Pacientes Coinfectados HCV/HIV

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1 Pacientes Coinfectados HCV/HIV Dr. Paulo Roberto Abrão Ferreira Prof. Afiliado da Disciplina de Infectologia da EPM - UNIFESP CRT DST Aids de São Paulo

2 Conflito de Interesse Atividades de pesquisa clínica: Roche, BMS, Janssen, Boehringer, ABBVIE. Palestrante: Roche, Janssen, ABBVIE, GSK, Gilead. Apoio para atividades de educação médica: Roche, Janssen, Boehringer, ABBVIE, GSK, MSD, BMS. Realização de elastografia hepática pelo FIBROSCAN, em medicina privada e pública. Funcionário público federal e estadual. Membro do comitê técnico assessor de Hepatites Virais da SBI Membro do comitê técnico assessor do programa estadual de hepatites virais de São Paulo.

3 Tópicos Estes pacientes deixaram de ser população especial? Epidemiologia Patogênese e progressão Estudos de tratamento PCDT 2015 Interações farmacológicas com o TARV 3

4 Aumento das Taxas de RVS12/24 ao longo do tempo em pacientes HCV GT 1 coinfectados com HIV SVR (%) 100 Estudos independentes IFN+RBV PEG-IFN PEG-IFN/RBV BOC+P/R TVR+P/R SMV+P/R SOF+P/R SOF+RBV SOF + Daclatasvir NA ERA DOS DAA PACIENTES HIV+ ATINGIRÃO TAXAS SEMELHANTES DE RVS Dieterich D et al. CROI 2014; P#24; Rodriguez-Torres M et al. IDWeek 2013; P#714; Sulkowski M et al. Lancet Infect Dis 2013;13: ; Sulkowski M et al. Ann Intern Med 2013;159:86 96; Sulkowski M et al Lancet 2014;314:653 61; Sulkowski M et al. AIDS 2014; P#104 LB; Torriani FJ, et al. N Engl J Med 2004;351: Wyles D et al, CROI 2015 BOC, boceprevir; DAA, direct-acting antiviral agent; P/R, pegylated interferon/ribavirin; SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir; TVR, telaprevir 4

5 Guidelines from EASL and AASLD/IDSA: Prioritize HCV treatment for persons with HIV coinfection AASLD/IDSA/IAS-USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C.

6 Tópicos Estes pacientes deixaram de ser população especial? Epidemiologia Patogênese e progressão Estudos de tratamento PCDT 2015 Interações farmacológicas com o TARV

7 Prevalência da infecção pelo HCV em portadores de HIV no Brasil Amazonas 10 HCV/HIV 5% Pará 12 HCV/HIV 16% Ceará 11 HCV/HIV 25% Pernambuco 4,1% - 82,4% 13 HCV/HIV 4,1% 14 Prevalência Global: 9,2%-37,3% Santa Catarina 4 UDIs - HCV/HIV 54,7% UDI = Usuários de drogas injetáveis Paraná 5 HCV/HIV 21% Rio Grande do Sul 2 UDIs - HCV/HIV 15,1% 3 HCV/HIV 38,2% 6 UDIs - HCV/HIV 31,2% São Paulo 1 UDIs - HIV/HCV 82.4% 7 HIV/HCV 36,2% 8 HCV/HIV 17,7% 9 HCV/HIV 53,8% 1. Marchesini AM., et al., Saude Publica. 2: Von Diemen L., et al Br Arch Womens Ment Healt. 13: Tovo C., et al., Arq Gastroentol. 43: Treitinger A et al., Braz J Infec Dis. 3: Morimoto HK., et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 21: Santos KF., et al., RBAC. 42: Segurado AC., et al., AIDS Patient Care STDS. 18: Mendes-Correa MC., et al., Rev Inst Med Trop. 43: Pavan MH., et al., Braz J Infect Dis. 7: Braga EL., et al., Braz J Infect Dis. 10: Tavora L. et al., Arq. Gastro Monteiro MR., et al., Ver Soc Bras Med Trop. 2: Sampaio AS., et al., Act em SIDA. 17: Hua L., et al., AIDS

8 INFECÇÃO AGUDA por HCV: Relatos em HSHs HIV+ ao redor do mundo Canada 1 51 cases UK 4,5 589 cases Belgium cases Germany cases Swiss cases France 7 29 cases Denmark cases The Netherlands 8,9 127 cases Japan cases USA 2,3 44 cases Korea 15 3 cases Lebanon 13 1 case Taiwan cases Hong Kong cases Australia cases Total number of cases reported in the literature from these countries 1. Burchell AN, et al. Can J Infect Dis Med Microbiol 2015;26:17 22; 2. Luetkemeyer A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41:31 6; 3. Cox A, et al. Gastroenterology 2009;136:26 31; 4. Giraudon I, et al. Sex Transm Infect 2008;84:111 5; 5. Ruf M, et al. Euro Surveill 2008;13:1 3; 6. Vogel M, et al. Clin Infect Dis 2009;49:317 8; 7. Gambotti L, et al. Euro Surveill 2005;10:115 7; 8. Urbanus A, et al. AIDS 2009;23:F1 F7; 9. Arends JE, et al. Neth J Med 2011;69:43 9; 10. Bottieau E, et al. Euro Surveill 2010;15:1 8; 11. Rauch A, et al. Clin Infect Dis 2005;41: ; 12. Barfod TS et al. Scand J Infect Dis. 2011;43:145 8; 13. Dionne-Odom J, et al. Lancet Infect Dis 2009;9:775 83; 14. Nishijima T, et al. J Acquir Immune Defic Sundr 2014;65:213 7; 15. Lee S, et al. Korean J Intern Med 2016; doi: /kjim ; 16. Sun YH, et al. J Clin Microbiol 2012;50:781 7; 17. Lin AWC, et al. J Int AIDS Soc 2014;17:19663; 18. Matthews GV, et al. Clin Infect Dis 2009;48:650 8

9 Incidência de HCV sexualmente transmitida em HSH com HIV-aids: Revisão Sistemática e Metanálise A soroconversão do HCV aumentou de 1991: 0.42/100 paciente-anos para 2010: 1.09/100 paciente-anos e 2012: 1.34/100 pessoas-anos As infecções foram atribuídas a comportamento de alto risco, incluindo sexo traumático e sexo com uso de metanfetaminas Hagan et al. AIDS 2015

10 Reinfecção Hill A, et al.: Five-Year Risk of Late Relapse or Reinfection with Hepatitis C after Sustained Virological Response: Meta-analysis of 49 Studies in 8534 Patients. 22nd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 23-26, 2015; abstract 654

11 Estudo coinfecção HIV-HCV: TURQUOISE-I: 3 DAA + RBV Dois casos de reinfecção após cura! Sulkowski et al.. JAMA Mar 24-31;313(12):

12 Resistência Transmitida: Casal HSH HIV+ com Reinfecção com HCV resistente ao telaprevir (V36M) Franco et al. Gastroenterology 2014; Hill et al CROI 2015 (#654)

13 Estratégias de rastreamento do HCV em HIV+ Screening anual para anti-hcv em todos pacientes Anti-HCV como exame de rotina basal e depois anualmente nos susceptíveis Rastreamento de reinfecção direcionado (HCV RNA): Pacientes com elevação de transaminases Pacientes com evidências de comportamento de risco (DSTs, uso de drogas injetáveis, chemsex )

14 Tópicos Estes pacientes deixaram de ser população especial? Epidemiologia Patogênese e progressão Estudos de tratamento PCDT 2015 Interações farmacológicas com o TARV

15 Evolução mais rápida de fibrose hepática em coinfectados HIV/HCV Função de Risco N = 4852 Coinfecção HIV/HCV (n = 180) Doença Hepática Alcoólica (n = 701) HBV (n = 777) Hemocromatose (n = 383) HCV (n = 2313) Esteatose IMC > 25 (n = 93) Cirrose Biliar Primaria (n = 406) Tempo (anos) Poynard T, et al. J Hepatol. 2003;38:

16 Mortalidade em uma coorte de 23,441 portadores do HIV em TARV Mortes (%) HCV Hep B, C, D Toxicidade por medicamentos AIDS Doença Hepática Doença Cardiovascular Cânceres Não-AIDS EUA, Europa e Australia % dos pacientes foram a óbito Weber et al. Arch Intern Med 2006; 166:

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18 Como o HIV influencia na infecção pelo HCV? Chen, J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol June

19 Progressão do HCV é mais rápida em HIV+, mesmo com TARV efetiva Incidência Cumulativa 0.2 Pacientes monoinfectados HCV (n=6079) Pacientes coinfecados HIV/HCV com TARV (n=4208) x Tempo para a decompensação hepática (anos) p<0.001 TARV, tratamento antirretroviral Lo Re V 3rd. Ann Intern Med 2014.

20 Variável HCV HCV/HIV Total p (n=84) (n=54) (n=138) CHILD-PUGH N (%) 77 (91,7) 49 (90,7) 126 (91,3) A 60 (71,4) 25 (46,3) 85 (61,6) <0,005 B 14 (16,6) 22 (40,7) 36 (26,0) C 3 (3,5) 2 (3,7) 5 (3,6) B / C 17 (20,2) 24 (44,4) 41 (29,7) 7 (8,3) 5 (9,3) 12 (8,7) Desconhecido (%) MELD N (%) 78 (92,8) 52 (96,2) 129 (94,2) <0,01 Desconhecido (%) 7 (8,3) 2 (3,7) 9 (5,7) < ou = (63,0) 25 (46,2) 78 (56,5) > (23,8) 27 (50,0) 51 (26,0) Damiana Montes, Tese de Mestrado, Infectologia UNIFESP

21 RVS está associada com substancial redução na mortalidade em não cirróticos, cirróticos e coinfectados HIV-HCV Mortalidade % RVS Não-RVS Coorte Geral Coorte Cirróticos Coorte Coinfectados HIV-HCV RVS 1.98 (1.00, 3.45) 4.90 (3.45, 7.28) 1.49 (0.50, 2.96) Não-RVS 7.75 (5.86, 10.98) (11.44, 21.80) (6.33, 19.31) Bryony Simmons et al. Clin Infect Dis 2015

22 Tópicos Estes pacientes deixaram de ser população especial? Epidemiologia Patogênese e progressão Estudos de tratamento PCDT 2015 Interações farmacológicas com o TARV

23 Opções de esquemas sem IFN Simeprevir Ledipasvir Paritaprevir/r Grazoprevir Sofosbuvir Ombitasvir Elbasvir Daclatasvir Velpatasvir Dasabuvir ± ribavirina ± ribavirina ± ribavirina Pawlotsky JM, Gastroenterology 2014;146: Análogos de nucleotídeo Inibidor de protease Inibidor de NS5A INN

24 DAAs no Protocolo Brasileiro Sofosbuvir Nucleotídeo Pan GT Simeprevir Protease Gen 1, 4 Daclatasvir NS5A Pan GT

25 DAAs no Protocolo Brasileiro Sofosbuvir Nucleotídeo Pan GT Daclatasvir NS5A Pan GT

26 ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Desenho do Estudo Naive Randomize 2:1 N DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD SVR12* Experienced 52 DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD Week Primary endpoint: SVR12 in treatment-naive patients with GT 1 treated for 12 weeks Standard DCV dose is 60 mg Dose-adjusted for concomitant ARV therapy: 30 mg with ritonavir-boosted PIs, 90 mg with NNRTIs except RPV *HCV RNA <LLOQ (TD or TND) at posttreatment Week 12, assessed using the Roche HCV COBAS TaqMan Test v2.0 (LLOQ 25 IU/mL). Wyles D et al, CROI 2015 abstract # 151LB

27 ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Pacientes Características demográficas e do HCV Características da Infecção pelo HIV e TARV

28 ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Resultados SVR12, % GT 1 (N = 168) All Patients (N = 203) Week Naive Week Experienced Week Naive Week Naive Week Experienced Week Naive Follow-up Wk 12 data missing (n = 1) Detectable at EOT (n = 1) Relapse (n = 1) Relapse (n = 1) Relapse (n = 10) Follow-up Wk 12 data missing (n = 2)

29 ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Resistência do HCV 16% (32/197) of baseline sequences had NS5A polymorphisms at 28, 30, 31, or 93 Similar SVR12 rates in patients with or without baseline NS5A RAVs SVR12 (n/n)* With Baseline NS5A RAVs Without Baseline NS5A RAVs 12-week groups 96% (22/23) 98% (122/125) 8-week group 67% (6/9) 78% (31/40) 12 patients with relapse (10 in 8-week arm) 1/2 relapses in 12-week groups had an NS5A RAV at baseline (Y93N) 1/10 relapses in 8-week arm had an emergent NS5A RAV at time of failure (Q30E) 7/10 relapses in 8-week arm had no known baseline or treatment-emergent NS5A RAVs No NS5B RAVs at baseline or time of failure *Includes lost-to-follow-up and noncompliant patients; RAV, resistanceassociated variant.

30 ALLY-2: SOF+DCV 8-12 semanas Segurança Event, n (%) 12-Week Groups N = Week Group N = 50 Total Deaths a 0 1 (2) 1 (0.5) Serious AEs b 4 (3) 0 4 (2) AEs leading to discontinuation Opportunistic infections Treatment-emergent grade 3 or 4 lab abnormalities INR > 2.0 x ULN 2 (1) 0 2 (1) ALT > 5.0 x ULN AST > 5.0 x ULN 0 1 (2) 1 (0.5) Total bilirubin > 2.5 x ULN c 7 (5) 1 (2) 8 (4) Lipase > 3.0 x ULN d 6 (4) 1 (2) 7 (3) a One death of 52 year-old male with cardiac arrest at posttreatment Week 4 (not related to study therapy). b Serious AEs all non-related: priapism, chest pain/presyncope, drug abuse/pulmonary embolism, hypertensive crisis/syncope. c All patients were receiving concomitant ATV/r. d Transient hyperlipasemia without reported AEs of pancreatitis. ULN, upper limit of normal

31 Vida Real AI : HIV/HCV GT1, 3 e 4: SOF+DCV±RBV por 12 ou 24s N=147 pacientes 70% GT1, 10% GT3, 20% GT4 > 75% F4, 13% Child B/C > 85% experimentados Incluiu pacientes pré e pós transplante hepático e pré-transplante renal 97% em uso de antirretrovirais Tratamento: 31% tratados por 12 semanas 68% por 24 semanas 9% com RBV Dose do Daclatasvir de acordo com a TARV Lacombe K, et al. IAS 2015

32 Lacombe K, et al. IAS 2015 Vida Real AI : HIV/HCV GT1, 3 e 4: SOF+DCV±RBV por 12 ou 24s Resultados apenas dos pacientes com seguimento de 12s Pós-Tto Todos Pacientes Pacientes com Cirrose 12 ou 24s 24s 24s 12 ou 24s 24s 24s GT1 F4 SOF+DCV: 12s=100% (n=15/15) 24s, 98% (n=52/53) SOF+DCV+RBV: 12s=100% (n=3/3) 24s, 100%(n=4/4)

33 Vida Real HIV/HCV com Fibrose Avançada GT1, 3 e 4: SOF+DCV por 12 ou 24s

34 Tópicos Estes pacientes deixaram de ser população especial? Epidemiologia Patogênese e progressão Estudos de tratamento PCDT 2015 Interações farmacológicas com o TARV

35 Indicações de tratamento PCDT 2015 F2 há mais de 3 anos, F3 e F4 Coinfecção com HIV, todas as fibroses MEH: profiria cutânea tarda, líquen plano grave (envolvimento mucoso) Crioglobulinemia com lesão em órgão alvo (olhos, pulmão, SNC e periférico) Glomerulonefrites, vasculites, poliarterite nodosa Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) Transplantes...

36 Indicações de tratamento PCDT 2015 Atenção às interações entre os esquemas DAAs e TARV Nota Informativa 121/2015: Min Saúde, PCDT 2015

37 Indicações de tratamento PCDT 2015 Genótipo 4

38 Tópicos Estes pacientes deixaram de ser população especial? Epidemiologia Patogênese e progressão Estudos de tratamento PCDT 2015 Interações farmacológicas com o TARV

39 Interações Medicamentosas entre TARV e Antivirais Diretos Contra o HCV Sempre revisar todas as medicações em uso e avaliar possíveis interações.

40 Troca Segura dos Antirretrovirais Saber histórico de uso e falhas aos antirretrovirais (virológicas e por eventos adversos) Saber resultados de genotipagens e testes de tropismo prévios e atuais Saber a opinião do médico de referência em genotipagem do HIV (MRG) quanto a barreira genética do esquema a ser proposto Adesão aos antirretrovirais e HIV RNA atual indetectável antes da troca Quanto mais tempo de HIV RNA indetectável antes da troca, mais seguro Pensar sobre o potencial de hepatotoxicidade, alterações metabólicas e interações medicamentosas com o futuro esquema antirretroviral Martinez E et al.. AIDS 2010 Jul 17;24(11): Eron JJ et al.. Lancet 2010 Jan 30;375(9712): PCDT HIV, Ministério da Saúde, 2013

41 Conclusões Importância da transmissão sexual e reinfecção Progressão acelerada de doença independente do TARV Chance de RVS semelhante aos monoinfectados Interações farmacológicas e troca segura do TARV PCDT 2015 e acesso ao tratamento

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