Tratamento da hepatite B: Ainda existe espaço para os IFNs?

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1 Tratamento da hepatite B: Ainda existe espaço para os IFNs? Rosângela Teixeira Ambulatório de Hepatites Virais AHEV/IAG/HC/UFMG

2 Declaração de potencial conflito de Interesse Atividades de pesquisa clínica: Roche, BMS, MSD, Janssen, ABBVIE. Palestrante: Janssen, ABBVIE, Gilead, BMS. Apoio para atividades de educação médica: Roche, Janssen, ABBVIE, Gilead, MSD. Não há conflito de interesse relativo a esta apresentação Código de Ética Médica (17/09/2009) Resolução 196/96 do CNS RDC 96/2008 da ANVISA Resolução 1.595/ 2000 do CFM

3 Hepatite B crônica Alta mortalidade 0,5-1.0 milhão de mortes anualmente Continua sério problema de saúde público em diversos continentes Protocolos de recomendação de tratamento nas últimas décadas incluem dois esquemas terapêuticos com ações distintas: IFNs Duração finita Restaurar a resposta imune Análogos nucleos(t)ídeos Duração imprevisível Inibir DNA polimerase viral Cura funcional perda do HBsAg estado mais próximo da cura da infecção Hu et al. Journal of Clinical and Translational Hepatology 2018; 6: 25-34

4 Objetivos do tratamento Prevenção da progressão da doença hepática e o HCC aumentar a sobrevida Prevenir a transmissão mãe-filho Prevenir a reativação da hepatite B Tratar as manifestações extra-hepaticas associadas ao HBV Objetivos/recommendações Primário Supressão sustentada do HBV DNA Grau de evidência Secundários Perda do HBeAg ± soroconversão anti-hbe Grau de recomendação I 1 II-1 1 Adicional Normalização de ALT - resposta bioquímica II-1 1 Desejável Perda do HBsAg (± soroconversão anti-hbs) II-1 1 EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98

5 As estratégias terapêuticas atuais para a hepatite B são distintas -Indicações -Eficácia -Segurança -EA/tolerabilidade -Finitude -Seguimento clínico

6 Comparações entre as opções atuais de tratamento da hepatite B crônica PegIFNα ETV, TDF, TAF Via de administração SC Oral Duração 48 semanas Longa até perda do HBsAg Tolerabilidade Baixa Alta Segurança longo prazo EAs raramente persistem no pós-tto Provavelmente não Contraindicações Muitas Nenhuma Estratégia Indução prolongada do controle imune Inibição da replicação viral Ajuste de dose se RFG <50 ml/min para todos com exceção do TAF. Não há recomendação de dose de TAF se CrCl <15 ml/min em pacientes não dialíticos EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98

7 Comparações entre as opções atuais de tratamento da hepatite B crônica PegIFNα Nível de supressão viral Moderada Universalmente alta Entecavir, Tenofovir fumarato, Tenofovir alafenamina Chance de perda do HBeAg Moderada Baixa no 1 ọ ano, moderada a longo prazo Efeito sobre níveis de HBsAg Variável Risco de recidiva após suspensão Critérios de suspensão precoce Baixo após 6-12 meses de resposta sustentada após tto. Sim Baixo** Risco de resistência virológica Não Mínimo a nenhum **Platô de resposta após 4 anos de tratamento, habitualmente baixo em HBeAg- TDF ou TAF: sem relato de resistência até o presente Moderado se instituído tto de consolidação após soroconversão HBeAg. Alto em pacientes HBeAg-negativo Não EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98

8 Eficácia terapêutica dos tratamentos atuais Pacientes HBeAg-positivo Supressão do HBVDNA % Perda do HBeAg % Soroconversão Anti-HBe % Normalização ALT % Perda do HBsAg % PegIFNα Entecavir ETV Tenofovir Fumarato TDF Tenofovir Alafenamina TAF (3 anos pós-tto) AASLD Guideline 2018 Hepatol 67: , 2018

9 Eficácia terapêutica dos tratamentos atuais Pacientes HBeAg-negativo Supressão do HBVDNA % Normalização ALT % Perda do HBsAg % PEGIFN-α 43 (<4.000 UI/mL) 4 6 (3 anos pós-tto) Entecavir ETV (<50-60 UI/mL) Tenofovir fumarato TDF 93 (<60UI/mL) Tenofovir Alafenamina TAF 90 (<29UI/mL) <1 AASLD Guideline 2018 Hepatol 67: , 2018

10 PegIFN monoterapia quem tratar? Subgrupo de pacientes com doença leve devem ser considerados para tratamento com PegIFN Recomendações Grau de evidência PegIFN pode ser considerado opção terapêutica inicial para pacientes com hepatite B crônica leve/moderada HBeAg-positivo ou -negativo I 2 A duração do tratamento com PegIFN é de 48 semanas I 1 Prolongar o tratamento com PegIFN além de 48 semanas pode ser benéfico em pacientes selecionados com hepatite B crônica HBeAgnegativo Grau de recomendação II-1 2 EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98

11 Testes utilizados para predizer resposta ao tratamento com Peg-IFN Genótipo do HBV São 10 - mais comuns: A, B e C São preditores de doença hepática e de resposta ao IFN. GT A - maiores índices de perda do HBeAg e HBsAg com IFN GT C e D maior incidência de HCC HBsAg quantitativo Correlação quantitativa positiva com os níveis de cccdna e de DNA intrahepático Indicador alternativo da quantidade de células infectadas qhbsag - parâmetro de suspensão terapêutica na semana 12 com IFN Ensaios: Arquitect e Elecsys AASLD Practice Guidance Hepatology 67, 1560, 2018

12 Distribuição dos genótipos do HBV no Brasil Seven HBV genotypes were found circulating in Brazil. Overall, A was the most prevalent, identified in 589 (58.7 %) samples, followed by D (23.4 %) and F (11.3%). Genotypes E, G, C and B were found in a minor proportion

13 Preditores de resposta ao PegIFN e critérios de parada Hepatite B crônica HBeAg-positivo* Genotipo A B C D Semana 12 Parar se HBsAg Não cair >20,000 IU/ml >20,000 IU/ml Não cair Semana 24 Parar se HBsAg >20,000 IU/ml >20,000 IU/ml >20,000 IU/ml >20,000 IU/ml Hepatite B crônica HBeAg-negativo (genotipo D) Nível de HBsAg Qualquer queda Sem queda Semana 12 Nível de HBV DNA Queda >2 log 10 Queda <2 log 10 Continuar Continuar Parar EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98

14 Fluxograma de tratamento HBV HBeAg-positivo 29/09/2017

15 Fluxograma de tratamento HBV/HDV 29/09/2017

16 Novo consenso do PegIFNα no tratamento da hepatite B crônica HBeAg-positivo Zhang et al., China 2018 Journal of Clinical and Translational Hepatology 2018, 6:1-10

17 Novo consenso do PegIFN α no tratamento da hepatite B crônica HBeAg-negativo Zhang et al., China 2018 Journal of Clinical and Translational Hepatology 2018, 6:1-10

18 Novo consenso do PegIFN α combinado ou sequencial no tratamento da hepatite B crônica Zhang et al., China 2018 Journal of Clinical and Translational Hepatology 2018, 6:1-10

19 Terapia combinada A terapia combinada, em geral, não é recomendada Recommendações (NA mais NA) NÃO RECOMENDADO Combinação de novo com dois NAs com alta barreira de resistência (ETV, TDF, TAF) Substituição ou combinação de drogas pode ser considerada Pacientes aderentes com supressão incompleta do HBVDNA alcançando um plateau durante terapia longo prazo com ETV ou TDF/TAF Recommendações (análogo mais PegIFN ) Grau de evidência NÃO RECOMENDADO Grau de evidência Grau de recomendação I 1 III 2 Grau de recomendação Combinação de novo de análogo e PegIFN I 1 Pré-tratamento de curta duração com um análogo antes do PegIFN em pacientes naïve HBeAg-positivo Adicionar ou trocar para PegIFN em pacientes com supressão prolongada do HBVDNA com terapia com análogos II 1 II 1 EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98

20 Grupos especiais: pacientes coinfectados HBV e HDV O risco de progressão da fibrose, cirrose e HCC é maior em coinfectados HBVHDV Recomendações (HBV-HDV) Grau de evidencia PegIFN por pelo menos 48 semanas é o tratamento atual de escolha em pacientes com coinfecção HDV/HBV e doença hepática compensada Pacientes coinfectados com HDV/HBV e com replicação viral devem ser considerados para o tratamento com análogos O tratamento com PegIFN deve ser continuado por 48 semanas a despeito da resposta virológica durante o tratamento, se bem tolerado Grau de recomendação I 1 II-2 1 II-2 2 EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98

21 Grupos especiais: crianças Recomendações Grau de evidência Em crianças, o curso da doença é geralmente leve, e a maioria não tem indicação de tratamento. Portanto, o tratamento deve ser considerado com cuidado especial Crianças e adolescentes com critérios de tratamento poderão usar qualquer droga: ETV, TDF, TAF ou PegIFN *. Grau de recomendação II-3 1 II-2 2 *AASLD 2018 PegIFN alfa não é aprovado para uso em crianças. Recomendado IFN alfa 6MU/m 2 3x/semana EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370 98

22 Síntese: PegIFNα na hepatite B crônica PegIFNα: curso finito e maiores chances de soroconversão HBsAg Paciente ideal: jovem, hepatite leve, fase imunoativa Maior taxa de cura funcional: 10% Soroconversão Anti-HBe: 30% Critérios de parada melhor definidos: qhbsag e HBVDNA Novas opções do uso do PegIFNα - Consenso Chines J. Clin Trans. Hepat 2018: Tratamento combinado ou sequencial com análogos Tratamento prioritário para pacientes com risco de HCC Prevenção de recorrência de HCC pós ressecção

23 Tratamento da hepatite B: Ainda há espaço para os IFNs? O PegIFNα está em alta!

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