VIII Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia Curitiba, Agosto de 2016

Transcrição

1 VIII Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia Curitiba, Agosto de 2016 Prof. Mário Reis Álvares-da-Silva Professor Associado de Hepatologia - Universidade Federal do Rio Grande do Sul Livre-Docente em Gastroenterologia - Universidade de São Paulo Councilor - International Association for the Study of the Liver Diretor WGO Porto Alegre Hepatology Training Center & Project ECHO HCPA Brazil Porto Alegre, Brasil

2 Conflitos de Interesse Nos últimos 12 meses recebi verbas de pesquisa de AbbVie, Eisai, Fiocruz/Biomanguinhos, Janssen & Merck, fui consultor de AbbVie, Gilead, Janssen & Merck, escrevi textos para Bayer, BMS & Gilead, e atuei como speaker para AbbVie, Bayer, BMS, Gilead & Janssen Membro do Comitê Técnico Assessor em Hepatites Virais do Ministério da Saúde do Brasil Membro da Câmara Técnica Nacional de Transplante Hepático do Ministério da Saúde do Brasil

3 Carcinoma hepatocelular: aspectos gerais Tumor primário mais comum do fígado 5º tumor sólido mais frequente no mundo 2ª causa de morte por tumor em homens Incidência vem aumentando e deve aumentar mais HBV, HCV, álcool e NAFLD são causas comuns Cirrose e biologia tumoral afetam o tratamento Ainda hoje resulta em alta mortalidade Thomas et al, J Clin Oncol 2010; Bruix et al, Gastroenterology 2016

4 Carcinoma hepatocelular: câncer é um processo, não um evento Hepatite crônica Cirrose Alterações fenotípicas dos hepatócitos Nódulos displásicos Carcinoma hepatocelular Pré-neoplasia 10 a 30 anos Displasia 3 a 5 anos Neoplasia < 5 anos Thorgeirsson & Grisham, Nat Genetics 2002

5 Carcinoma hepatocelular: vigilância é importante para o diagnóstico Screening regular de pacientes sob risco Ultrassonografia de abdome é recomendada como rotina Deve ser repetida a cada 6 meses Alfafetoproteína não é necessária para vigilância Bruix & Sherman, Hepatology 2011; Mayorga et al, Gastroenterology 2012

6 Carcinoma hepatocelular: estimativa do prognóstico ainda é falha Características do tumor Número e tamanho de nódulos Invasão macrovascular / metástases Características da doença hepática Classificação de Child-Pugh Presença de hipertensão portal Status físico / sintomas Villanueva et al, Nat Rev Gastroenterol 2013

7 Classificação BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer Tratmento Prognóstico 0 Muito precoce Único 2 cm, CP A, PS0 Potencial candidato Tx Não Sim Ablação Único Pressão portal, BT Normal Ressecção A Precoce, CP A-B, PS 0 3 nódulos 3 cm Não Elevadas Transplante Terapia curativa Doenças associadas Sim Ablação B Intermediário Multinodular CP A-B, PS 0 TACE C Avançado Invasão portal, metástases; CP A-B, PS 1-2 Sorafenibe Terapia paliativa D Terminal CP C, PS 3-4 BSC Terapia sintomática Reig et al, Semin Liver Dis 2014

8 BCLC é quase um dogma da Hepatologia, mas isto se justifica? BCLC é uma classificação notável e longeva Organiza o pensamento, sistematiza a conduta Define o prognóstico Uso mandatório no manejo do HCC Endossada por todas as sociedades de fígado BCLC tem limites a serem considerados

9 BCLC tem limites a serem considerados em todos os estádios BCLC Tamanho tumoral Child Conduta sugerida Comentários 0 2 cm A Ablação, ressecção A Nódulo único? cm A,B Ablação, ressecção, transplante A 3 nódulos A,B Transplante B B Nódulo único > 5cm Nódulo único >10cm A,B TACE B Multinodular A,B TACE C Metástases TVP tumoral Ressecção em casos selecionados; Child-Pugh C sem recomendação Não define tamanho tumoral máximo (inclui Milão-out e Up-To-7 out)) Limites BT e hipertensão portal:? Child-Pugh C sem recomendação Não considera downstaging Child-Pugh C sem recomendação Não define tamanho para BCLC B Não considera possibilidade de ressecção Não considera downstaging A,B TACE Indica TACE em casos discutíveis A,B Sorafenibe D Tumor avançado C Suporte Indica TACE em casos discutíveis Não considera terapia sistêmica Não considera downstaging Não considera trombose tumoral isolada Não considera tumor avançado com função hepática adequada

10 Pacientes com DHGNA: limites da classificação BCLC Modalidade terapêutica Sem cirrose (n=4/10%) O (n=1/2%) Estádio BCLC A (n=19/45%) B (n=8/19%) C (n=5/12%) Análise casos HCC em pacientes com DHGNA (USP/UFRGS) 83% deles tratados de acordo com BCLC Em casos BCLC C houve mais desvios das recomendações Em casos sem cirrose recomenda-se tratamento mais agressivo (37 a 109mm) D (n=5/12%) Ressecção Transplante Ablação local TACE Sorafenibe Suporte Kikuchi, Alvares-da-Silva et al, Am J Clin Oncol 2014

11 Classificação HKLC: Hong Kong Liver Cancer HCC ECOG 0-1 / Child A-B ECOG 2-4 / Child C Tumor precoce Sem invasão vascular tumoral ou metástases Intermediário Avançado Invasão tumoral vascular ou metástases Tumor precoce Estádio1 Estádio 2 Estádio 3 Estádio 4 Estádio 5a Tumor intermediário ou avançado Estádio 5b Ressecção, Transplante ou Ablação Ressecção Ressecção ou TACE Terapia sistêmica Transplante Sintomáticos ECOG= Eastern Cooperative Oncology Group; terapia sistêmica = sorafenibe Yau et al, Gastroenterology 2014; Yau et al, Cancer Lett 2015

12 BCLC: o maior limite está no carcinoma hepatocelular intermediário Tratmento Prognóstico 0 Muito precoce Único 2 cm, CP A, PS0 Potencial candidato Tx Não Sim Ablação Único Pressão portal, BT Normal Ressecção A Precoce, CP A-B, PS 0 3 nódulos 3 cm Não Elevadas Transplante Terapia curativa Doenças associadas Sim Ablação B Intermediário Multinodular CP A-B, PS 0 TACE C Avançado Invasão portal, metástases; CP A-B, PS 1-2 Sorafenibe Terapia paliativa D Terminal CP C, PS 3-4 BSC Terapia sintomática Reig et al, Semin Liver Dis 2014

13 Probabilidade de sobrevida Probability of survival Probability of survival (%) Resultados dos estudos pivotais com TACE no carcinoma intermediário Sobrevida global 3 anos: 26 a 29% TACE Chemoembolization Control controles P = TACE Chemoembolization controles Control P = meses Llovet et al, Lancet 2002; Lo et al, Hepatology 2002

14 Resultados da terapia intra-arterial são bons em todo o mundo Sobrevida global mediana: 39 meses Autor, ano Método (n) Sobrevida 1 ano 2 anos 3 anos Llovet, 2002 TACE (112) 82% 63% 29% Maluccio, 2008 TAE (322) 84% 66% 51% Takayasu, 2012 TACE (4966) 88% 69% 55% Malagari, 2012 DEB-TACE (173) 93.6% 83.8% 62% Ikeda, 2013 TACE (99) 90% 75% - n=80 (86,3% cirrose por HCV) PVA: partículas de polivinil Scaffaro, 2015 TAE (80) 98.5% 78% 55.5% Scaffaro, Alvares-da-Silva et al, BioMed Res Int 2015; Chedid, Alvares-da-Silva et al, Gastroenterol Res Pract, 2016

15 Nem todos os pacientes são bons candidatos a TACE Bons candidatos Maus candidatos Função hepática preservada Tumor < 10 cm Child B ou C Tumor > 10 cm Anormalidades vasculares

16 Carcinoma hepatocelular intermediário: há mais formas possíveis de tratamento Estádio B PS 0-2; Child A-B, nódulo único grande ou multinodular, Child-Pugh A(5) a B(9) B1 B2 B3 B4 Child A/B7; PS 0; Upto7 in Child A; PS 0; Upto7 out Child B7; PS 0; Upto7 out Child B8/9; PS 0-1; Upto7 out Downstaging Sem benefício?? Res / TX Curativa TACE TACE / TARE Sorafenibe TACE/SOR Terapia paliativa DC beads Bolondi et al, Semin Liver Dis 2012

17 Subclassificação BCLC B influencia nos resultados do tratamento Sobrevida livre de transplante Análise retrospectiva coorte ITA.LI.CA n=391 (B1=162; B2=136;B3=28;B4=64) 94% cirróticos: HCV 42%; alcohol 17%; HBV 14% Piscaglia et al, J Hepatol 2013

18 Subclassificação BCLC B influencia nos resultados do tratamento Análise retrospectiva UFRGS/HCPA n=136 (A= 46; B1=48; B2=27;B3=13;B4=2) 100% cirróticos; HCV B1 a B4-81,77,76 e 100% Scaffaro, Alvares-da-Silva et al, World J Hepatol 2015

19 Subclassificação BCLC B prediz a evolução de pacientes não tratados Análise retrospectiva coorte ITA.LI.CA n=269 (B1=65; B2=105;B3=22;B4=77) HCC pacientes não tratados entre 1987 e 2012 Giannini et al, Am J Gastroenterol 2016

20 No carcinoma intermediário, ressecção pode vir a ser uma opção terapêutica Estádio B PS 0-2; Child A-B, nódulo único grande ou multinodular, Child-Pugh A(5) a B(9) B1 B2 B3 B4 Child A/B7; PS 0; Upto7 in Child A; PS 0; Upto7 out Child B7; PS 0; Upto7 out Child B8/9; PS 0-1; Upto7 out Downstaging Sem benefício?? Res / TX Curativa TACE TACE / TARE Sorafenibe TACE/SOR Terapia paliativa DC beads Bolondi et al, Semin Liver Dis 2012

21 No carcinoma intermediário, a maior parte dos pacientes ainda é submetida a TACE Estádio B PS 0-2; Child A-B, nódulo único grande ou multinodular, Child-Pugh A(5) a B(9) B1 B2 B3 B4 Child A/B7; PS 0; Upto7 in Child A; PS 0; Upto7 out Child B7; PS 0; Upto7 out Child B8/9; PS 0-1; Upto7 out Downstaging Sem benefício?? Res / TX Curativa TACE TACE / TARE Sorafenibe TACE/SOR Terapia paliativa DC beads Bolondi et al, Semin Liver Dis 2012

22 Sorafenibe pode ser uma opção em casos refratários a TACE Estádio B PS 0-2; Child A-B, nódulo único grande ou multinodular, Child-Pugh A(5) a B(9) B1 B2 B3 B4 Child A/B7; PS 0; Upto7 in Child A; PS 0; Upto7 out Child B7; PS 0; Upto7 out Child B8/9; PS 0-1; Upto7 out Downstaging Sem benefício?? Res / TX Curativa TACE TACE / TARE Sorafenibe TACE/SOR Terapia paliativa DC beads Bolondi et al, Semin Liver Dis 2012

23 Estudo SPACE: sorafenibe associado a DEB-TACE no carcinoma intermediário SPACE= DEB-TACE + Sorafenib ou Placebo (n=307) Fase II Lencioni et al, J Hepatol 2016

24 Sobrevida (%) Em casos de refratariedade a TACE, trocar para sorafenibe aumenta a sobrevida Sobrevida global Sorafenibe (n=32) TACE (n=24) Tempo após refratoriedade a TACE (meses) Sobrevida global (mediana - meses) TACE: 13.6 (95% CI: ) vs. Sorafenibe: 24.7 (95% CI: ) - p=0.002 Arizumi et al, Oncology 2014

25 Pacientes sem insuficiência hepática (%) Pacientes sem tumor avançado (%) Trocar TACE por sorafenibe reduz a progressão da hepatopatia e do tumor Tempo para falência hepática (Child-Pugh C) Tempo para progressão tumoral (BCLC C) p= 0.03 p= ,8 meses 26,7 meses 17 meses 7,9 meses Tempo após refratoriedade a TACE (meses) Tempo após refratoriedade a TACE (meses) SOR TACE Ogasawara et al, Oncology 2014

26 Probabilidade de sobrevida Mudar o roteiro e usar HKLC ao invés de BCLC poderia ser útil? Validação da classificação HKLC Análise retrospectiva de casos de HCC (principalmente por HBV),avaliados entre Jan95 e Dez08 (n=3856) AUC sobrevida: HKLC 0,84 vs. BCLC 0,80 Em BCLC B, HKLC aumentou a sobrevida (Em 5 anos: 52,1 vs.18,7% - P<0,001) HKLC BCLC Tempo (meses) Yau et al, Gastroenterology 2014

27 Probabilidade de Sobrevida ( %) Sorafenibe é a opção em casos de carcinoma hepatocelular avançado Sorafenibe (n=299) Mediana: 10,7 m IC95%: 40,9-57,9 Placebo (n=303) Mediana: 7,9 m IC95%: 29,4-39, HR = 0,69 (IC95%, 0,55-0,88) P=0,00058* Pacientes sob Risco Meses Sorafenibe Placebo Llovet et al, NEJM 2008

28 Que fazer em casos de progressão com sorafenibe? Droga Ano Comparação n Sobrevida (meses) FOLFOX FF4 vs. DOX 184/187 6,4 vs. 4,9 NS Brivanibe 2013 BRI vs PLA 263/132 9,4 vs. 8,2 NS Everolimus 2014 EVR vs PLA 362/184 7,6 vs. 7,3 NS Ramucirumabe 2014 RAM vs PLA 283/282 9,2 vs. 7,6 NS Regorafenibe results em 2016 REG vs. PLA??? Lenvatinibe results em 2016 LVT vs PLA??? Cabozantinibe recrutando CBZ vs. PLA??? Tivantinibe recrutando TVT vs PLA??? P Bruix, J Hepatol 2015

29 Regorafenibe aumenta a sobrevida em casos de progressão com sorafenibe Estudo RESORCE Pacientes com HCC intermediário ou avançado (87%) e progressão com SOR n=573 - randomizados 2:1 para REG ou PLA REG diminuiu 38% o risco de morte (HR 0,62) em relação ao PLA REG diminuiu 54% o risco de morte/progressão tumoral (HR 0,46) em relação ao placebo Mediana de sobrevida REG vs PLA - 10,6 vs. 7,8 meses Perfil de EAs similar a SOR Bruix et al, WCGC 2016

30 Mensagens para guardar HCC tem alta prevalência e mortalidade BCLC é a classificação de escolha em casos de HCC Indica prognóstico e melhor alternativa terapêutica Considerar limitações BCLC e HKLC como alternativa Há mais que TACE no tratamento do BCLC B Sorafenibe é a escolha em casos avançados Regorafenibe em casos de progressão com sorafenibe