ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES E ESTEROIDES

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1 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES E ESTEROIDES

2 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINEs) fármacos semelhantes à aspirina

3 AINES - AÇÕES FARMACOLÓGICAS 1. Anti-inflamatória (Vasodilatação, edema) 2. Analgésica (PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, Dor) 3. Antipirética (IL-1, PGs, hipotálamo, Febre.) AINEs: Paliativos

4 USOS DOS AINES Alívio sintomático da dor e do edema associados a 1. Doença articular crônica 2. Inflamação aguda 3. Pós-operatórios 4. Cólicas Menstruais 5. Cefaléia

5 Prostaglandinas...sequencialmente descobertos: Tromboxana, Prostaciclina e Leucotrienos Mecanismo de ação da Aspirina Múltiplas isoformas de cicloxigenases (COX)

6 DERIVADOS DO METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO ÁCIDO EICOSATETRAENOICO 20 4 duplas

7 MECANISMO DE AÇÃO BÁSICO AINEs AA livre estímulos Impede a oxidação do AA COX PGG 2 /PGH 2 COX: CICLO-OXIGENASE AA: ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

8 AINEs EFEITOS COLATERAIS Irritação gástrica Fluxo sanguíneo renal Sangramento

9 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GERAIS Absorção oral Alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas Excreção renal (filtração ou secreção) Duração dos efeitos depende da taxa de depuração a) Curta duração (<6 h) b) Longa duração (>10h) Acumulam no sitio inflamatório

10 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GERAIS DOS AINES FECHAMENTO DO DUCTO ARTERIOSO. Prevenção do câncer de cólon. sintomas da dismenorreia Hipotensão causada por mastocitose sistêmica (PGD 2 ) Hipercalcemia em algumas neoplasias

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12 ESTÍMULO FISIOLÓGICO ESTÍMULO INFLAMATÓRIO COx-1 (constitutiva) Macrófagos/Outras células COx-2 (induzida) (citocinas, endotoxinas, mitógenos) Outros TXA 2 PGI 2 PGE 2 Proteases PGs mediadores inflamatórios Plaquetas, Endotélio, Rim Brônquios mucosa gástrica Vane et al. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38:97 120, INFLAMAÇÃO

13 COX-1 E COX-2 NA HOMEOSTASIA

14 POTENCIAIS ALVOS (exemplos) DA INIBIÇÃO DA BIOSSÍNTESE DE EICOSANOIDES Plaquetas...Desagregação. Útero não grávido...diminuição da motilidade. Hipersensibilidade...Urticaria, rubor. Pele...Reações cutâneas. Trato digestório alto...ulcerogênese. Vias aéreas...broncoespasmo.

15 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS AINEs e AAS (dose baixa)...eventos adversos GI. AINES e inibidores da ECA (BK induz PGs) AINEs e Varfarina (ligação albumina x tempo de coagulação = sangramento)

16 Efeitos colaterais AINEs Rim Insuficiência renal aguda isquêmica Redução da biosíntese de prostaglandina Insuficiência renal Nefrite alérgica

17 Efeitos colaterais - AINEs AINEs AINEs

18 CLASSIFICAÇÃO - ANTI-INFLAMATÓRIOS Classe 1. Salicilatos: Aspirina 2. Para-aminofenol: Paracetamol 3. Ácido Acético: Indometacina, diclofenaco, 4. Ácido n-fenilantranilico Ácido mefanamico 5. Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno, 6. Ácido Enólico: Oxicam (piroxicam, meloxicam) 7. Derivados da Pirazolona: Fenilbutazona, Dipirona 8. Inibidores seletivos da COX-2 (Coxibes)

19 1. SALICILATOS ( A. acetilsalicílico/aspirina) 1. Anti-inflamatória (Vasodilatação, edema) 2. Analgésica (PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, Dor) 3. Antipirética (IL-1, PGs, hipotálamo, Febre.)

20 SALICILATOS Uricosúricos (Excreção de ácido úrico) 1 a 2 g/dia...diminuem excreção 2 a 3 g/dia...não alteram a excreção >5 g/dia...reduzem os níveis plasmáticos

21 POTENCIAIS EFEITOS SISTÊMICOS E CENTRAIS CAUSADOS PELOS SALICILATOS Distúrbio do equilíbrio ácido - base e do balanço eletrolítico: alcalose respiratória (+consumoo 2 /+ produção CO 2 ). Retenção de sal e água, vasodilatação podendo causar edema não cardiogênico. Crianças: acidose metabólica Adultos: alcalose respiratoria Efeitos sobre o sangue.aumento do tempo de sangramento. Síndrome de Reye.

22 2. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL Paracetamol Alternativa para a AAS Fraco inibidor da COX periférica NÃO APRESENTA ATIVIDADE ANTI- INFLAMATÓRIA (*) Lesão hepática importante suicídio. Inibidor seletivo COX-3 Neutropenia/trombocitopenia Hepatotóxico (10 a 15 g)

23 3. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO Indometacina, fenamatos, diclofenaco Indometacina (Indocid) Ação central e periférica. Efeito colateral importante (cefaléia, tontura, lesão gastrintestinal). Mais potente que o AAS mais tóxico também

24 3. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO Diclofenaco (Cataflam, Voltaren) Potência COX-2: Diclofenaco > Indometacina e Naproxeno Reduz - AA livre intracelular

25 4. DERIVADOS DO N-FENILANTRANILICO Fenamatos

26 EFEITOS ADVERSOS DO ÁCIDO MEFENÂMICO Diarréia (frequente e às vezes grave) Ulceração, hemorragia gastrintestinal Exacerbação de asma Anemia hemolítica auto-imune Albuminúria Agranulocitose Pancitopenia (e outras alterações dos elementos figurados do sangue) Efeitos dos anticoagulantes orais

27 5. DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO Naproxeno (Naprosyn, Flanax) altera função leucocitária Ibuprofeno (Motrin) Importante efeito analgésico Cetoprofeno (Profenid) Estabiliza lisossomo e antagoniza Bradicinina

28 6. DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO Piroxicam* (Feldene) inibe leucócitos diretamente, independente da COX. Inibição...proteoglicanase, colagenase na cartilagem... Meloxicam: Modesta seletividade para COX-2 (in vitro) Tenoxicam (Tilatil): útil em distúrbios músculo-esqueléticos. (*) reduz excreção renal de lítio Meia vida longa é considerada como vantagem Certo? Errado? pode ser? 20% dos pacientes com efeitos colaterais...5% interrompem

29 7. DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS Fenilbutazona (Butazona Cálcica)* Dipirona (Novalgina) sem atividade antiinflamatória** *. Alta afinidade por proteínas plasmáticas. **.Particularmente analgésica. (?) Alterações hematológicas (agranulocitose irreversível)

30 8. Anti-inflamatórios não-esteroides seletivos cox- 2 Celecoxibe (Celebra) Rofecoxibe (Vioxx) retirado do mercado em out/2004 Etoricoxibe (Arcoxia) Valdecoxibe (Bextra) retirado em abr/2005 Parecoxibe (Bextra IM/IV) ( 1 ) Lumiracoxibe (Prexige) ( 2 ) retirado em jul/2008 ( 3 ) ( 1 ) Trata-se de uma pró-droga (transforma-se em valdecoxibe), lançada no Brasil em novembro de 2003, em formulação injetável. ( 2 ) Lançado no Brasil em outubro de ( 3 ) O Prexige respondia, no Brasil, por cerca de 5% do mercado de antiinflamatórios. A venda do Prexige foi suspensa em países como a Austrália (por hepatotoxicidade) e Canadá. Em setembro de 2007, o registro do antiinflamatório foi suspenso nos Estados Unidos.

31 Valores de IC 50 (µm) para alguns AINES em COX-1 e COX-2 de células intactas AINES COX-1 COX-2 Relação Não seletivos para COX-2: Piroxicam Aspirina Indometacina Diclofenaco Naproxeno Seletivos para COX-2: Etodolac Meloxicam Nimesulide Celecoxib 0,0005 1,67 0,028 1,57 2,2 34 4,8 9,2 15 0, ,68 1,1 1,3 3,4 0,43 0,52 0,04 Vane, Bakhle & Botting Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol. 38: (1998) ,7 0,6 0,1 0,09 0,06 0,003

32 AINES EFEITOS ADVERSOS - RESUMO Diarreia e hemorragia gastrintestinal Dispepsia e úlcera péptica Disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água) Inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento Alteração dos testes de função renal e icterícia Interação com outras drogas Ana Luiza Muccillo- Baisch AL e cols.

33 Potenciais efeitos da inibição de COX-2 AINEs AINEs

34 Pharmacotherapy 2015;35(5): )

35 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES GLICOCORTICOIDES

36 GLICOCORTICOIDES Hormônios essenciais à vida Sintetizados/liberados adrenal a)ritmo circadiano b)resposta ao estresse Metirapona Colesterol Progesterona Hidroxipregnenolona Hidroxiprogesterone (-) Desoxicortisol Hidrocortisona

37 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO I

38 Produção diária e níveis circulantes Cortisol Taxa de secreção...10 mg/dia Concentração plasmática 08:00h...16 µg/100ml 16:00h...4 µg/100ml

39 Resposta do cortisol ao estresse cirúrgico n = 20 pacientes Cortisol plasmático (µg/dl) Pequena cirurgia Grande cirurgia Horas Dias

40 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO II Glicocorticoides regulam: Metabolismo intermediário Função imune Crescimento ósseo Função cardiovascular Reprodução Cognição Ação: Anti-inflamatória Imunossupressora

41 USOS DOS GLICOCORTICÓIDES Cardite reumática Doenças de pele Edema cerebral Hiperplasia adrenal congênita Inflamações oculares Insuficiência adrenal aguda Insuficiência adrenal crônica Lupus eritematoso Osteoartrite (uso intra-articular) Síndrome nefrótica

42 EXPOSIÇÃO EXCESSIVA A GLICOCORTICOIDES (SÍNDROME CUSHINGOIDE)

43 Classificação com base na potência Fármaco Potência Dose diária* Ret. Na + Hidrocortisona (Berlison) Prednisona (Meticorten) Metilprednisolona (Depo-Medrol) 3, ,8 0,8 Triamcinolona (Omcilon) Parametasona (Munocort) Betametasona (Celestone) Dexametasona (Decadron) ,6 3 0, (*) em mg

44 CORTISOL Glicocorticoide endógeno mais abundante humanos Globulina ligadora de corticoide (CBG)

45 Via de sinalização clássica Receptor: proteína modular com 3 domínios 1. Domínio de transativação (NTD) 2. Domínio de ligação ao DNA (DBD) 3.Domínio de ligação ao ligante (LBD) Receptor: complexo multiproteico 1. Chaperonas proteínas de choque térmico ( hsp90, hsp 70, p 23) 2. Imunofilinas da familia FK506 FKBP51 e FKBP52

46 INTERAÇÃO ESTEROIDE-RECEPTOR S S R Hsp90 Hsp90 x S Citoplasma (Instável) R S S R* R* Dímero esteróidereceptor (ativado) IL-10 ILr1a ANEXINA I S CBG S R* S R* DNA ERG+/- ação Anti-inflamatória transrepressão Transcrição /- PrémRNA Núcleo Maquinária de transcrição (polimerase do RNA, etc)

47 VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES The biology of the glucocorticoid receptor: New signaling mechanisms in health and disease, 2013

48 VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES Anexina I

49 AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES Metabólicas. 1. Redução da captação e uso de glicose 2. Aumento do catabolismo e redução do anabolismo 3. Efeito permissivo sobre redistribuição de gordura Anti-inflamatórias e Imunossupressoras. 1.Inibição da COX-2, ILs, moléculas de adesão, inos 2. Síntese e liberação de anexina-1 O mecanismo de transrepressão gênica é responsável pelos efeitos terapêuticos. A transativação gênica pelos efeitos colaterais.

50 REPERCUSSÃO DA INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE EICOSANÓIDES