Visão clínica: desregulação epigenética. Há como reverter o fenótipo (obesidade e crescimento)?

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1 Visão clínica: desregulação epigenética. Há como reverter o fenótipo (obesidade e crescimento)? Cristiane Kochi Profa Adjunta da FCMSCSP Desnutrição ou ganho ponderal aumentado na gestação PIG GIG DCNT Mecanismos? 1

2 Fenótipo causado por ambiente intra uterino hostil: passa pelas gerações Compreensão dos mecanismos: ajudaria a reverter ou melhorar o fenótipo causado pela programação Fatores: Dieta materna durante a gestação Desnutrição materna Estresse psicológico da mãe traumas Regulação epigenética e nutrição Modificações do padrão de metilação do DNA disponibilidade dietética de cofatores e de doadores de metil (metionina, colina, ácido fólico, vit B12) Restrição protéica: alterações na metilação do DNA de genes como gene de GCR e da IGF2 Em ratas grávidas: restrição prot: perda de metilação do DNA e > expressão de genes hepáticos no feto (PPARgama) - < atividade da DNAmetiltransferase tipo 1 - pode ser evitada pela suplementação de folato 2

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4 Aiken CE et al, Mamm Genome, 2016 Modelo animal com ligadura da a. uterina: RCIU perfil metilação: geração F1 e F2 (síndrome metabólica) transgeracional Suplementação com nutrientes essenciais doadores de metil 4

5 Com a suplementação: reversão completa do fenótipo Padrão de metilação da IGF1: reversão Alterações epigenômicas adaptativas são modificáveis e suficientemente plásticas para reverter ou prevenir doenças herdadas epigeneticamente Para prevenção de doenças crônicas: Melhor período para intervenção: + precoce possível Intervenção precoce: melhor resultado do que mudança de estilo de vida Perfil epigenético do tecido do cordão umbelical: prevê a evolução do fenótipo independente do PN Intervenção precoce: poderia reverter o fenótipo transgeracional 5

6 Trends Endocrinol Metab, 2010 Eixo GH IGF1: alterado em RN PIG IGF1: importante anabólico Adultos que foram PIG: quando tratados com GH/IGF1: melhora do perfil metabólico Tto com GH antes do desmame? 6

7 Rápido crescimento pós natal : associado a consequências metabólicas no futuro Restrição da dieta nesse período: perigoso... (pode comprometer desenvolvimento SNC) Rápido ganho ponderal x IGF1 como risco metabólico? Estudo animal Modelo de desnutrição materna Início do GH no terceiro dia pós natal até desmame Aumento do ganho ponderal precoce com GH no grupo PIG, mas com peso e % de gordura igual ao controle ao longo prazo 7

8 Normalização da razão IGF/IGFBP3 Normalização da expressão do GHR (está aumentada no PIG) Aumento da IGFBP2: > sensibilidade à insulina Portanto, o eixo GH-IGF1 pode ser remodelado em PIGs no período crítico pós natal 8

9 BMC Genomics, 2014 Estudos anteriores: tratamento neonatal com leptina: reversão completa do fenótipo, com normalização dos parâmetros metabólicos 9

10 Hipótese: a função da leptina neonatal é diferente: - seria regular o set point homeostático do controle de peso - fisiologicamente: há um pico de leptina, seguido por queda - No PIG: o pico é mais tardio se o pico de leptina ocorre quando o peso é baixo, vai manter esse peso mais baixo se o pico ocorre quando o peso é alto: mantém o peso mais elevado o tto com leptina neonatal no momento de baixo peso: manteria o peso futuramente mais baixo 10

11 Plos one, 2013 Taurina: derivada do metabolismo da metionina e da cisteína Envolvida na síntese de ácidos biliares, osmorregulação, modulação de neurotransmissores, homeostasia da glicose e secreção de insulina Suplementação de taurina para mãe: normaliza o desenvolvimento das células beta pancreáticas dos fetos, com melhora da homeostase da G e sensibilidade à insulina Esses efeitos persistem até a vida adulta Taurina melhora a resposta inflamatória induzida pela obesidade; modula o desbalanço dos macrófagos do tecido adiposo 11

12 Obesidade materna: associada a risco metabólico no feto no futuro Suplementação materna com taurina em fêmeas de camundongo gestantes e com dieta obesogênica: - melhora do perfil inflamatório dos fetos - reduz risco de NASH nos fetos - piora a doença hepática gordurosa nas mães Análogo do GLP-1 Tto neonatal de camundongos PIG com análogo do GLP1 (exendina 4): Reduz risco a longo prazo de evolução para DM2 mecanismo: exendina 4 evita a redução progressiva da massa das células beta pancreáticas e normaliza a expressão de Pdx1 (regulador crítico do desenvolvimento e diferenciação da ilhota) 12

13 Portanto: Prevenção é importante : orientação de dieta dos pais Orientação de AM Programação pode ser reversível: principalmente nas fases mais precoces Estudos maiores e ao longo prazo com relação à suplementação dos RN são necessários Conhecimento dos mecanismos pode ajudar na intervenção Obrigada! 13