USO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EM MINI-DOSE NA PREVENÇÃO DA PRÉ-ECLÂMPSIA EM GRÁVIDAS DIABÉTICAS PRÉ-GESTACIONAIS ESTUDO RETROSPECTIVO

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1 Artigo de Investigação Médica Mestrado Integrado em Medicina USO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EM MINI-DOSE NA PREVENÇÃO DA PRÉ-ECLÂMPSIA EM GRÁVIDAS DIABÉTICAS PRÉ-GESTACIONAIS ESTUDO RETROSPECTIVO Sara Generosa Pinheiro de Almeida Orientador: Dr. Joaquim Jesus Gonçalves, Assistente Hospitalar de Obstetrícia e Sub-especialista em Medicina Materno-Fetal Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Porto, 2011

2 USO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO EM MINI-DOSE NA PREVENÇÃO DA PRÉ-ECLÂMPSIA EM GRÁVIDAS DIABÉTICAS PRÉ-GESTACIONAIS ESTUDO RETROSPECTIVO RESUMO Introdução: A pré-eclâmpsia é uma das principais causas de mortalidade e morbilidade materna e fetal, complicando 10 a 20% das gestações em grávidas diabéticas prégestacionais. A profilaxia com ácido acetilsalicílico, em mini-dose, poderá prevenir ou diferir o aparecimento da pré-eclâmpsia, neste grupo de risco. No entanto, a sua eficácia permanece controversa. Objectivo: Avaliar a eficácia do uso de ácido acetilsalicílico em mini-dose na prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas pré-gestacionais. Metodologia: Foi realizado um estudo retrospectivo, onde foi comparada a incidência da pré-eclâmpsia entre dois grupos de grávidas diabéticas pré-gestacionais: um grupo que fez ácido acetilsalicílico durante a gravidez, constituído por 52 grávidas seguidas na consulta de Obstetrícia do Centro Hospitalar do Porto, entre os anos de 2006 e 2009, e outro grupo que não tomou ácido acetilsalicílico durante a gravidez, composto por 105 grávidas seguidas na consulta em vários hospitais nacionais, durante o ano de Resultados: A incidência da pré-eclâmpsia foi semelhante entre o grupo do Centro Hospitalar do Porto e o Grupo Nacional: 17,3% e 9,5%, respectivamente (p=0,2). Similarmente, não foram encontradas diferenças significativas na incidência de préeclâmpsia entre os dois grupos, quando se agruparam as grávidas de acordo com as complicações crónicas da diabetes: nas grávidas com hipertensão crónica a percentagem foi 30,8% no Centro Hospitalar do Porto e 20,0% no grupo Nacional (p=0,6); naquelas com nefropatia a percentagem foi de 50,0% no Centro Hospitalar do Porto e 14,3% no grupo Nacional (p=0,4). A idade gestacional média é significativamente superior no Centro Hospitalar do Porto: 37,2 semanas (versus 36,4 no grupo Nacional, p=0,020). A proporção de parto pré-termo é significativamente menor no grupo do Centro Hospitalar do Porto (16,0 % versus 34,1 % no grupo Nacional; p=0,022). 2

3 Conclusões: No presente estudo, o ácido acetilsalicílico em mini-dose não foi eficaz na prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas pré-gestacionais. Palavras-chave: Pré-eclâmpsia, prevenção, ácido acetilsalicílico, diabetes Mellitus pré-gestacional, gravidez. 3

4 ABSTRACT Background: Pre-eclampsia remains a leading cause of maternal and perinatal mortality and morbidity. It s a complication that can be seen in approximately 10% to 20% of diabetic pregnancies. Low-dose acetylsalicylic acid might prevent or delay preeclampsia in this high risk group. But there continues to be controversy about the role of low-dose acetylsalicylic acid for prevention of preeclampsia. Objective: The aim of this study was to assess the effectiveness of low-dose acetylsalicylic acid in preventing preeclampsia in women with pregestational diabetes. Methods: We conducted a retrospective study, which compared the incidence of preeclampsia between two groups of pregnant women with pregestational diabetes: a group that took low-dose acetylsalicylic acid during pregnancy, consisting of 52 pregnant women followed at the obstetrics consultation at Centro Hospitalar do Porto, between the years 2006 and 2009, and another group that didn t take low-dose acetylsalicylic acid during pregnancy, composed of 105 pregnant women followed in several national hospitals, during the year Results: The incidence of preeclampsia was similar between the group of the Centro Hospitalar do Porto and Nacional group: 17.3% and 9.5%, respectively (p=0.2). Similarly, there were no significant differences in the incidence of preeclampsia between the two groups, when pregnant women were grouped according to the chronic complications of diabetes: for pregnant women with chronic hypertension the incidence was 30.8% in Centro Hospitalar do Porto group and 20.0% in Nacional group (p=0.6), in those with nephropathy, the incidence was 50.0% in Centro Hospitalar do Porto and 14.3% in the Nacional group (p=0.4). Mean gestational age was significantly higher in Centro Hospitalar do Porto : 37.2 weeks (versus 36.4 in the Nacional group, p=0.020). The proportion of preterm birth is significantly lower in Centro Hospitalar do Porto (16.0% versus 34.1% in the other group, p=0.022). Conclusion: In this study, low-dose acetylsalicylic acid had no benefits when used for prevention of pre-eclampsia. Keywords: Preeclampsia, prevention, pregestational diabetes, low-dose aspirin, pregnancy 4

5 INTRODUÇÃO: A pré-eclâmpsia, uma patologia multiorgânica específica da gravidez, é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade materna e fetal,(1) sendo responsável por cerca de 10 a 15% da mortalidade materna anual(2). Complica 2 a 8% das gestações e é caracterizada pelo aparecimento de novo de hipertensão arterial e proteinúria, na segunda metade da gravidez(1). Nas grávidas diabéticas pré-gestacionais, a préeclâmpsia é duas vezes mais comum, surgindo em aproximadamente 10 a 20% das gestações(3,4,5). A diabetes Mellitus pré-gestacional, patologia frequente na gravidez e cuja incidência tem vindo a aumentar nas últimas décadas, é considerada um factor de risco aumentado para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia(6,7,8). A pré-eclâmpsia grave é responsável por várias complicações maternas, nomeadamente coagulopatias, insuficiência hepática e renal e crises convulsivas (eclâmpsia) e por complicações fetais: restrição do crescimento intra-uterino risco quatro vezes superior, e parto pré-termo (essencialmente, por decisão médica) são as mais frequentes(9). A sua etiologia permanece desconhecida. Contudo, pensa-se que a lesão primária seja a invasão deficiente e incompleta das artérias espiraladas maternas pelo trofoblasto, no início da gravidez (entre as 8 e as semanas de gestação) - deficiente implantação da placenta(1). Isto origina um défice de perfusão na placenta, com redução no fluxo sanguíneo e isquemia placentar, que por sua vez, induzem uma resposta inflamatória intravascular sistémica materna exagerada e disfunção endotelial generalizada, com activação da cascata da coagulação e das plaquetas(1,10). Ocorre, então, um défice de produção intravascular de prostaciclinas (vasodilatadores), com produção excessiva de tromboxano A 2 (vasoconstritor e estimulante da agregação plaquetária) pelas plaquetas(11). É este o enquadramento para o uso dos anti-agregantes plaquetários na profilaxia da pré-eclâmpsia: o ácido acetilsalicílico (AAS) em mini-dose pode prevenir ou atrasar o desenvolvimento de pré-eclâmpsia, ou reduzir a sua gravidade e o risco de complicações(12). Tem sido sugerido que o AAS em mini-dose pode inibir selectivamente a via da ciclo-oxigenase nas plaquetas, mas não no endotélio vascular, inibindo, assim, a síntese de tromboxano mas não das prostaciclinas, protegendo contra 5

6 a vasoconstrição e a coagulação patológica na placenta(13). Doses superiores poderão inibir tanto a síntese de tromboxano como das prostaciclinas, e assim, anular o efeito desejado do AAS na prevenção da pré-eclâmpsia(14). Pensa-se que o seu uso previna a falência da transformação fisiológica das artérias espiraladas e assim, o desenvolvimento de pré-eclâmpsia. A hipótese, de que o AAS pode prevenir ou atrasar a pré-eclâmpsia, tem sido amplamente estudada em vários estudos e ensaios clínicos randomizados. No entanto, os resultados são contraditórios. Inicialmente, vários estudos de um centro único, a maioria com mulheres com risco de pré-eclâmpsia elevado, demonstraram uma redução substancial no risco de pré-eclâmpsia, na incidência de parto pré-termo e morte perinatal(15,16,17). Isto levou ao uso generalizado do AAS para prevenir a préeclâmpsia, em grávidas de risco. No entanto, posteriormente, foram realizados estudos maiores, que não lhe atribuíram um papel preventivo(3,7,18,19,20). Entretanto, as revisões sistemáticas e meta-análises realizadas evidenciaram reduções moderadas no risco relativo de pré-eclâmpsia, parto pré-termo e morte neonatal associados à profilaxia com AAS, e que o seu uso na gravidez parece ser seguro(12,21,22,23). Contudo, a controvérsia permanece, nomeadamente sobre quais os grupos de grávidas que beneficiam desta medida profiláctica. Em Portugal, a maioria dos centros não utiliza o AAS. Fundamentando-se nos estudos reportados na literatura, o Centro Hospitalar do Porto (CHP) usa o AAS por rotina em todas as grávidas diabéticas pré-gestacionais. Sendo assim, o objectivo deste estudo é avaliar a eficácia do AAS em mini-dose na prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas pré-gestacionais. Para tal, foi realizada a comparação retrospectiva do uso do AAS na prevenção da pré-eclâmpsia entre as grávidas com diabetes pré-gestacional, seguidas na consulta de Obstetrícia do CHP e as grávidas diabéticas pré-gestacionais, não utilizadoras de AAS, seguidas a nível nacional. 6

7 MATERIAL E METÓDOS: Trata-se de estudo retrospectivo. A população de estudo é constituída por 194 grávidas com Diabetes Mellitus (DM) pré-gestacional. Estas foram divididas em 2 grupos, consoante a toma ou não de AAS durante a gravidez, para posterior comparação. O grupo que fez AAS durante a gravidez é constituído por 76 grávidas diabéticas pré-gestacionais seguidas na consulta externa de Obstetrícia, de Diabetes e Gravidez, do Centro Hospitalar do Porto (CHP), entre os anos de 2006 e 2009 (12 grávidas no ano de 2006, 14 no ano de 2007, 25 no ano de 2008 e 25 no ano de 2009); o grupo que não tomou AAS durante a gravidez é composto por 118 grávidas diabéticas pré-gestacionais seguidas em consulta a nível nacional, em vários hospitais das regiões Norte, Centro, Lisboa e Vale Tejo e Sul/Regiões autónomas, durante o ano de Foram requisitados e consultados os processos clínicos das grávidas diabéticas pré-gestacionais seguidas na consulta externa de Obstetrícia do Centro Hospitalar do Porto, entre os anos de 2006 e Todos os dados recolhidos são anónimos. Foram considerados os seguintes critérios de exclusão: grávidas que sofreram abortamento antes das 20 semanas de gestação; aquelas que tinham um processo clínico incompleto, sem referência aos dados da gravidez e do parto; e quando a 1ª consulta pré-natal foi realizada depois das 18 semanas de gestação (uma vez que a estas grávidas já não é prescrito AAS). O diagnóstico de DM pré-gestacional, que inclui ambos os tipo 1 e tipo 2, assim como das suas complicações crónicas, foi considerado nas grávidas com diagnóstico prévio confirmado, constante dos registos médicos. A todas as grávidas diabéticas pré-gestacionais, cuja 1ª consulta pré-natal foi realizada até às 18 semanas de gestação, foi prescrito AAS em mini-dose (100mg por dia) desde a 1ª consulta pré-natal (ou seja, após confirmação da gravidez pelo teste positivo). O rastreio da pré-eclâmpsia é realizado em todas as consultas periódicas prénatais e é baseado na medição da tensão arterial e na pesquisa de proteinúria (através de fita-teste e/ou urina de 24 horas). 7

8 A informação dos processos clínicos das grávidas diabéticas pré-gestacionais seguidas a nível nacional foi recolhida pelos vários membros do Grupo de Estudo da Diabetes e Gravidez da Sociedade Portuguesa de Diabetologia, nos diferentes hospitais, e reunidos numa base de dados. A colheita e registo dos dados dos processos clínicos das grávidas diabéticas pré-gestacionais, em todas as instituições envolvidas, foram feitos de acordo com o formulário de registo de dados Registo nacional da Diabetes previa e gravidez (disponível no site da Sociedade Portuguesa de Diabetologia - Os dados anonimizados, referentes ao ano de 2008, foramme gentilmente facultados e enviados pelo Dr. Jorge Manuel Dores membro do Grupo de Estudos da Diabetes Previa e Gravidez da Sociedade Portuguesa de Diabetologia. Neste grupo foram considerados os seguintes critérios de exclusão: grávidas que sofreram abortamento antes das 20 semanas de gestação, e aquelas onde não havia informação sobre o desenvolvimento de pré-eclâmpsia durante a gravidez. O protocolo do presente estudo foi aprovado pela comissão de ética do Centro Hospitalar do Porto. O principal parâmetro clínico avaliado foi a pré-eclâmpsia. O diagnóstico de pré-eclâmpsia foi considerado se aparecimento de novo de hipertensão arterial (tensão arterial sistólica 140 e/ou tensão arterial diastólica 90mmHg) e proteinúria ( 300mg na urina de 24 horas), depois das 20 semanas de gestação (24). Nas grávidas com proteinúria prévia à gravidez, o diagnóstico de pré-eclâmpsia foi considerado pelo aparecimento de hipertensão arterial acompanhada de sintomas ou aumento da proteinúria (5 vezes o valor de base ou 2 vezes o valor de base, se este fosse >5g/24horas) (3). Nas grávidas com hipertensão crónica, foi considerado o diagnóstico de pré-eclâmpsia sobreposta pelo aparecimento de novo de proteinúria ( 300mg/24h) e naquelas com proteinúria e hipertensão prévias à gravidez, o diagnóstico de préeclâmpsia foi considerado pelo aparecimento de trombocitopenia, de sintomas ou exacerbação severa da hipertensão e da proteinúria (3). Foram analisados outros dados clínicos relevantes para o presente estudo: idade gestacional, peso do recém-nascido (RN), baixo peso ao nascer (peso <2500 g) parto pré-termo (< 37 semanas de gestação), morte fetal e neonatal e admissão do RN na unidade de cuidados intensivos neonatais. 8

9 Análise estatística A análise estatística foi realizada em computador, recorrendo ao programa IBM SPSS Statistics 19. Para a comparação de variáveis contínuas entre os dois grupos foi utilizado o teste T. O teste Qui-quadrado e o teste de Fisher, quando apropriado, foram usados para comparar as variáveis categóricas. Foi considerado um nível de 0,05, para verificar a significância estatística entre os dois grupos. 9

10 RESULTADOS: Após análise dos dados recolhidos nos processos clínicos das grávidas do CHP, foram excluídas: 14 grávidas que sofreram abortamento espontâneo no 1º trimestre, 4 grávidas cujo processo clínico não fazia referência aos dados sobre a gravidez e o parto e 6 grávidas cuja primeira consulta pré-natal foi realizada às 18, ou mais, semanas de gestação. Assim, 52 grávidas diabéticas pré-gestacionais, seguidas no CHP, foram incluídas neste estudo. No grupo Nacional, foram excluídas 13 grávidas: 1 que sofreu abortamento no 1º trimestre e 12 cujos dados não continham informação sobre o desenvolvimento de pré-eclâmpsia durante a gravidez. Portanto, a amostra total do grupo Nacional incluída no estudo é constituída por 105 grávidas diabéticas prégestacionais. As características gerais da população em estudo estão sumarizadas na tabela I. Verificou-se que existem diferenças estatísticas significativas entre os dois grupos em estudo, em algumas das características. As grávidas diabéticas seguidas a nível nacional apresentam uma idade média superior, um índice de massa corporal (IMC) médio superior e uma maior proporção de grávidas com obesidade (em relação ao grupo do CHP). Apesar da diferença nas idades, a proporção de grávidas com idade igual ou superior a 35 anos (factor de risco conhecido para desenvolvimento de pré-eclâmpsia) é semelhante nos dois grupos. Existe uma diferença significativa entre a proporção de grávidas com DM tipo 1 e tipo 2, entre os 2 grupos: no CHP as grávidas diabéticas são maioritariamente do tipo 1 (76,9%) e a sua proporção é significativamente superior (à do grupo Nacional), ao passo que no grupo Nacional a proporção de diabéticas tipo 1 e tipo 2 é semelhante (55,4% e 44,6%, respectivamente), apresentando uma proporção de diabéticas tipo 2 superior à do grupo do CHP. Para além disso, no CHP as grávidas diabéticas apresentam uma duração média de evolução da diabetes significativamente superior e um maior número de complicações crónicas prévias à gravidez (55,8 % comparado com 25,5% no grupo Nacional). Em particular, existe uma diferença significativa entre os dois grupos, na proporção de grávidas com retinopatia e na proporção total de grávidas com hipertensão crónica (HTA). Vinte e oito porcento das grávidas no CHP e 14,7% no grupo Nacional tinham hipertensão crónica; 11,5% no CHP e 11,8% no grupo Nacional tinham nefropatia previa à gravidez. Em relação às grávidas com duas complicações crónicas, apenas 1 grávida no grupo nacional (e 10

11 nenhuma no CHP) tinha HTA e nefropatia previas à gravidez. A proporção de grávidas com 3 complicações crónicas (retinopatia, nefropatia e hipertensão crónica) prévias à gravidez é semelhante nos dois grupos: 3,8% no CHP e 3,9% no grupo Nacional. Tabela I: Características gerais dos grupos em estudo CHP (n=52) Nacional (n=105) n % n % p Idade média (dp) 30,1 (5,1) 32,5 (6,1) 0, anos 13 25, ,2 0,2 Diabetes Mellitus (DM) 0,009 Tipo I 40 76, ,4 Tipo II 12 23, ,6 Sem informação 4 Duração média da DM * (dp) 11,7 (7,3) 8,8 (6,9) 0,016 Complicações crónicas da DM 29 55, ,5 0,001 Retinopatia 18 34, ,7 0,007 Hipertensão crónica (HTA) 15 28, ,7 0,036 Nefropatia 6 11, ,8 1,0 Nº complicações: , ,5 0, , ,7 0, ,5 9 8,8 0, ,8 4 3,9 1,0 Nº médio de gestações anteriores (dp) 0,9 (1,1) 1,2 (1,3) 0,2 Primigestas 21 40, ,2 0,5 IMC médio (dp) 25,9 (3,5) 27,5 (5,3) 0,027 Obesidade 6 12, ,7 0,014 Sem informação: * 2 casos no grupo Nacional; 3 casos no grupo Nacional; 3 casos no grupo CHP e 4 casos no grupo Nacional. dp = desvio padrão As características da gravidez estão ilustradas na tabela II. A adesão às consultas de pré-concepção é semelhante entre o grupo do CHP e o grupo Nacional, apesar de ser ligeiramente superior no CHP. O controlo metabólico na pré-concepção (indicado pela concentração média da HgA1c), nas grávidas diabéticas que realizaram consulta de pré-concepção, é semelhante entre os dois grupos. No entanto, durante os 3 trimestres da gravidez, as grávidas do CHP apresentam um melhor controlo metabólico. 11

12 A idade gestacional média é significativamente superior no CHP: 37,2 semanas (versus 36,4 no grupo Nacional). Quando se consideram apenas os casos de pré-eclâmpsia, apesar de no CHP a média permanecer superior, essa diferença não é significativa. A proporção de parto pré-termo é significativamente maior no grupo Nacional: 34,1% comparado com 16,0% no CHP. Contudo, quando se consideram apenas os casos de gravidez complicada por pré-eclâmpsia, essa diferença estatística não se verifica. No CHP todas as gestações eram únicas e no grupo Nacional apenas 3 gestações eram gemelares. A percentagem de cesarianas foi semelhante entre os dois grupos (80% no CHP e 77,1% no grupo Nacional), assim como a percentagem de parto eutócico e distócico. Tabela II: Características da gravidez CHP (n=52) Nacional (n=105) n % n % p Consulta de pré-concepção * 19 36, ,2 0,1 HgA1c média (dp) 6,4 (1,0) 6,9 (1,5) 0,2 Idade Gestacional média na 1ª consulta (dp) 8,4 (3,6) 11,7 (6,8) 0,001 HgA1c média (dp) 1º trimestre 6,7 (1,5) 7,3 (1,6) 0,027 2º trimestre 5,8 (1,1) 6,5 (1,2) 0,001 3º trimestre 5,8 (1,0) 6,4 (1,0) 0,001 Tipo de parto ** 0,8 Eutócico 7 14, ,7 Cesariana 40 80, ,1 Distócico 3 6,0 5 5,2 Idade Gestacional média (dp) 37,2 (1,7) 36,4 (2,6) 0,020 Nos casos de Pré-eclâmpsia 35,5 (2,5) 33,5 (3,5) 0,2 Parto pré-termo 8 16, ,1 0,022 Nos casos de Pré-eclâmpsia 4 50,0 7 87,5 0,1 Sem informação: *10 casos no Grupo Nacional; 1 caso no grupo CHP e 5 casos no grupo Nacional; 1 caso no grupo Nacional; 4 casos no grupo CHP e 28 casos no grupo Nacional; 2 casos no grupo CHP e 17 casos no grupo Nacional; 8 casos no grupo CHP e 16 casos no grupo Nacional; ** 2 casos no grupo CHP e 9 casos no grupo Nacional; 13 casos no grupo Nacional. dp= desvio padrão 12

13 O efeito do AAS na incidência da pré-eclâmpsia está descrito na tabela III. A incidência da pré-eclâmpsia foi semelhante entre o grupo do CHP, que fez AAS, e o Grupo Nacional: 17,3% e 9,5%, respectivamente. Não se verificaram diferenças estatísticas significativas na incidência da pré-eclâmpsia entre os dois grupos, nomeadamente quando se agrupam as grávidas de acordo com o tipo de DM ou as complicações crónicas (HTA, nefropatia, ou ambas e retinopatia). O mesmo se verifica quando as diabéticas pré-gestacionais foram agrupadas de acordo com outros factores de risco conhecidos (obesidade, primigestas, idade materna 35 anos). Portanto, independentemente do factor de risco considerado, a incidência da pré-eclâmpsia foi similar entre os dois grupos. Apesar de não se verificar diferença estatística nos diferentes subgrupos, verifica-se que existe um aumento da incidência da pré-eclâmpsia com o aumento da gravidade da diabetes (traduzida pela existência de complicações crónicas). Nomeadamente, a incidência da pré-eclâmpsia é significativamente superior nas grávidas com complicações crónicas (26,9% no grupo Nacional), quando comparadas com as grávidas sem complicações (3,9% no grupo Nacional), p=0,001. Tabela III: Incidência da Pré-eclâmpsia CHP Nacional n % n % p Pré-eclâmpsia 9 17,3 10 9,5 0,2 Nas grávidas: Sem HTA e sem nefropatia 3 9,1 4 5,0 0,4 Com HTA (sem nefropatia) 4 30,8 2 20,0 0,6 Com Nefropatia (sem HTA) 2 50,0 1 14,3 0,4 Com HTA e nefropatia ,0 0,4 Com Retinopatia 2 20,0 1 25,0 1,0 Sem complicações 1 4,3 3 3,9 1,0 Com complicações 8 27,6 7 26,9 1,0 DM tipo ,5 7 12,5 0,5 DM tipo ,7 3 6,7 0,3 Primigestas 4 19,0 3 8,1 0,2 Obesas 1 16,7 4 12,9 0,8 Idade materna 35 anos 3 23,1 3 7,9 0,1 13

14 Não foi encontrada uma diferença estatística significativa no peso médio do recém-nascido (RN) nem na proporção de RN com baixo peso, entre os 2 grupos (tabela IV). A percentagem de internamento na Unidade de Cuidados Intensivos neonatais apesar de ser inferior no grupo que fez aspirina, não é significativamente diferente do grupo Nacional. A percentagem de morte fetal e neonatal é semelhante nos dois grupos. Foram realizadas 2 interrupções médicas da gravidez (IMG) no CHP: às 23 semanas devido a pré-eclâmpsia e às 24 semanas devido a malformação major, e 1 IMG no grupo Nacional: às 24 semanas por malformação major. Tabela IV: Características do recém-nascido CHP Nacional n % n % p Peso médio do recém-nascido (dp)* 3353 (695) 3336 (855) 0,9 Nos casos de Pré-eclâmpsia 2808 (937) 2449 (993) 0,5 Baixo peso 4 8, ,9 0,2 Admissão à unidade de cuidados intensivos neonatais 7 13, ,3 0,9 Nos casos de Pré-eclâmpsia 2 22,2 5 50,0 0,2 Morte: Neonatal ,5 Fetal intra-uterina ,0 1,0 Interrupção médica da gravidez 2 3,8 1 1,0 0,2 Sem informação: * 9 casos no grupo Nacional; dp= desvio padrão. 14

15 DISCUSSÃO: Neste estudo verificou-se que o AAS em mini-dose não previne a pré-eclâmpsia nas grávidas diabéticas pré-gestacionais. A incidência de pré-eclâmpsia foi semelhante entre o grupo do Centro Hospitalar do Porto, que fez AAS, e o Grupo Nacional, que não fez AAS. Este resultado está de acordo com estudos efectuados anteriormente (3,7). No entanto, contraria os resultados de estudos recentes, nomeadamente meta-analíses e revisões sistemáticas, que referem reduções moderadas, mas clinicamente importantes, no risco relativo e na incidência da pré-eclâmpsia nas grávidas de risco, como é o caso das grávidas diabéticas pré-gestacionais (12,21,22,23). O reduzido tamanho da amostra pode ser apontado como uma causa para a inexistência de diferença estatística. Para além disso, como se tratam de efeitos moderados, a dimensão amostral considerada pode não ser suficiente para os evidenciar. No entanto, e apesar de não ser significativa, a incidência da pré-eclâmpsia no grupo do CHP é superior à encontrada no grupo Nacional. Esta diferença reflecte e poderá ser explicada pelas diferentes características dos dois grupos. O grupo que fez AAS durante a gravidez, quando comparado com o grupo Nacional, apresenta uma maior proporção de grávidas com DM tipo 1 (mais de metade da amostra), uma proporção significativamente superior de grávidas com complicações crónicas da DM previas à gravidez (nomeadamente HTA crónica e retinopatia) e uma maior duração da DM. Estas características constituem factores de risco adicionais para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia, aumentando significativamente a sua incidência (3,4,25,26). Portanto, seria previsível que a incidência da pré-eclâmpsia fosse superior à do grupo Nacional. Aliás, quando se comparam apenas as grávidas com complicações crónicas, a incidência da pré-eclâmpsia é significativamente superior (à das grávidas sem complicações) mas idêntica entre os dois grupos. Desta forma, e tendo em conta as características da população estudada, poderemos sugerir que a incidência da préeclâmpsia, no CHP, não terá sido mais elevada pelo efeito preventivo do AAS. Perante os resultados deste estudo, não podemos excluir a hipótese da existência de um pequeno efeito do AAS, em mini-dose, na prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas pré-gestacionais. Sabe-se que as grávidas com DM previa à gravidez constituem um grupo de risco elevado, com uma incidência de pré-eclâmpsia superior à da população em geral, o 15

16 que foi confirmado pelo nosso estudo (17,3% no grupo CHP). Contudo, a incidência no grupo Nacional é ligeiramente inferior à descrita para as grávidas com DM prévia à gravidez. A distinção entre pré-eclâmpsia e uma exacerbação da doença renal de base pode ser muito difícil numa mulher com nefropatia diabética, o que pode ter contribuído para uma subestimação da proporção da pré-eclâmpsia no grupo Nacional. Daí, a importância e a necessidade de usar critérios rigorosos na definição de pré-eclâmpsia nas mulheres com nefropatia diabética e naquelas com HTA crónica. O AAS, também, se mostrou ineficaz na prevenção da pré-eclâmpsia quando se consideram e agrupam as grávidas diabéticas pré-gestacionais em subgrupos de risco conhecidos (6,26). Em nenhum destes subgrupos (com complicações crónicas da DM, primigestas, com obesidade e idade 35 anos) ocorreu redução significativa da frequência da pré-eclâmpsia (quando comparado com o grupo que não fez AAS). Estes resultados assemelham-se aos encontrados numa meta-análise recente, que embora tenha demonstrado uma redução de 10% no risco de pré-eclâmpsia com o uso de AAS, não conseguiu identificar nenhum subgrupo específico que pudesse beneficiar mais da profilaxia com AAS (21). No entanto, no presente estudo, a maioria das análises dos subgrupos de alto risco foram baseadas num número muito reduzido de grávidas. Por exemplo, poucas mulheres apresentavam nefropatia prévia à gravidez. Por consequência, a nossa análise pode ter sido limitada no poder para estimar o efeito do AAS (caso exista), nestes subgrupos de risco. A média da idade gestacional no CHP é significativamente superior à do grupo Nacional. Contudo, considerando apenas os casos de pré-eclâmpsia, não existe essa diferença estatística (apesar de a média ser superior no CHP). O reduzido número de grávidas com pré-eclâmpsia pode ter contribuído para a inexistência de significância estatística. Tem sido sugerido que o AAS, para além do efeito na prevenção da préeclâmpsia, pode atrasar a idade gestacional de aparecimento da pré-eclâmpsia e dessa forma, reduzir a morbilidade fetal (12). Apesar da idade gestacional aquando do parto funcionar como uma medida de estimativa indirecta do atraso no aparecimento de préeclâmpsia, se existisse diferença estatística nos casos de pré-eclâmpsia, poderia sugerir um possível efeito do AAS no diferimento da idade gestacional de aparecimento da mesma. Tal como descrito em outros estudos (12,21,22) a proporção de partos prétermo, encontrada no nosso estudo, é significativamente menor no grupo do AAS. No 16

17 entanto, os nossos resultados demonstraram que a profilaxia com AAS não teve efeito no peso médio dos RN, na frequência de RN com baixo peso, na admissão à unidade de cuidados neonatais, na morte fetal e neonatal. Apesar de no grupo do CHP esses parâmetros serem menos frequentes, não atingem significância estatística (21). As complicações hemorrágicas maternas e do feto não foram alvo de analise e comparação, uma vez que não existia informação sobre esses parâmetros na amostra nacional. No entanto, vários estudos (7,21,23) têm demonstrado que o AAS não aumenta o risco hemorrágico e é seguro, para a grávida e para o feto. As principais limitações deste estudo são: o tamanho reduzido da amostra; a existência de diferenças nas características gerais das grávidas que constituem os grupos em estudo, nomeadamente em características que podem funcionar como variáveis confundidoras (limitação relacionada com os estudos retrospectivos) e a ausência de informação clínica importante nos registos clínicos consultados e nos dados fornecidos sobre o grupo Nacional. CONCLUSÃO: Tendo em conta os resultados obtidos neste estudo, podemos concluir que o AAS não é eficaz na prevenção da pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas prégestacionais. Contudo, a controvérsia acerca do uso do AAS na prevenção da préeclâmpsia neste grupo de risco permanece. Da mesma forma, continua por esclarecer se todas as grávidas diabéticas pré-gestacionais beneficiarão desta medida profiláctica ou apenas os subgrupos de maior risco (nomeadamente, as que apresentam complicações crónicas prévias à gravidez). No entanto, dada a grande importância deste tema e perante as limitações do presente estudo, considera-se fundamental a realização de um novo estudo (prospectivo, com uma amostra maior e com registos da idade gestacional de diagnóstico da pré-eclâmpsia), para esclarecer o efeito do AAS na prevenção e/ou diferimento da pré-eclâmpsia nas grávidas diabéticas pré-gestacionais. 17

18 Agradecimentos: Ao meu orientador, o Dr. Joaquim Gonçalves, pela enorme disponibilidade e ajuda na realização deste estudo. Ao Dr. Jorge Dores, pela ajuda na selecção dos processos clínicos das grávidas diabéticas pré-gestacionais e na colheita de dados; por me ter facultado os dados nacionais sobre a Diabetes previa e Gravidez, que permitiram a realização deste estudo; e pela disponibilidade. E ao Dr. Rui Magalhães, que me auxiliou na análise estatística dos dados recolhidos. 18

19 REFERÊNCIAS: 1. Steegers EA, Dadelszen P, Duvekot J, Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet 2010; 376: Khan KS, Wojdyla D, Say L, Gulmezoglu AM, Van Look PF. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review. Lancet 2006; 367: Sibai BM, Caritis S, Hauth J, Lindheimer M, VanDorsten JP, MacPherson C, et al. Risks of preeclampsia and adverse neonatal outcomes among women with pregestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Colatrella A, Loguercio V, Mattei L, Trappolini M, Festa C, Stoppo M, et al. Hypertension in diabetic pregnancy: impact and long-term outlook. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 24: Garner PR, D Alton ME, Dudley DK, Huard P, Hardie M. Preeclampsia in diabetic pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: Hinton AC, Sibai BM. Hypertensive disorders in pregnancy. In: Reece EA, Coustan DR, Gabbe SG. Diabetes in Women: Adolescence, pregnancy and menopause. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins; p Caritis S, Sibai BM, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M, Thom E, et al. Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. N Engl J Med 1998; 338: Milne F, Redman C, Walker J, Baker P, Bradley J, Cooper C, et al. The preeclampsia community guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of preeclampsia in the community. BMJ 2005; 330: Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet 2005;365: Janes SL, Kyle PM, Redman C, Goodall AH. Flow cytometric detection of activated platelets in pregnant women prior to the development of preeclampsia. Thromb Haemost 1995; 74: Bussolino F, Benedetto C, Massobrio M, Camussi G. Maternal vascular prostacyclin activity in pre-eclampsia. Lancet 1980; 2: Duley L, Henderson-Smart DJ, Knight M, King J. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 2010; 10: CD

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