QUANDO TRATAR O HCV? NO PRÉ OU NO PÓS TRANSPLANTE HEPÁTICO?

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1 QUANDO TRATAR O HCV? NO PRÉ OU NO PÓS TRANSPLANTE HEPÁTICO? VIII WORKSHOP INTERNACIONAL EM HEPATOLOGIA Curitiba, 26 a 27 de Agosto de 2016 LEILA M M BELTRÃO PEREIRA Prof. Titular de Gastroenterologia FCM Presidente do Instituto do Fígado e Transplante de Pernambuco Universidade de Pernambuco - UPE

2 DECLARAÇÃO DE POTENCIAL CONFLITO DE INTERESSES De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência de Vigilância Sanitária, declaro que recebo patrocínio das seguintes empresas e instituições para atividades de pesquisas clínicas, congressos e palestras: Gilead Janssen Merk Abbvie

3 HEPATITE C O que estamos aprendendo após 25 anos

4 HEPATITE C Pré-transplante Seguro, na era dos DAAs Previne recorrência em 64% Regressão da fibrose Aumenta sobrevida Limitações Cirrose descompensada reduz RVS RVS pode atrasar (indefinidamente) o Tx melhora MELD Reduz a possibilidade de usar um doador HCV+ Pós-transplante Fibrose mínima, se iniciado precoce Aumenta a sobrevida do enxerto Regressão da fibrose Aumenta sobrevida Maior taxa de RVS Pode incluir doadores HCV positivos Limitações DDIs Manns MP, et al. [Abstract]. Hepatology 2013;58:86A Berenguer M, et al. J Hepatol. 2012;56: Crespo G, et al. J Gastroenterol. 2013;48:762-9.

5 HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ-Tx PORQUE TRATAR?

6 Probabilidade de sobrevida(%) HEPATITE C CIRROSE História Natural e Indicadores de Sobrevida Sobrevida (%) Sobrevida (%) Cirrose compensada n= ano 2 anos 1 ano 2 anos 1 ano 2 anos 50 Child Pugh A Child Pugh B Child Pugh C Cirrose Descompensada n= Meses ano 2 anos Compensada 1 ano 2 anos Descompensada D Amico G, et al. J Hepatology. 2006;44: ASTRAL-4 - N Engl J Med Dec

7 HEPATITE C - CIRROSE Qual o alvo da RVS? COMPENSADA Prevenção das complicações e da Reversibilidade da cirrose mortalidade DESCOMPENSADA Reversibilidade da descompensação - ponto de retorno mal definido Regressão da fibrose e da incidência CHC (ainda não clara) Saída da lista Redução da mortalidade por hepatopatia e outras causas.

8 HEPATITE C PRÉ-Tx TRATAR QUEM INDICAR QUEM PRIORIZAR NÃO TRATAR

9 HEPATITE C QUEM TRATAR Indications for treatment of chronic hepatitis C in 2015: Who should be treated and when? EASL 2015 EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: ( /j.jhep

10 HEPATITE C QUEM DEVE SER TRATADO? QUEM INDICAR Todos os pacientes virgens e experimentados com doença hepática compensada ou descompensada EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: ( /j.jhep

11 HEPATITE C QUEM DEVE SER TRATADO? QUEM PRIORIZAR Pacientes com estágio de fibrose avançada- METAVIR F3-F4 Pacientes co-infectados HIV ou HBV Pacientes com indicação para Transplante Hepático Pacientes com recorrência do HCV pós Transplante Hepático Pacientes com fadiga incapacitante Pacientes com sinal evidente de manifestação extra-hepática Indivíduos com risco de transmissão do HCV EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: ( /j.jhep

12 HEPATITE C QUEM PRIORIZAR Todos os pacientes virgens e experimentados com DHC compensada ou descompensada deve ser considerado para tratamento (A1) Tratamento deve ser priorizado para pacientes com fibrose importante (METAVIR F3-F4) (A1) Pacientes com cirrose descompensada (CP-B ou C) deve ser urgentemente tratado com regime IFN-free (A1) Tratamento deve ser priorizado independente do estágio da fibrose em pacientes co-infectados com HIV ou HBV, pacientes no pré e pós Tx hepático, pacientes com manifestações extra-hepáticas clínicas relacionadas com HCV e pacientes com fadiga incapacitante (A1) EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: ( /j.jhep

13 TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL QUEM VAI SER PRIORIZADO Fibrose Avançada (METAVIR F3 ou F4) Biópsia Hepática Elastografia Hepática Escores APRI e FIB4 Coinfecção HIV/HCV, Manifestações extra-hepáticas, Insuficiência hepática, Pré - transplante hepático Pós - transplante hepático

14 HEPATITE C - CIRROSE DESCOMPENSADA Aspectos à considerar antes de tratar RVS influenciada pela reserva funcional do Fígado CP-A (~95%) vs. CP-B (80-90%) vs. CP-C (<80%) Tolerabilidade/segurança requerem follow up próximo Disfunção Renal pode estar presente Falha terapêutica pode impactar no pós-transplante Deve-se pensar em tratar depois do transplante?

15 O Purgatório do MELD Piorou 23% Mediana 1 pt (1-13) Mediana 2 pts (1-17) Inalterado 17% Melhorou 60% Brunchorntavakul, J Viral Hepat, 2016

16 Saída da Lista de Tx Hepático Autor, País Pascasio, Espanha Coilly, França Cirróticos (n) MELD pré- Tratamento % Saída da lista % Melhora (mas sem saída da lista) 13 (6-18) 12±5,2 20% 18% NA 16% Coilly A, AASLD 2015, Abstract 95 Pascasio J, EASL 2016, Abstract FRI-464

17 ENTÃO. quem deve ser tratado com DAAs? Todos os pacientes com razoável chance de RVS e de sobreviver depois da RVS Como definir estes pacientes?

18 Definir quem tem poucas chances de RVS Pacientes com diminutas chances de RVS e de sobreviver após RVS Inelegibilidade a RIBA Não-respondedores prévios aos esquemas com NS5A (resistência RAVs) Insuficiência Renal CHC Avançado Outras co-morbidades sérias Cirrose descompensada : Child- Pugh C ou MELD > 20 (Depende do tempo em lista)

19 CIRRÓTICOS DESCOMPENSADOS Risco vs. Benefício Idade <65 Idade >65 Resultado clínico Risco EAS/MELD piora 2 Benefício MELD melhora 2 Risco EAS/MELD piora 2 Benefício MELD melhora 2 Foster G, J Hepatol 2016 Albumina >3.5 g/dl Albumina <3.5 g/dl 14 (14%) 94 (33%) 29 (28%) 53 (18%) 9 (32%) 14 (33%) 4 (14%) 6 (14%)

20 Sumário Quem deve ser tratado? Cirrose compensada Child-Pugh A MELD <10 Cirrose Descompensada Child-Pugh B H Porta leve a moderada (falta definição precisa) Cirrose descompensada Child-Pugh C MELD>20? Ins Renal Tratar sem dúvida Tratar a maioria Considere idade, grau de H. Porta, complicações Não trate, a menos que transplante não seja indicado ou a expectativa de sobrevida > 6 meses

21 HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ-Tx COMO TRATAR?

22 PACIENTES CIRRÓTICOS Terapêutica Disponível no Brasil DAA Via metabólica Função hepática CP-A CP-B CP-C Sofosbuvir Renal sim sim sim Daclatasvir Hepática sim sim sim Simeprevir Hepática sim (sim) não PrOD Hepática sim não não Ribavirina Renal sim sim sim Bifano M, et al. AASLD Abstract Garimella K, et al. Clin Pharm P43. Sofosbuvir [package insert]. Simeprevir [package insert]. Khatri A, et al. AASLD Abstract 758. German et al. AASLD Abstract 467. Kirby R, et al. 8th International Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy PO20

23 CIRROSE DESCOMPENSADA AASLD Referenciar para centro especializado em tratamento de hepatite C (preferencialmente com transplante hepático) Evitar - IFN, TVR, BOC, SMV, OMV/PTV/RTV + DSV, ou monoterapia com RBV ou DAA AASLD/IDSA Guidance para Cirrose descompensada População GT1/4 RBV Eligible RBV Ineligible DCV + SOF LDV/SOF DCV + SOF 12 sem + baixa-dose RBV* 12 sem + baixa-dose RBV* 24 sem GT1/4, SOF falha Não recomendado 24 sem + baixa-dose RBV* Não recomendado *Inicial dose de 600 mg/dia, aumentar quando tolerada AASLD/IDSA. HCV guidelines. December 2015.

24 CIRROSE DESCOMPENSADA SOF + NS5A ± RBV por 12 semanas Características Idade, mediana, anos (N=409) 54 Experimentados, % 60 Genótipo 1/ 3, % 49/ 42 Carga viral, mediana 255 Bilirrubina, mediana, µmol/l Albumina, mediana, g/l Plaquetas, mediana, x10 9 /L MELD, mediana 12 Child Pugh B (%) ,4 Child Pugh C (%) 10 Foster, G J Hepatol 2016 (expanded acess program) RVS , Global GT 1 GT não-1

25 CIRROSE DESCOMPENSADA SOF + NS5A ± RBV por 12 semanas Eventos adversos primeiros 6 meses: 3 meses tratamento, 3 pós-tratamento Evento, n (%) Tratados (n=409) Controle (n=261) Mortes 13 (3,2%) 15 (5,7%) Descompensação 72 (17,6%) 73 (28,0%)* Incidência de CHC 19 (4,6%) 21 (8,0%) Sepse 27 (6,6%) 15 (5,7%) Transplante de fígado 27 (6,6%) 10 (3,8%) Internações 133 (32,5%) 83 (31,8%) Piora do MELD >2 94 (23,0%) 99 (37,9%)* Total de eventos adversos 213 (52,1%) 166 (63,6%)* *P< 0,05 Foster, G J Hepatol 2016 (expanded acess program)

26 HEPATITE C NO PÓS - TRANSPLANTE HISTÓRIA NATURAL 25-45% Hepatite Aguda % Hepatite Crônica Re-transplante 5-10% Hepatite Colestática Fibrosante 2-5 % Cirrose 30% em 5-10 anos

27 HEPATITE C QUEM DEVE SER TRATADO? QUEM PRIORIZAR Pacientes com estágio de fibrose avançada- METAVIR F3-F4 Pacientes co-infectados HIV ou HBV Pacientes com indicação para Transplante Hepático Pacientes com recorrência do HCV pós Transplante Hepático Pacientes com fadiga incapacitante Pacientes com sinal evidente de manifestação extra-hepática Indivíduos com risco de transmissão do HCV EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: ( /j.jhep

28 HEPATITE C QUEM PRIORIZAR Todos os pacientes virgens e experimentados com DHC compensada ou descompensada deve ser considerado para tratamento (A1) Tratamento deve ser priorizado para pacientes com fibrose importante (METAVIR F3-F4) (A1) Pacientes com cirrose descompensada (CP-B ou C) deve ser urgentemente tratado com regime IFN-free (A1) Tratamento deve ser priorizado independente do estágio da fibrose em pacientes co-infectados com HIV ou HBV, pacientes no pré e pós Tx hepático, pacientes com manifestações extra-hepáticas clínicas relacionadas com HCV e pacientes com fadiga incapacitante (A1) EASL guidiline: Journal of Hepatology DOI: ( /j.jhep

29 TRATAMENTO DA HEPATITE C NO BRASIL QUEM VAI SER PRIORIZADO Fibrose Avançada (METAVIR F3 ou F4) Biópsia Hepática Elastografia Hepática Escores APRI e FIB4 Coinfecção HIV/HCV, Manifestações extra-hepáticas, Insuficiência hepática, Pré - transplante hepático Pós - transplante hepático

30 HEPATITE C PÓS-Tx TRATAR QUANDO INICIAR COMO TRATAR

31 Quando iniciar o tratamento? Possivelmente entre 3 e 6 meses após o transplante hepático.

32 EASL PÓS TX HEPÁTICO 2015

33 EASL PÓS TX 2015 Pacientes sem cirrose e com cirrose compensada (ChildPugh A) pos-transplante pode ser tratada sem a necessidade de ajuste importante na dose dos imunossupressores: Sofosbuvir e ribavirina por 12 semanas (genótipo 2) Sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina para 12 semanas (genotipos 1, 4, 5 or 6) Sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina para 12 sem (todos genotipos) Sofosbuvir e simeprevir com ribavirina por 12 sem (gen 1 e 4), exceto cya

34 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA IMUNOSUPRESSOR X DAAS Presente: ciclosporina ou tacrolimus + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/ dasabuvir/ ribavirina ciclosporina + simeprevir Ausente: ciclosporina ou tacrolimus + ledipasvir/sofosbuvir ou daclatasvir

35 DESENHO DO ESTUDO Ally-1 Open label, cirrhotic or post-transplant, naïve or experienced, any genotype Week 12 Post-treatment Week 12 Post-treatment Week 24 Cirrhotic N=60 Up to 20% Child C DCV/SOF/RBV SVR12 Post-transplant N=53 DCV/SOF/RBV SVR12 DCV 60 mg once daily; SOF 400 mg once daily, RBV up to 1000 mg in divided doses Poordad F et al. Hepatology Jan 11. doi: /hep [Epub ahead of print]

36 Resposta virológica sustentada de acordo com o genótipo do HCV N=30/31 N=9/10 N=10/11 0 1a 1b 3 Poordad F et al. Hepatology Jan 11. doi: /hep [Epub ahead of print]

37 O regime de tratamento consiste de SMV e SOF com e sem RBV por 12 semanas At the discretion of the treating physicians, weight-based RBV was used in selected patients. HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

38 N = 123 todos: SVR ITT = 90%

39 HEPATITE C CRÔNICA NO PRÉ ou PÓS Tx CONSIDERAÇÕES FINAIS Muito poucos pacientes permanecem hard to treat na era DAAs; Terapia antiviral com os novos DAAs é indicada em pacientes na lista de espera do tx hepático; Tratamento deve ser iniciado tão precoce quando definido na tentativa de completar o tratamento antes do Tx hepático; O momento ideal do tratamento (pré ou pós - tx) ainda merece uma discussão mais ampla e requer terapia individual/loco regional.

40 TRATAMENTO DA HEPATITE C O que temos no presente? X

41 O que queremos para o futuro? X X

42 FÍGADO: food for thought HepatoToxidade Álcool Hepatites Virais HCV Pré ou Pós Tx? Obesidade e Sindrome Metabólica Adaptado foto cedida por dr. Richard Sterling, VCU, USA

43 INSTITUTO DO FÍGADO E TRANSPLANTE S DE PERNAMBUCO - IFP HOSPITAL LUIZ FELIPE BRENNAND

44 Maio 2016

45 SAVE THE HEPATO PERNAMBUCO 2017 XXI WORKSHOP DATE I SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE NASH X SIMPÓSIO DE TRANSPLANTE DE FÍGADO, CARCINOMA HEPATOCELULAR E HIPERTENSÃO PORTAL Brasil / Inglaterra 17 a 20 de Maio 2017 Recife e Fernando de Noronha PE