Anemia da Doença Crônica

Transcrição

1 Anemia da Doença Crônica Avaliação clínica, exames básicos e extendidos Paulo Augusto Achucarro Silveira, MD,PhD Laboratório Clínico HIAE, São Paulo

2 Declaração de Conflito de Interesse Sem conflito de interesse

3 Principais Causas de Anemia Hemólise 17,5% Sangramento Agudo 17,5% Outras 9% Deficiência de Ferro 29% Doença Crônica 27% Beris P, Tobler A. Schweiz Rundsch Med Prax. 1997;86:1684. Lambert JF, et al. In C Beaumont, P Beris, Y Beuzard, C Brugnara, eds. Disorders of iron homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis. Forum s ervice editore, Genoa, Italy, 2006 page 73 figure 1

4 Anemia da Doença Crônica A mais comum das causas de anemia em pacientes hospitalizados Estudo National Health and Nutrition Examination Study (NHANES III) Aproximadamente 1 milhão de americanos com mais de 65 anos tinha anemia relacionada a doença crônica/inflamação. Guralnik JM et al. Blood 2004;104(8):

5 Anemia da Doença Crônica Sinonímia Anemia da Inflamação Anemia da Inflamação Crônica Hipoferremia da Inflamação

6 Anemia da Doença Crônica Infecções bacterianas, virais, fúngicas Doenças autoimunes Lúpus Eritematoso Sistêmico Artrite Reumatóide Outros estados associados a atividade inflamatória Câncer Doença Renal Crônica Insuficiência Cardíaca Congestiva Estado pró-inflamatório da idade avançada Obesidade

7 Anemia da Doença Crônica Em geral: Anemia normocítica/normocrômica Níveis de Hemoglobina entre 8-10g/dL Pode se tornar hipocrômica com a progressão da doença Reticulocitose em geral não é observada Estado hipoproliferativo

8 Anemia da Doença Crônica Alterações na distribuição do ferro sistêmico Diminuição do ferro sérico e da saturação da transferrina Aumento do ferro do estoque/macrófagos Deficiência funcional de ferro, com diminuição da disponibilidade do elemento

9 Anemia da Doença Crônica Concentração baixa de ferro é a marca registrada da Anemia da Doença Crônica Estados inflamatórios: Hipoferremia ocorre poucas horas após início de infecção (resposta tipo fase aguda ) Limita a proliferação do agente infeccioso Decorre de ação de várias proteínas de fase aguda, com sequestro do ferro em tecidos, principalmente nos macrófagos

10 Anemia da Doença Crônica Hepcidina Hormôneo peptídeo regulador da homeostase do Fe, produzido pelo fígado em resposta à sobrecarga de Fe ou à inflamação Liga-se a seu receptor Ferroportina nos enterócitos duodenais e nos macrófagos teciduais Induz internalização e degradação da Ferroportina Mantém Ferro sequestrado no macrófago, indisponível à eritropoese Papel importante na hipoferremia da ADC

11 Anemia da Doença Crônica Ferroportina Único transportador facilitador da entrada do ferro da dieta nos enterócitos e da saída do ferro dos macrófagos para a eritropoese O turnover eficiente do ferro proveniente dos eritrócitos senis constitui a principal fonte de ferro para a eritropoese e é crítica para a sua manutenção

12 Anemia da Doença Crônica Fisiopatologia Schrier SL et al

13 Anemia da Doença Crônica Fisiopatologia LPS=lipopolissacaride BMP=bone morphogenic protein TLR4=toll-like receptor Fraenkel PG Understanding anemia of chronic disease ASH 2015

14 Anemia da Doença Crônica Variabilidade na expressão clínica Dependente da duração e intensidade da inflamação Dependente da expressão de várias citoquinas próinflamatórias Variações no perfil de citoquinas presentes pode afetar a apresentação da ADC Anemia pode piorar quando ocorre associação com perdas hemorrágicas, infiltração medular, ação de medicamentos, etc. Associação Inflamação + carência de ferro

15 Anemia da Doença Crônica Testes Úteis no Diagnóstico Hemoglobina e Índices Hematimétricos (VCM, HCM,CHCM) RDW Conteúdo de Hemoglobina do Reticulócito (CHr) Análise de sinais de Inflamação Leucocitose, Neutrofilia, Monocitose, Plaquetose Proteína C reativa Interleucina 6 e outras citoquinas Perfil do Ferro : Ferro sérico, saturação da Transferrina, Ferritina Receptor solúvel da Transferrina/log da Ferritina sérica Ferro Medular (coloração de Perls) Dosagem de Hepcidina

16 Diagnóstico Conteúdo de Hb do reticulócito (CHr) pode ter utilidade, estando diminuído antes de alteração dos índices eritrocitários convencionais na ADC (devido a longa vida dos eritrócitos maduros) CHr é muito sensível e útil para detecção precoce de anemia por deficiência de ferro e pode ser útil na monitorização dos pacientes com anemia da inflamação CHr<28pg é consistente com deficiência funcional de ferro Brugnara C: Clin Chem 2003;49:

17 Sinais de inflamação Hemograma Diagnóstico Leucocitose, neutrofilia, monocitose e plaquetose Proteína C Reativa Fibrinogênio Determinação de citoquinas pró-inflamatórias pode ser útil IL-6, Fator de necrose tumoral α, IL-1 β

18 Diagnóstico Ferro sérico e saturação da transferrina díminuídos na ADC, indicando que a oferta de ferro para a eritropoiese está limitada Estoques de ferro: avaliados pela dosagem de ferritina sérica ou pela Coloração de ferro na medula (Perls) Geralmente se Ferritina <30ng/mL : falta de ferro

19 Diagnóstico Co-existência de inflamação e carência de ferro: Difícil situação Ferritina é proteína de fase aguda, e portanto pode não refletir o real estoque de ferro Relação Receptor solúvel da Transferrina/log Ferritina (stfr/log sft) > 1,5 : deficiência de ferro < 0,8 : deficiência de ferro com inflamação

20 Anemia da Doença Crônica - Indice TfR / log Ferritina Punnonen K, et al. Blood 1997,89:1052

21 Medula óssea Coloração de Perls Ferro aumentado Ferro ausente Macrófagos com Ferro

22 Diagnóstico Dosagem de Hepcidina Soro ou urina - vários métodos de mensuração Utilidade diagnóstica ainda duvidosa. Valores de cut-offs ainda não bem definidos Dosagem de Hepcidina deve ser interpretada no contexto da fisiologia do indivíduo

23 Anemia da Doença Crônica Testes importantes no diagnóstico diferencial Teste Resultado Conclusão CHr <28 pg Deficit funcional de Fe sft <30ng/ml Deficit de Fe stfr/log sft <0,8 Deficit de Fe com Inflamação CHr Conteúdo de Hemoglobina do Reticulócito sft Ferritina sérica Receptor solúvel da Transferrina/log Ferritina sérica Roy CN, Hematology ASH 2010

24 Doença Crônica x Carência de Ferro x Doença Crônica + Carência de Ferro Anemia Índice Reticulocitário Baixo: Anemia hipoproliferativa Alto: Hemorragia aguda ou an. hemolítica Evidência bioquímica ou clínica de inflamação Saturação de Transferrina < 16% Ferritina < 30 ng/ml Ferritina ng/ml Ferritina > 100 ng/ml Anemia Ferropriva Anemia de doença crônica + Anemia ferropriva Anemia de doença crônica Poggiali E et al. European J Internal Medicine 25(2014) 12-17

25 Anemia da Doença Crônica Tratamento Tratar doenças de base Eritropoetina Ferro Transfusões de sangue Novos agentes com potencial ação anti-inflamatória

26 Anemia da Doença Crônica Agentes com potencial atividade no tratamento Anti IL-6 (Elsilimomab ou BE-8 ; Siltuximab)* Anti Receptor da IL-6 (Tocitizumab)* Antagonista do receptor BMP (LDN ) Oligoribonucleotideo anti-hepcidina (NOX-H94) Anticorpo anti-ferroportina (12B9M) Anticorpo anti-hemojuvelina (ABT-207) Fc-Imunoglobulina fundida ao domínio extracelular solúvel da hemojuvelina (HJV.fc) * Testados em humanos Fraenkel PG, ASH 2015

27 Atividades pleotrópicas da IL-6 International Immunology 2014 :27(1)21-29

28 IL-6, seus receptores e vias de sinalização Clin Cancer Res; 21 (6) March 15, 2015

29 Sistema clássico de sinalização da IL-6 International Immunology; (1) 21-29

30 Efeitos farmacológicos dos antagonistas da IL-6 Clin Cancer Res; 21 (6) March 15, 2015

31 Siltuximab (Anti IL-6) em Doença de Castleman multicêntrica Hb PCR VHS Albumina vol15 August 2014

32 Siltuximab (Anti IL-6) em Doença de Castleman multicêntrica vol 15 August 2014

33 Tocilizumab (Anti IL-6R) aplicações clínicas International Immunology; 27 (1):21-29, 2104

34 Tocilizumab (Anti IL-6R) em Doença de Castleman Multicêntrica Blood. 2010;116(18):

35 Tocilizumab (Anti IL-6R) Doença de Castleman Multicêntrica Blood.2010;116(18):

36 OBRIGADO!