Terapêutica da artrite reumatoide

Transcrição

1 Terapêutica da artrite reumatoide O tratamento da artrite reumatoide pode ser bastante variado, consoante a evolução da doença e a resposta do doente aos vários tratamentos. Pode variar desde alterações na dieta e exercícios específicos, administração de anti -inflamatórios não-esteroides, administração de corticosteroides até administração de fármacos específicos para a artrite reumatoide. Crisoterapia Os estados de oxidação mais importantes do Au são +1 e +3. As geometrias mais usuais do Au(+1) são a linear, trigonal e tetraédrica, enquanto que a mais comum para o Au(+3) é a quadrangular plana. O ião Au(+1) tem grande afinidade para ligandos macios com átomos S ou P e também para CN - devido à sua carga negativa e propriedades de aceitador π.

2 Vários complexos de Au têm sido usados para o tratamento da artrite reumatoide:

3 Os compostos de Au administrados devem ser entendidos como pró-fármacos e não espécies biologicamente activas.

4 O mecanismo de actuação não está esclarecido, no entanto as propostas que existem envolvem: Ligação de Au(+1) a grupos tiolato presentes em locais do ADN específicos para a ligação de proteínas que activam os efeitos efeitos inflamatórios Formação de complexos com cianetos que facilitam o transporte e acumulação no interior da célula Formação de complexos de Au(+3) através de um ciclo redox envolvendo hipoclorito, consumindo por um lado compostos activos de oxigénio e por outro produzindo Au(+3) que se pode ligar a proteínas provocando alterações estruturais que podem diminuir o seu reconhecimento pelo sistema imunitário como sendo estranhas e assim diminuir a resposta inflamatória

5 Terapêutica por quelação O termo terapia por quelação refere-se ao uso de fármacos para tratar desequilíbrios resultantes da presença de metais indesejáveis devido a intoxicações ou doenças. Para o fármaco ser efectivo deve complexar o metal alvo e promover a sua remoção do corpo sem interferir com a bioquímica normal dos metais in vivo. Deve portanto ser muito selectivo. Antibióticos macrocíclicos Uma visão alargada deste conceito pode incluir o usos de fármacos para sequestrar metais de modo a interromper um processo bioquímico indesejado. Como exemplo pode referir-se o uso de agentes de ligação para os iões do grupo I Na + e K +. Neste caso o objectivo não é promover a remoção destes iões mas sim interferir com o seu uso pelas bactérias e assim produzir um efeito antibacteriano. Os antibióticos macrocíclicos nonactina e valinomicina actuam deste modo. Fazem uso do carácter duro destes iões.

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7 Intoxicação por metais Historicamente a terapia por quelação foi desenvolvida no sec XX para moderar os efeitos tóxicos dos compostos de arsénio no tratamento da sífilis. também os ligandos EDTA e DTPA foram usados para tratar a intoxicação por Pb e radionuclídeos. distribuem-se no espaço extracelular e são rapidamente excretados. Os efeitos tóxicos destes ligandos estão relacionados com a sua capacidade em sequestrar Ca 2+ e Zn 2+. Os efeitos podem ser moderados usando sais de Ca e Zn em vez de sais de Na. Nos anos 5º foram desenvolvidos diversos agentes sequestrantes (antídotos) para o gás Lewisite (composto de As)

8 Aplicações Alumínio Tratado usualmente com dfoh 3 Antimónio É um componente do tratamento da esquistossomose ou bilharzíase. Os casos humanos de intoxicação têm sido tratados com dmpah 2, dmsah 4, ou dmpsh 3

9 Arsénio Têm sido usados dmpah 2 e dpah 2 Bismuto É usado para o tratamento de desordens gástricas. Intoxicações tem sido tratadas com dmpah 2 ou dmpsh 3 Cobre intoxicações por este metal têm sido tratadas com dmpah 2, dpah 2 ou dmsah 4

10 Ferro Existem cerca de casos anuais nos EUA (referenciados) de intoxicação em crianças devido a vitaminas e suplementos minerais. Dependendo da gravidade dos casos o uso de dfoh 3 tem mostrado ser efectivo. Chumbo Os melhores resultados têm sido obtidos com dmsah 4

11 Plutónio Este elemento apresenta um carácter duro mas o grande raio iónico do ião Pu 4+ permite um número de coordenação 8. O agente sequestrante típico é o dtpa 5-. Outros agentes como o lihopoh 4 e dfohopoh 4.

12 Talassémia Este tipo de anemia é tratado com frequentes transfusões de sangue, o que leva a uma acumulação de ferro. A remoção desse ferro excessivo por quelação prolonga a esperança de vida destes doentes. O EDTA não é um bom agente sequestrante devido à falta de selectividade. O primeiro agente a ser utilizado foi o dfoh 3. Tem a desvantagem de não poder ser tomado por via oral, é caro e tem efeitos secundários significativos. Têm sido obtidos resultados promissores com este composto ligado quimicamente a um polímero modificado de amido.

13 Têm sido considerados outros agentes sequestrante, estando alguns em fase de ensaios clínicos estes compostos resistem melhor a ambientes ácidos e não removem o ferro da hemoglobina e citocromos. Podem entrar nos canais da estrutura da proteína ferritina e mobilizar o ferro armazenado. Agentes polidentados são vantajoso porque diminuem a possibilidade de ocorrência de reacções redox Fe 3+ /Fe 2+ O composto deferasirox está aprovado nos EUA:

14 Doença de Wilson Esta doença resulta de uma desordem genética que leva a acumulação de cobre no fígado e que devido à deficiente excreção biliar resulta na libertação de um excesso de cobre na corrente sanguínea que vai afectar diversos órgãos. O tratamento de excesso de cobre por quelação tem que ter em conta que será um tratamento durante toda a vida e portanto a toxicidade do agente sequestrante é um factor muito importante O cobre é absorvido como Cu 2+ mas sofre posteriormente redução a Cu +. Estes dois iões têm químicas diferentes: O Cu 2+ e um metal mais duro do que Cu +. isto leva a que o Cu 2+ prefira ligandos com N e O (complexos octaédricos ou quadrangular planos) enquanto que o Cu + prefere ligandos com S e P (geometrias aproximadamente tetraédricas).

15 Um dos agentes usados neste tipo de terapia é a d-penicilamina. Actua sobre o Cu +. Este fármaco apresenta no entanto toxicidade a longo prazo e 1/3 dos pacientes apresentam hipersensibilidade. Também agrava problemas neurológicos. Na China tem sido usado o dmsah 4 Outro sequestrante que tem sido testado é o tetah 2 que actua sobre o Cu 2+ mas não parece actuar sobre o cobre existente no fígado. Outros fármacos actuam nas células dos intestino evitando a absorção. estão entre estes o acetato de zinco e o tetratiomolibdato [MoS 4 ] 2-. Este último apresenta toxicidade...