Mecanismos de destoxificação hepática

Transcrição

1 BIOQUÍMICA II 2010/2011 Ensino teórico - 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 13ª Aula teórica Mecanismos de destoxificação hepática

2 Bibliografia Cap. 28 Medical Biochemistry (Baines & Dominiczak), 2ª edição Cap. 11 Biochemistry with clinical correlations (Devlin), 5ª edição Texto de apoio (WOC MG)

3 Objectivos Analisar o fígado como órgão central de destoxificação Identificar diferentes mecanismos de destoxificação hepática, nomeadamente o sistema microssomal

4 Destoxificação O corpo humano é exposto diariamente a inúmeros xenobióticos* Componentes alimentares Toxinas ambientais Fármacos/ Drogas *Compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico. Pode ser encontrado num organismo mas não é normalmente produzido ou esperado existir nesse organismo, não fazendo parte da sua dieta (medicamentos; poluentes dioxinas, etc.; outros ).

5 Mecanismos de destoxificação Variabilidade individual Afectados por diversos factores: Ambiente Estilo de vida Constituição genética Evidências da literatura mostram correlação entre a destoxificação e o de doenças Cancro Doença de Parkinson Fadiga crónica Alterações do sistema imunitário Os conhecimentos sobre os sistemas de destoxificação e os mecanismos da sua regulação sugerem que a eficiência na destoxificação de xenobióticos pode influenciar o aparecimento de doenças crónicas A disfunção hepática prejudica a destoxificação

6 Destoxificação hepática Produzir metabolitos menos activos, farmacologicamente Conversão na forma activa Ocorre em duas fases: I Aumento da polaridade, p.e. oxidação ou hidroxilação; II - Conjugação dos grupos funcionais introduzidos na fase I.

7 Destoxificação hepática

8 Destoxificação hepática Mecanismos Destaque CYP 450 Microssomal (RE) Mitocondrial (MIM) citoplasmático Factores determinantes Factores determinantes Dieta Estilo de vida Constituição genética

9 Citocromos P450 (CYP450) Família de proteínas hémicas NADPH citocromo P450 redutase Metabolização de compostos endógenos e exógenos CYP1, CYP2, CYP3 mais envolvidas na metabolização de fármacos Codificadas por genes polimórficos Variantes alélicas influenciam actividade catalítica

10 CYP450 ciclo catalítico metabolização de fármacos Medical Biochemistry (Baines & Dominiczak), 2ª edição

11 Destoxificação Fase II

12 Vias de conjugação uma descoberta chave na destoxificação

13 Vias de conjugação principais Glucoronidação Sulfonação Acetilação Metilação Conjugação com glutationa Conjugação com aminoácidos

14 Destoxificação hepática glucuronoconjugação Papel do UDP-glucuronato na eliminação de biomoléculas Marks DB, Marks AD, Smith CM, 1996 (Basic Medical Biochemistry, a clinical approach)

15 CYP450 Isoenzimas hepáticas, exemplos

16 Destoxificação hepática de fármacos

17 Metabolização do paracetamol Medical Biochemistry (Baines & Dominiczak), 2ª edição

18 Destoxificação hepática

19 Álcool: mecanismos de eliminação Acetate-CoA ligase Acetyl CoA Koob et al., 2006 Fatty acid, cholesterol

20 Álcool: destoxificação e CYP2E1 Formação de acetaldeído Produção de radicais livres

21 Destoxificação factores

22 Álcool e medicação Porque é que o consumo crónico de álcool causa diminuição da tolerância aos xenobióticos? Ausência de álcool Após consumo moderado de álcool competição Em consumidores crónicos de álcool ausência de álcool Em consumidores crónicos de álcool presença de álcool Weathermon & Crabb, Alc Res Health, 1999

23 Farmacogenómica O exemplo do CYP2D6 Nos metabolizadores lentos, diminuir a dose Anti-arritmicos Antidepressivos Antipsicóticos

24 Farmacogenómica O exemplo do CYP2D6

25 Questões para a próxima aula Quais as implicações do consumo crónico de álcool na aplicação de anestesia? Quais as implicações do consumo crónico de álcool na terapêutica com paracetamol? Os fármacos influenciam a expressão genética das CYP450?