2009

23 Mimetiza todos os padrões de hepatopatia; Maiscomum: hepatiteagudacom ousem colestase Podemocorrerpadrõesde HAI e cirrose; Colestases prolongadas ductopenia NASH secundáriaa drogasérara; porém, diversas drogas precipitam ou exacerbam quadro pré-existente. Ramachandran&Kakar.. J ClinPathol 2009;62:481.

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