Analgésicos e anti-inflamatórios. Analgésicos. Antiinflamatórios. Prostaglandinas. prostaglandinas 16/04/2019
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- Marco Nelson Carneiro
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1 Analgésicos Anti-inflamatórios Prostaglandinas Analgésicos e anti-inflamatórios Fármacos utilizados no tratamento da dor e processos inflamatórios Prof. Herval de Lacerda Bonfante Departamento de Farmacologia Analgésicos e anti-inflamatórios Promovem a inibição periférica e central da enzima ciclo-oxigenase (COX) Biossíntese e liberação de prostaglandinas Antiinflamatórios AINES Esteroidais 1
2 Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) Anti-inflamatórios Analgésicos Antipiréticos Analgésicos Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES Aspirina (AAS) 1899 Fenilbutazona 1946 Indometacina 1964 Ibuprofeno Histórico Analgésicos Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES Histórico 1971 descoberta do mecanismo de ação do AAS Diclofenaco AINES - Histórico Década de 90 COX1 e COX e 2000 Surgimento (EUA e Brasil) dos AINES seletivos para COX Retirada do mercado rofecoxib (COX2 seletivo) 2
3 AINES e Prostaglandinas Patológico Febre Dor Inflamação Prostaglandinas Fisiológico gastrointestinal e renal Prostaglandinas Efeitos Fisiológicos Fisiologia Gastro intestinal Aumento da produção de muco Redução da produção de ácido clorídrico Vasodilatação da mucosa Prostaglandinas Efeitos Fisiológicos Fisiologia Renal Aumento do fluxo sanguíneo Aumento da eliminação de sódio Prostaglandinas e Excreção de Sódio Vasodilatação renal Aumento da carga filtrada de Na+ Prostaglandinas Inibição do transporte de Na Alterações na quantidade do transportador de Na+ em néfron distal 3
4 Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Fosfolipase Prostaglandinas Efeitos Patológicos Cicloxigenase PGG2 PGH2 Prostaglandina Sintase PGE2 PGF2α PGD2 Prostaglandinas Efeitos Patológicos Dor Inflamação Febre Prostaglandinas Efeitos Patológicos Dor Aumento da sensibilização de nociceptores Aumento da percepção de dor 4
5 Prostaglandinas Efeitos Patológicos Inflamação PGE2 e PGI2 Aumento de fluxo sanguineo Aumento da permeabilidade vascular Aumento da infiltração leucocitária Normal arteríola Inflamado Arteríola dilatada Inflamação Fluxo sanguíneo vênula Vênula dilatada Prostaglandinas Efeitos Patológicos Febre Controle hipotalâmico : produção x perda de calor Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα Indução de COX 2 Cicloxigenase Fosfolipídeos Ácido Araquidônico PGG2 PGH2 Fosfolipase Aspirina AINES Prostaglandina Sintase Liberação de PGE 2 PGE2 PGF2α PGD2 5
6 Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Fosfolipase Cicloxigenase Lipoxigenase Leucotrienos Broncoconstrição Asma Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Fosfolipase Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Fosfolipase Cicloxigenase PGG2 COX 1 PGG2 COX 2 Prostaciclina Sintase PGH2 Tromboxano Sintase PGH2 Prostaglandina Sintase Prostaciclina (Endotélio) PGI2 Tromboxano A2 (Plaquetas) TXA2 PGE2 PGF2α PGD2 6
7 COX -1 e COX -2 COX 1 e COX 2 COX 1 COX 2 AINES - COX-1 / COX-2 Não seletividade Bloqueio Cox 1 e Cox 2 AINES Tradicionais COX 1 Proteção gastrica e intestinal Inibição da COX 1 Seletividade Bloqueio de Cox 2 Coxibes Eventos Adversos Gastrites - Úlceras 7
8 Riscos AINES e TGI AINES e Idosos Hospitalização por Complicações Dados EUA Hospitalização/ano: Mortalidade/ano:7.000 a Hemorragia e perfuração Usuarios crônicos: 25% desenvolvem úlceras Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou perfuração Lanza FL et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: Seager JM, Hawkey CJ. BMJ ;323 (7323): COX 2 Processo Inflamatório Inibição da COX 2 AINES - Importância Aproximadamente 30 milhões pessoas/ ano (EUA) Diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno Proposta Redução de efeitos adversos Uso abusivo (sem prescrição) Efeitos adversos (risco de óbitos) 8
9 Classificação Analgésicos e Antipiréticos Anti-inflamatórios Analgésicos e Antipiréticos Derivados do Ácido Salicílico: Ácido Acetil Salicílico Derivados do para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofen) sem propriedade antiinflamatória Derivados da pirazolona: Dipirona Ácido Acetil Salicílico AAS Ácido Acetil Salicílico AAS Aspirina Via oral 500 mg febre e dor 2 g/dia 100 a 200 mg/dia - antiagregante Inflamação doses superiores a 3g/dia Aspirina Efeito antiagregante 100 a 200 mg/dia Doses próximas de 100 mg até 325 mg/dia Acetilação irreversível da Cox 1 plaquetaria 9
10 Ácido Acetil Salicílico AAS Acetaminofen - Paracetamol Efeitos Adversos Gastrite Úlcera Perfuração gástrica e intestinal Síndrome de Reye encefalopatia e disfunção hepática (crianças) Tylenol Via oral 500mg e 750 mg 2 a 3 g - dia Analgésico e antipirético Acetaminofen - Paracetamol Efeitos Adversos Hepatotoxicidade doses elevadas Bem tolerado Seguro inclusive na gravidez Novalgina Via oral e parenteral Dipirona 500 mg - dose diaria de 2 g Proibido nos EUA Risco de agranulocitose 10
11 EUA proibida Dipirona Comercializada no Brasil e alguns outros países América do Sul, Asia e Europa Anti-inflamatórios Não seletivos Tradicionais Inibem Cox 1 e Cox 2 Agranulocitose - Risco muito baixo Diferença entre paises Reações Alérgicas Seletivos Cox 2 Inibidores não seletivos da cox AINES Tradicionais Ácido Acético: Indometacina, Diclofenaco e Etodolaco Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno e Cetoprofeno Ácido Antranílico: Ácido Mefenâmico Ácido Enólico: Piroxicam, Tenoxicam Meloxicam Inibidores não seletivos da cox AINES Tradicionais Diclofenaco Cataflam, voltaren Etodolaco - Flancox Ibuprofeno - Dalsy Naproxeno Naprosyn Cetoprofeno - Profenid Ácido Mefenâmico - Ponstan Piroxicam Feldene Meloxicam - Movatec 11
12 AINE Tradicional e COX 2 Inibição Nimesulida Atuação preferencial em Cox 2 Comercializado Brasil e Europa Risco de hepatotoxicidade Uso no máximo por 15 dias AINES Efeitos Adversos Efeitos gastro intestinais Tradicionais Gastrite Úlceras Sangramento Perfuração Riscos de úlcera e AINES Riscos de úlcera e AINES Idade 60 anos História prévia de úlcera Uso de AAS Uso de anticoagulantes Uso de glicocorticoides Altas doses ou associação de AINES Doenças sistêmicas graves 12
13 Efeitos Adversos IDOSOS Renais Idosos AINES Efeitos Renais e Cardio vasculares Agudo Retenção de água e sal - edema Efeitos Renais e Cardio vasculares Crônico Nefrite túbulo intersticial Elevação da pressão arterial Resistência a antihipertensores e diuréticos Insuficiência renal aguda idosos 13
14 Efeitos Adversos AINES Reações cutâneas Broncoespasmo Hepatopatia Celecoxibe Rofecoxibe AINES - Seletivos cox 2 Coxibes Retirado Set / 2004 AINES - Seletivos cox 2 Coxibes Etoricoxibe não aprovado EUA, retirada a apresentação de 120 mg no Brasil 60 e 90 mg Valdecoxibe - retirado Lumiracoxibe retirado Australia / 2007 Brasil / 2008 casos de hepatopatias severas óbitos AINES - Seletivos COX 2 Coxibes Celecoxibe Celebra - Via oral Etoricoxibe Arcoxia - Via oral Parecoxibe Bextra - Parenteral 14
15 AINES - Seletivos COX 2 Coxibes Inibidores seletivos COX 2 e risco cardiovascular Limitações pacientes com doenças cardio vasculares Infarto, acidente vascular COX - 1 Constitutiva Tromboxano Vasoconstrição Agregação plaquetária Pró - trombótico COX 2 Induzida Prostaciclina Vasodilatação Agregação plaquetária Anti-trombótico Anwar A Trends in Cardiovasc Med AINES - Usos clínicos Anti-inflamatórios Analgésicos AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibes) Questões para Discussão Existe um AINE Ideal? Existe algum superior quanto ao efeito antiinflamatório? E quanto aos efeitos sobre TGI e renal? Segurança cardiovascular? 15
16 AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibes) Questões para Discussão Segurança sistema digestivo Seletivos superiores Segurança renal riscos 2 grupos Segurança cardiovascular Evitar seletivos 16
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