Fisiologia e Metabolismo do Ferro. Dr. Kleber Yotsumoto Fertrin Médico Hematologista Hemocentro UNICAMP

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1 Fisiologia e Metabolismo do Ferro Dr. Kleber Yotsumoto Fertrin Médico Hematologista Hemocentro UNICAMP fertrin@unicamp.br

2 Introdução O ferro é um elemento fundamental em muitos processos biológicos; A compreensão de sua fisiologia é fundamental para o entendimento dos disturbios desse metal; Deficiência de ferro ainda é um dos principais problemas de saúde na nossa população; Sobrecarga de ferro é uma condição cada vez mais reconhecida na prática clínica.

3 Objetivos Ao final dessa aula, você deverá ser capaz de: Descrever como o ferro é obtido pelo corpo humano; Compreender os mecanismos que influenciam a regulação da absorção dos níveis de ferro corporal.

4 Agenda O elemento químico ferro Ferro no corpo humano Metabolismo do ferro Regulação do metabolismo do ferro

5 Por que o ferro é importante?

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8 Os elementos químicos de acordo com sua abundância relativa

9 Propriedade fundamental do ferro Fe 2+ ferroso Fe 3+ férrico

10 Distúrbios do metabolismo do ferro Falta de ferro Anemia ferropriva Perda > Absorção Sobrecarga de ferro Hemocromatoses Primária Secundária Transfusão sanguínea

11 Tipos de hemocromatose primária Tipo Herança Gene Forma 1 HAR HFE Adulta 2a HAR HJV (hemojuvelina) Juvenil 2b HAR HAMP (hepcidina) Juvenil 3 HAR TFR2 Adulta 4 HAD SLC40A1 (ferroportina) Adulta ou reticuloendotelial

12 Metabolismo normal Ferro do da ferro dieta Absorção 1-2mg/dia DUODENO Transferrina plasmática Qual dieta?

13 Como obtemos ferro da dieta?

14 Ganhando ferro pela dieta HEFESTINA Fe 3+ Transferrina FERROPORTINA Fe 2+ Enterócito DMT1 Fe 2+ DCYTB Fe 3+

15 Metabolismo normal Ferro do da ferro dieta DUODENO Absorção 1-2mg/dia MEDULA ÓSSEA 300mg Fe Transferrina plasmática 3mg Fe HEMÁCIAS 1800mg Fe FÍGADO 1000mg Fe PERDAS 1-2mg Fe SISTEMA FAGOCÍTICO-MONONUCLEAR 600mg Fe

16 Fe Transferrina Reciclando ferro Ferroportina Fe Fe Sistema Retículo-endotelial

17 Como perdemos ferro? Mamíferos NÃO DISPÕEM de mecanismos de excreção de ferro

18 Perda de ferro Sangramento Menstrual Doação de sangue Patológico Descamação epitelial intestinal

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20 Reguladores da absorção do ferro 1. Regulador do estoque de ferro 2. Regulador eritropoético 3. Regulador da hipóxia 4. Regulador inflamatório

21 Quem controla a absorção de ferro?

22 HEPCIDINA Peptídeo antimicrobiano urinário Principal local de síntese: fígado Mutações raras sobrecarga de ferro (forma juvenil de hemocromatose hereditária) Nicolas et al. Proc Natl Acad Sci U S A Jul 17;98(15): Nicolas et al. J Clin Invest Oct;110(7):

23 gene HAMP (Hepatic Anti Microbial Peptide) MALSSQIWAACLLLLLLLASLTSGSVFPQQTGQLAELQPQDRAGARASWMPMFQRRRRRDTHFPICIFCCGCCHRSKCGMCCKT peptídeo sinalizador pro-região pro-hepcidina peptídeo maduro Nemeth E & Ganz T. Annu Rev Nutr : DTHFPICIFCCGCCHRSKCGMCCKT Hepcidina

24 Fe Fe Fe Hepcidina Ferroportina Fe Mecanismo de ação da hepcidina

25 Fe Fe Fe

26 Jak2

27 P P

28 Fe Fe Fe P Fe P Fe Fe Fe

29 dieta DUODENO Absorção MEDULA ÓSSEA Transferrina plasmática ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA HEMÁCIAS Hepcidina FÍGADO PERDAS SISTEMA FAGOCÍTICO-MONONUCLEAR

30 dieta DUODENO Absorção NTBI (ferro nãoligado à transferrina) Fe Fe SOBRECARGA Hepcidina DE FERRO Fe MEDULA ÓSSEA HEMÁCIAS FÍGADO PERDAS SISTEMA FAGOCÍTICO-MONONUCLEAR

31 Regulação da expressão da hepcidina hepática Fe HFE TfR HJV BMP BMP-R IL-6 gp80 gp130 LPS TLR4 GDF15 TGF-R? SMAD 1/5/8 SMAD4 STAT3 SMAD? + + HAMP + -

32 Regulação da hepcidina hepática Diminuem hepcidina Ferro baixo Anemia ferropriva Aumentam hepcidina Ferro alto Transfusão Ferro parenteral BMP (via SMAD4) Eritropoese ineficaz GDF15 EPO Inflamação IL-6 (via STAT3) LPS (via TLR4)

33 Resumo O ferro é um metal cuja concentração deve ser controlada pelo corpo humano; É fundamental o controle de sua absorção porque não há mecanismos de excreção; A hepcidina é o principal regulador da absorção do ferro; Níveis corporais de ferro, atividade eritropoética e inflamação são os principais fatores que influenciam a produção de hepcidina.

34 Referências bibliográficas 1. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999; 341: Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Cell 2004; 117(3): Nemeth E, Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Annu Rev Nutr 2006;26: Finberg KE. Unraveling mechanisms regulating systemic iron homeostasis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011: Camaschella C, Silvestri L. Molecular mechanisms regulating hepcidin revealed by hepcidin disorders. ScientificWorldJournal 2011; 11: