Doença hepática gordurosa nãoalcoólica

Transcrição

1 Doença hepática gordurosa nãoalcoólica e hepatocarcinoma Helena Cortez-Pinto Serviço de Gastrenterologia, Unidade de Nutrição e Metabolismo, CHLN, IMM Lisboa, Portugal Agosto, 2012

2 A DHGNA é a doença hepática crónica mais frequente nos EUA e está a aumentar rapidamente Younossi et al, Clin Gast Hep, 2011

3 Prevalência de DHGNA e EHNA num centro médico - EUA 328 doentes Idade média: 54,6 anos 50.9% feminino Williams et al, Gastroenterology, 2011

4 Aumento impressionante na percentagem de doentes transplantados por EHNA de 1,2 para 7,4 Afzali et al, Liver Transp, 2011

5 O hepatocarcinoma (HC) é o 5º mais frequente no homem, e o 7º na mulher / Globocan, 2008

6 Incidência de HC no Brasil a aumentar, de 3,4 para 8,0/ Globocan, 2008

7 Aumento concomitante da incidência de carcinoma hepatocelular (HC) e esteatohepatite não alcoólica (EHNA) Percentagem significativa dos HC surgem como resultado da lesão hepatocelular da EHNA

8 Apresentação clínica do HC na EHNA Cirrose associada à EHNA Ausência de cirrose

9 HC na presença de cirrose criptogénica com características de SM Bugianesi et al, Hepatology, 2002

10 Sodeberg: 5 casos de HC (256 dts 21 anos F-up) Eksted: 3 casos de HC (129 dts 13 anos F-up) Eksted, Hepatology, 2006 Sodeberg et al, Hepatology, 2010

11 Maior incidência de HC na cirrose C que na cirrose EHNA (ns) Cirrose C: 315 Cirrose EHNA: 195 Incidência cumulativa anual de 2,6% na Cirrose EHNA Ascha et al, Hepatology, 2010

12 Qualquer consumo de álcool aumentou significativamente o risco de HC Ascha et al, Hepatology, 2010

13 Apresentação clínica do HC na EHNA Cirrose associada à EHNA HC na ausência de cirrose Pode atrasar o diagnóstico Expandir muito a população em risco Obrigar a procurar outras estratégias de vigilância

14 HC em fígado não cirrótico Chagas et al, Braz J Med Biol Res, 2009

15 Casos e séries de HC em DHGNA não cirrótica 116 casos desde 2004 Baffy et al, J Hepatology, 2012

16 Fatores de risco para HC na DHGNA Obesidade Diabetes Síndroma metabólica Sobrecarga de ferro Ascha et al, Hepatology, 2010

17 Meta-análise indivíduos - aumento do risco relativo de HC na obesidade 1,17 1,89 Larsson et al, Br J Cancer, 2007

18 Presença de diabetes aumentou 2 a 3 x o risco de HC SEER Medicare Database 43% dos HC e 19% dos sem HC tinham diabetes Davilla et al, GUT, 2005

19 Presença de diabetes aumentou 2 a 3 x o risco de HC Sodeberget al, Hepatology, 2010

20 Meta-análise de 17 estudos caso-controle, RR de HC de 2,31 na presença de diabetes Wang et al, Diabetes Met Dis Rev, 2011

21 Meta-análise de 25 estudos de cohort, RR de HC de 2,31 na presença de diabetes Wang et al, Diabetes Met Dis Rev, 2011

22 A síndroma metabólica aumenta 2,5 x o risco de HC SEER Medicare Database (EUA) Welzel, et al, Hepatology, 2011

23 A sobrecarga de ferro aumenta a possibilidade de HC em doentes com EHNA Sorrentino et al, J Hepatol, 2009

24 A sobrecarga de ferro aumenta a possibilidade de HC em doentes com EHNA Pietrangelo, J Hepatol, 2009

25 Casos e séries de HC em DHGNA não cirrótica 116 casos desde 2004 Baffy et al, J Hepatology, 2012

26 31 dts c/ HC s/ outros fatores de risco, idade superior, mais obesos, diabéticos, HTA Paradis et al, Hepatology, 2009

27 31 dts c/ HC s/ outros fatores de risco, 81% c/ DHGNA mas apenas 1 com EHNA 19 (61%) NAS score 0 a 2 11 (35%) NAS score 3 a 4 1 ( 3%) NAS score 5 Paradis et al, Hepatology, 2009

28 Resultados. NC-HCC (n=32) C-HCC (n=39) P Age Gender, male 25 (78,1%) 32 (81,8%) 0.68 Hyperlipidemia 14 (43.8%) 2 (5.1%) < HTN 19 (59.4%) 15 (38.5%) 0.09 DM 13 (40,6%) 12 (30,8%) 0.38 BMI (mean) One metabolic disease 2 or more metabolic diseases Metabolic Syndrome 1. Patient characteristics 27 (84.4%) 24 (61.5%) (59.4%) 35.9% (28.1%) 4 (10.3%) Pinto-Marques, Cortez-Pinto et al, HPB, 2012

29 Resultados. 2. Clinical and pathological characteristics of the tumour NC-HCC (n=32) C-HCC (n=39) P Elevada frequência de doenças relacionadas com RI no grupo não cirrótico (84,4%), O HC pode surgir na ausência de esteatose ou fibrose (47%) Pinto-Marques, Cortez-Pinto et al, HPB, 2012

30 Características dos doentes com EHNA que desenvolvem HC 43 doentes - Japão A maioria são homens Elevadas taxas de obesidade, diabetes, e hipertensão. Os homens desenvolvem HC em estadios menos avançados de fibrose que as mulheres Yasui et al, Clin Gastroenterol and Hepatol, 2011

31 Resultados FLIP Em 22 meses casos de HC prospectivamente Idade média: 70anos, 4 x mais homens DHGNA previa em 45% e HC em programa de vigilância em 40%. 61% - nódulo único, 59% sintomáticos 43% sem cirrose, idade 73 vs. 68 anos; p=0.004), Semelhantes em sexo, diabetes e tumor Reeves, Ratziu, Oliveira et al,easl, 2012

32 59% dos HC associaram-se à DHGNA/EHNA Marketscan: Baseado em 18 milhões de indivíduos Incidência de HC de 0,4 por 1000 pessoas Sanyal et al, Curr Med Res Opin, 2010

33 Mecanismos patogénicos específicos da DHGNA/EHNA

34 Mecanismos patogénicos específicos da DHGNA/EHNA

35 Mecanismos patogénicos específicos do HC na DHGNA/EHNA Tecido adiposo Citocinas pró-inflamatórias TNF NF-kB JNK, mtor IL6 Efeito anti-apoptótico Tecido adiposo Hormonas Adiponectina - Anti-inflamatória Leptina Pró-infamatória Lipotoxicidade Interfere com sinalização Promove mecanismos oncogénicos Aumento dos radicais livres

36 Mecanismos patogénicos específicos do HC na DHGNA/EHNA Resistência à insulina - insulina Ativação excessiva de cascatas de sinalização proliferativa Redução da síntese hepática da proteína de ligação IGF, com da IGF e mais ação proliferativa Desregulação da sinalização Hedgehog a sua ativação paralela a gravidade da DHGNA Guy et al, Hepatology, 2012

37 Mecanismos na progressão do HC na DHGNA/EHNA Menor importância a via da β-catenina Menor importância da ativação das células estreladas Tendem a ser tumores maiores e mais bem diferenciados

38 Prevenção do HC na DHGNA

39 Prevenção do HC na DHGNA/EHNA Utilização de sensibilizadores à insulina Metformina Pioglitazona Risco de cancro da bexiga

40 Prevenção do HC na DHGNA/EHNA Diabetes aumenta o risco de HC risco correlaciona-se com duração da diabetes O controle dietético e o tratamento com sulfonilureia e insulina aumentaram o risco Tratamento com biguanidas ou tiazolidedionas associou-se a redução de 70 % do risco de HC entre os diabéticos

41 Sobrevivência global após tratamento curativo do HC EHNA vs Hep C e álcool Reddy et al, Hepatology, 2012

42 Screening de HC na DHGNA/EHNA Programas de vigilância Nos doentes com cirrose EHNA é indiscutível Nos diabéticos não está indicado terá que ser repensado Nos doentes com esteatose é complicado seria quase um terço da população

43 Sumário O HC é uma neoplasia muito comum com mau prognóstico e com incidência crescente A DHGNA, a manifestação hepática da síndrome metabólica, relaciona-se com o HC A DHGNA pode ter um risco sinérgico com a hepatite C e a doença hepática alcoólica

44 Resistência à insulina e lipototoxicidade podem promover o desenvolvimento de HC, e sugerir alvos de diagnóstico e tratamento HC pode desenvolver-se em DHGNA nãocirrótico, atrasando o diagnóstico e expandindo a população em risco, e levando à necessidade de novas estratégias de vigilância

45 Provavelmente o HC ligado à RI tem um processo diferente da sequência fibrosecirrose-hcc A resistência à insulina pode ter um efeito oncogénico direto Entidade clínica distinta: Tumores maiores Fibrose ou esteatose podem não estar presentes

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