Safety and Efficacy of the Early Injection of Atropine During Dobutamines Stress Echocardiography A Comparative Study With the Conventional Protocol

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1 A r t i g o O r i g i n a l Segurança e Eficácia da Infusão Precoce de Atropina Durante a Ecocardiografia Sob Estresse pela Dobutamina - Um Estudo Comparativo com o Protocolo Convencional ISSN Safety and Efficacy of the Early Injection of Atropine During Dobutamines Stress Echocardiography A Comparative Study With the Conventional Protocol 1º lugar - Prêmio Jonas Talberg Jeane M. Tsutsui 1, Altamiro F.F. Osório 2, Fábio C. Lario 3, Daniela R.A. Fernandes 4, Gustavo Sodre 5, José L. Andrade 6, José A.F. Ramires 7, Wilson Mathias Jr 8 RESUMO: Objetivo: Determinar a segurança, eficácia, e acurácia diagnóstica da infusão precoce de atropina durante a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina (AP-EED), em comparação com o protocolo convencional de dobutamina-atropina (EEDA), em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) conhecida ou suspeita. Introdução: Embora a EEDA seja um método bem estabelecido para avaliar pacientes com DAC, pode resultar em longa duração do teste e exposição dos pacientes a altas doses de dobutamina. Novos protocolos, incluindo AP-EED, têm sido propostos para reduzir a duração do teste. Métodos: Estudamos retrospectivamente 3163 pacientes submetidos a EEDA e 1664 pacientes submetidos a AP-EED, em um período de 12 anos. No protocolo EEDA, atropina foi injetada apenas na dose máxima de dobutamina, enquanto na AP-EED atropina foi iniciada com 20 µg/kg/min de dobutamina se a freqüência cardíaca estivesse <100 bpm, até 2mg. A acurácia diagnóstica para detecção de DAC (estenose >50% em 1 artéria coronariana) foi avaliada em pacientes que realizaram angiografia quantitativa dentro de três meses após o ecocardiograma sob estresse. Resultados: A dose total de dobutamina utilizada na AP-EED foi menor que na EEDA (31±6 verso 36±6 µg/kg/min;p<0,0001), enquanto a dose de atropina foi maior (0,8±0,5 verso 0,5±0,25 mg; p<0,0001). Com AP-EED houve redução significativa da duração do teste (12,4±2,0 verso 14,6±2,5 minutos;p<0,0001), maior porcentagem de testes eficazes (88% verso 81%;p<0,0001), e menor incidência de efeitos adversos menores que na EEDA. A incidência de efeitos adversos graves foi semelhante na EEDA e AP-EED (0,3% verso 0,4%;p=NS). A sensibilidade, especificidade e acurácia da AP-EED para detecção de DAC foi 83%, 89%, e 86%, e da EEDA foram 85%, 77% e 82%, respectivamente (p= NS entre os grupos). Conclusão: A AP-EED é uma alternativa segura e eficaz à EEDA, mantendo acurácia diagnóstica semelhante para detecção de DAC.. Descritores: Ecocardiografia sob Estresse; Doença Arterial Coronariana; Atropina. SUMMARY: Objective: We sought to determine the safety, efficacy, and accuracy of the early injection of atropine during dobutamine stress echocardiography (EA-DSE), in comparison with the conventional protocol (DASE), in a large number of patients with known or suspected coronary artery disease (CAD). Background: DASE is an established method for evaluating patients with CAD, but it can result in a long test duration and exposition of the patients to high doses of dobutamine. Although new protocols including EA-DSE have been proposed, concern about its real benefits still remains. Methods: We retrospectively evaluated 3,163 patients who underwent DASE and 1,664 patients who underwent EA-DSE, over a period of 12 years. In DASE, atropine was injected only at the maximal dose of dobutamine, while in EA-DSE atropine was started at 20 µg/kg/min if the heart rate was <100 beats/min, up to 2mg. Diagnostic accuracy for detecting CAD (>50% luminal stenosis in one major coronary artery) was assessed in patients who underwent quantitative angiography within three months of stress test. Results: The dobutamine dose used in EA-DSE was lower than in DASE (31±6 versus 36±6 µg/kg/ min;p<0.0001), although the atropine dose was higher (0.8±0.5 versus 0.5±0.25 mg; p<0.0001). EA-DSE resulted in a significant reduction in test duration (12.4±2.0 versus 14.6±2.5 minutes;p<0.0001), higher percentage of diagnostic studies (88% versus 81%;p<0.0001), and lower incidence of minor adverse effects than DASE. The rate of major adverse effects was similar in DASE and EA-DSE (0.3% versus 0.4%;p=NS). The sensitivity, specificity, and accuracy of EA-DSE for detection of CAD were 83%, 89%, and 86%, and of DASE were 85%, 77% and 82%, respectively (p= NS between groups). Conclusion: The EA-DSE is a safe and effective alternative to DASE, maintaining similar diagnostic accuracy for the detection of CAD. Descriptors: Dobutamine Stress Echocardiography, Coronary Artery Disease, Atropine, Safety. Instituição: Seção de Ecocardiografia do Instituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil Correspondência: Wilson Mathias Junior Av. Dr. Enéas Carvalho Aguiar, 44 CEP: São Paulo - SP - Brasil Fone: (11) Fax: (11) wmathias@incor.usp.br Recebido em: 29/03/ Aceito em: 20/04/ Doutora em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (US), Médica Assistente da Seção de Ecocardiografia- InCor, Médica Colaboradora da Equipe de Cardiologia do Laboratório Fleury. 2 Pós-graduando da Faculdade de Medicina da USP, Médico Colaborador Seção de Ecocardiografia, InCor. 3 Médico estagiário da Seção de Ecocardiografia, InCor. 4 Médica estagiária da Seção de Ecocardiografia, InCor. 5 Médico estagiário da Seção de Ecocardiografia, InCor. 6 Professor Livre-Docente de Cardiologia. Chefe da Seção de Ecocardiografia, InCor. 7 Professor Titular de Cardiologia da Faculdade de Medicina da USP. Diretor Clinico do InCor. 8 Professor Livre-Docente de Cardiologia. Coordenador da Seção de Ecocardiografia Adultos InCor. 21

2 INTRODUÇÃO A ecocardiografia sob estresse pela dobutamina é um método bem estabelecido para avaliação diagnóstica e prognóstica de pacientes com doença arterial coronariana (DAC) suspeita ou conhecida 1-5. A identificação de isquemia miocárdica pela ecocardiografia sob estresse baseia-se na detecção de alterações da contração segmentar (ACS), e está diretamente relacionada ao um aumento do consumo miocárdico de oxigênio. O aumento inadequado da freqüência cardíaca (FC) durante o teste tem sido associado com resultados falsonegativos 6,7 e, desta forma, com diminuição da sensibilidade para detecção de DAC. A adição de atropina à ecocardiografia sob estresse pela dobutamina é uma estratégia comprovadamente segura e eficaz em pacientes com aumento inadequado da FC, tendo sua acurácia já demonstrada em estudos envolvendo grande número de pacientes. 4,8,9 Atropina tem se mostrado necessária para atingir a FC submáxima em cerca de um quarto dos pacientes, e em uma proporção ainda maior naqueles em uso de beta-bloqueadores O protocolo convencional de ecocardiografia sob estresse pela dobutaminaatropina (EEDA) consiste em aumento gradativo da dose de dobutamina, associados com injeção de atropina somente na dose máxima, caso a FC não seja atingida. 1,2 Entretanto, esta estratégia pode resultar em longa duração do teste e exposição dos pacientes a altas doses de dobutamina. Novos protocolos, incluindo a administração precoce de atropina durante a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina (AP-EED), têm sido propostos para reduzir a duração do teste. 11 Embora esta estratégia venha sendo adotada na prática clínica em alguns centros, seu real benefício ainda não foi estabelecido. Este estudo tem como objetivo determinar a segurança, eficácia e acurácia diagnóstica da AP-EED em comparação com a EEDA, em um grande número de pacientes com DAC conhecida ou suspeita. MÉTODO Pacientes Analisamos retrospectivamente um banco de dados contendo pacientes com DAC suspeita ou conhecida, submetidos a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina. De julho de 1991 a dezembro de 1999, um total de 3369 pacientes realizaram EEDA. De janeiro de 2000 a junho de 2003, 1984 pacientes realizaram AP-EED. Variáveis EEDA AP-EED (n=3163) (n=1664) Idade (anos) 57±11 60±12* Sexo Masculino 1871 (59%) 868 (53%) Hipertensão 1671 (53%) 1100 (66%)* Tabagismo 857 (28%) 449 (27%) Dislipidemia 1143 (36%) 842 (51%)* Diabetes melito 450 (14%) 407 (24%)* Infarto miocárdio prévio 696 (22%) 332 (20%) Cirurgia de revascularização miocárdica prévia 358 (11%) 212 (13%) Intervenção percutânea prévia 471 (15%) 246 (15%) Uso de beta-bloqueadores 634 (20%) 503 (30%)* Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (%) 64±12 62±13 Tabela 1. Características clínicas dos pacientes submetidos ao protocolo convencional de ecocardiografia sob estresse pela dobutamina-atropina (EEDA) e protocolo de uso precoce de atropina (AP-EED).(*): em relação aos pacientes com CMH. -> Dados apresentados como média ± DP e porcentagem. *p<0,05 comparado com EEDA. 22

3 Foram excluídos os pacientes que apresentavam contra-indicações a qualquer droga utilizada no protocolo 2, idade <18 anos, e testes submáximos realizados para avaliação de viabilidade miocárdica. A população final de estudo foi constituída por 3163 pacientes submetidos a EEDA e 1664 pacientes submetidos a AP-EED. As características clínicas dos pacientes estão descritas na Tabela 1. A acurácia diagnóstica da EEDA e AP-EED foi determinada em 106 pacientes selecionados em cada protocolo, pareados por idade, sexo e fatores de risco para DAC, e que realizaram angiografia coronariana dentro de três meses do ecocardiograma sob estresse. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional e um termo de consentimento foi obtido de todos os participantes. Ecocardiografia sob estresse pela dobutamina Protocolo No protocolo EEDA, dobutamina foi infundida intravenosamente em dose inicial de 5 µg/kg/min seguida por aumentos gradativos para 10, 20, 30 até a dose máxima de 40 µg/kg/min, em estágios de 3 minutos. 2 Nos casos em que 85% da FC máxima predita para a idade (FCMP) não foram atingidos até o final do ultimo estágio, atropina foi administrada em doses de 0,25 mg a cada minuto, até dose máxima de 1,0 mg, mantendo a infusão contínua de dobutamina, como ilustrado na Figura 1A. No protocolo AP-EED, dobutamina foi infundida em doses gradativas de 5 a 40 µg/kg/min, em estágios de 3 minutos, de modo semelhante ao utilizado na EEDA. Entretanto, neste protocolo a atropina foi infundida no início do estágio de 20 µg/kg/min de dobutamina se a FC estivesse menor que 100 bpm, em doses de 0,25 mg a cada minuto, até dose máxima de 2 mg. Nos casos em que FC de 100 bpm foi atingida com 20 µg/kg/min, a administração de atropina foi postergada a critério do médico examinador (Figura 1B). Em cada estágio, pressão arterial, FC, e eletrocardiograma de 12 derivações foram obtidos. Os critérios de interrupção do teste foram: 1) obtenção de 85% da FCMP, calculada como idade, em anos; 2) detecção de isquemia miocárdica pela ecocardiografia, ou elevação do segmento ST >0,2 mv em pacientes sem infarto do miocárdio prévio; 3) fim do protocolo; 4) efeitos adversos intoleráveis. Metoprolol intravenoso (5-15 mg) foi administrado para reverter os efeitos adversos nos casos em que os mesmos não reverteram rapidamente após suspensão da infusão de dobutamina. Aquisição e Análise de Imagens Foram adquiridas imagens nas fases de repouso, baixa dose, pico e de recuperação e exibidas lado a lado em tela em formato quádruplo. Todas as imagens foram registradas em videotape e digitalizadas. O ventrículo esquerdo foi dividido em 16 segmentos, de acordo com as recomendações Figura 1. A. Protocolos de ecocardiografia sob estresse pela dobutamina-atropina convencional (EEDA), e B. infusão precoce da atropina durante a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina (AP-EED). Eco= ecocardiograma bidimensional; ECG= eletrocardiograma de 12 derivações; FC= freqüência cardíaca; PA= Pressão arterial. 23

4 da Sociedade Americana de Ecocardiografia. 12 A avaliação das ACS foi baseada na análise visual da motilidade endocárdica e grau de espessamento da parede. Os testes foram definidos como positivo para isquemia na presença de nova ACS ou piora de ACS pré-existente, em dois ou mais segmentos contíguos. 2 As interpretações dos testes foram supervisionadas por um mesmo observador experiente (W.M.J.). As concordâncias intra e interobservador para análise da ACS em nosso laboratório são 91% e 93%, respectivamente. 13,14 Definição de Efeitos Adversos e Exeqüibilidade Efeitos adversos menores foram definidos como aqueles auto-limitados, que responderam rapidamente a interrupção do teste ou administração de metoprolol, não sendo necessária a admissão hospitalar do paciente. Efeitos adversos maiores foram definidos como aqueles que poderiam potencialmente provocar uma situação de risco à vida, ou levaram a uma nova admissão hospitalar. 1 Hipotensão foi definida como uma queda da pressão arterial sistólica abaixo de 100 mmhg ou acompanhada de sintomas significativos, e hipertensão foi definida como pressão arterial sistólica >240 mmhg ou pressão arterial diastólica >120 mmhg. Os testes foram considerados diagnósticos em casos de testes positivos para isquemia independentemente da FC atingida, ou que atingiram 85% da FCMP. Por outro lado, os testes foram considerados como não-diagnósticos quando eles foram interrompidos prematuramente devido a qualquer efeito adverso significativo, ou não atingiram 85% da FCMP, mesmo com doses máximas de dobutamina e atropina. Angiografia Coronariana Os pacientes foram submetidos a angiografia coronariana a critério de seus médicos. Angiografia coronariana quantitativa (ACQ) foi realizada utilizando um sistema de análise computadorizada (Cardiovascular Angiographic Analysis System II, Pie Medical Equipment, Maastricht, the Netherlands). O cateter guia preenchido com contraste foi usado como fator de escala e a estenose foi analisada em uma projeção que mostrasse a maior redução do lumen arterial. 15 DAC foi definida como estenose >50% em 1 artéria coronariana principal. Análise Estatística As variáveis contínuas foram expressas como média e desvio padrão (DP) e as variáveis categóricas como proporções. As comparações inter e intragrupos foram realizadas pelo testes t de Student pareado e não-pareado, respectivamente, e as comparações de proporções foram realizadas pelo teste exato de Fisher e Qui-quadrado. A sensibilidade, especificidade, e acurácia foram apresentadas com seus respectivos intervalos de confiança 95% (IC). A concordância entre os testes de estresse e os dados angiográficos foi testada por valores Kappa. Todos os dados foram analisados pelo programa estatístico SPSS (SPSS 10.0 para Windows, SPSS Inc. Chicago, IL). Um valor de p< 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. RESULTADOS Doses de Dobutamina e Atropina A dose média de dobutamina utilizada nos 3163 pacientes do protocolo EEDA foi 36±6 µg/kg/min. Atropina foi administrada em 1055 pacientes, com uma dose média de 0,5±0,25 mg. A dose média de dobutamina utilizada nos 1664 pacientes do protocolo AP-EED foi 31±6 µg/kg/ min, significativamente menor que a utilizada na EEDA (p<0,0001). Entre os pacientes submetidos a AP-EED, o estágio de 40 µg/kg/min de dobutamina foi necessário para atingir os critérios de interrupção do teste em somente 328 (20%) dos casos. Atropina foi administrada em 1387 (83%) pacientes, com uma dose média de 0,8±0,5 mg (p<0,0001 verso EEDA). A duração total do teste foi menor no protocolo AP-EED que na EEDA (12,4 ± 2,0 verso 14,6 ± 2,5 minutos; p<0,0001). Dados Hemodinâmicos A FC, pressão arterial e o duplo produto na EEDA e AP-EED estão demonstrados na Tabela 2. Embora não foram observadas diferenças entre a FC e 24

5 duplo produto nos dois protocolos no repouso, no pico do estresse os pacientes atingiram FC, porcentagem da FCMP e duplo produto significativamente maiores na AP-EED do que na EEDA. A Figura 2 demonstra a FC e porcentagem da FCMP obtidas em cada estágio da AP-EED. A porcentagem da FCMP atingida com 30 µg/kg/ min de dobutamina foi semelhante a atingida com 40 µg/kg/min. Eficácia dos protocolos EEDA e AP-EED Os testes foram diagnósticos em 2562 (81%) dos pacientes que realizaram o protocolo EEDA. Um total de 601 pacientes não atingiu a FC alvo ao final do protocolo, ou o teste interrompido por efeitos adversos. Por outro lado, os testes foram diagnósticos em 1465 (88%) dos pacientes que realizaram o protocolo AP-EED. O teste foi considerado como não-diagnóstico em apenas 199 pacientes. A porcentagem de testes diagnósticos foi significativamente maior na AP-EED que na EEDA (p<0,0001). Segurança da EEDA e AP-EED Os efeitos adversos de ambos protocolos estão descritos na Tabela 3. A AP-EED teve menor incidência de extra-sístoles ventriculares, taquicardia ventricular não-sustentada, bradicardia sintomática, dor torácica, náuseas, e hipotensão sintomática que a EEDA. A incidência de extrasístoles supraventriculares e fibrilação atrial foi semellhante em ambos protocolos. A incidência de hipertensão como causa de interrupção do teste foi maior no protocolo AP-EED. Vale notar, porém, que o número de pacientes com hipertensão arterial e em uso de beta-bloqueadores era maior nessa população. A incidência de efeitos adversos maiores foi 0,3% (10/3163 pacientes) na EEDA e 0,4% (6/1664 pacientes) na AP-EED, sem diferença entre eles (p=0,43). Na EEDA, oito pacientes apresentaram taquicardia ventricular sustentada, um apresentou infarto agudo do miocárdio não fatal, e um fibrilação ventricular. Neste último paciente, desfibrilação com 360 J reverteu a arritmia. No protocolo AP-EED, um paciente apresentou fibrilação ventricular, que foi revertida após desfibrilação com 360 J, e outros cinco apresentaram taquicardia ventricular. Acurácia Diagnóstica da EEDA e AP-EED No protocolo EEDA, DAC significativa foi detectada em 58% (62/106) dos pacientes selecionados que realizaram ACQ dentro de três meses do teste. A EEDA foi positiva em 53 dos 62 pacientes com DAC, e foi negativa em nove. Por outro lado, a EEDA foi negativa em 34 dos 44 pacientes sem DAC, e positiva em 10 desses pacientes. DAC foi detectada em 64% (68/106) dos pacientes submetidos a AP-EED. A AP-EED foi positiva em 57 dos 68 pacientes com DAC, Figura 2. Freqüência cardíaca (A) e porcentagem da freqüência cardíaca máxima predita (%FCMP) (B) no estado basal e em cada estágio de dobutamina no protocolo de infusão precoce de atropina. *p<0,05 comparado ao basal; p<0,05 comparado ao estágio de 10 µg/kg/min; # p=ns entre 30 e 40 µg/kg/min. 25

6 Variáveis EEDA AP-EED Basal (n= 3163) (n= 1664) FC (bpm) 71 ± ± 12 PAS (mmhg) 132 ± ± 43 PAD (mmhg) 80 ± ± 11* Duplo Produto (mmhg/min) 9495 ± ± 2967 Pico do Estresse FC (bpm) 131 ± ± 20* 5FCMP 81 ± ± 11* PAS (mmhg) 149 ± ± 30* PAD (mmhg) 68 ± ± 17* Duplo Produto (mmhg/min) ± ± 5057* Tabela 2. Parâmetros hemodinâmicos no protocolo convencional de ecocardiografia sob estresse pela dobutamina-atropina (EEDA) e protocolo de uso precoce de atropina (AP-EED). -> Dados apresentados como média ± DP. FC = freqüência cardíaca; %FCMP = porcentagem da freqüência cardíaca máxima predita para idade; PAD = pressão arterial diastólica; PAS = pressão arterial sistólica. *p<0,05 comparado com EEDA. Variáveis EEDA AP-EED Menores (n= 3163) (n= 1664) Extra-sístoles ventriculares 993 (31,4%) 380 (22,8%)* Extra-sístoles supraventriculares 319 (10,1%) 85 (11,1%) Taquicardia ventricular não sustentada 109 (3,4%) 25 (1,5%)* Fibrilação atrial 26 (0,8%) 20 (1,2%) Bradicardia sintomática 66 (2,1%) 4 (0,2%)* Dor precordial 386 (12,2%) 158 (9,4%)* Náusea 122 (3,8%) 25 (1,5%)* Hipotensão sintomática 167 (5,3%) 32 (1,9%)* Hipertensão 62 (2,0%) 92 (5,5%)* Maiores Taquicardia ventricular sustentada 8 (0,2%) 5 (0,3%) Infarto agudo do miocárdio 1 (0,03%) Fibrilação ventricular 1 (0,03%) 1 (0,06%) Tabela 3. Efeitos adversos observados no protocolo convencional de ecocardiografia sob estresse pela dobutamina-atropina (EEDA) e protocolo de uso precoce de atropina (AP-EED). -> Dados apresentados como número de pacientes e %. *p<0,05 comparado com EEDA. 26

7 Parâmetros diagnósticos EEDA AP-EED p (n=106) (n=106) Sensibilidade 53/62; 85% (77-94%) 57/68; 83% (75-93%) 0,10 Especificidade 34/44; 77% (65-89%) 34/38; 89% (79-99%) 0,11 Acurácia 87/106; 82% (75-89%) 91/106; 86% (79-92%) 0,08 Tabela 4. Parâmetros diagnósticos do protocolo de dobutamina-atropina convencional (EEDA) e protocolo de atropina precoce (AP-EED) para detecção de doença arterial coronariana. -> Dados apresentados como número de pacientes e % com respectivos IC 95% e negativa em 11 pacientes. Entre os 38 pacientes sem DAC, a AP-EED foi negativa em 32 pacientes e positiva em somente quatro. A sensibilidade, especificidade e acurácia de ambos protocolos para detecção de DAC estão descritas na Tabela 4. Não houve diferença entre os parâmetros diagnósticos dos dois protocolos. Houve boa concordância entre a EEDA e a ACQ (Kappa = 0,63) e entre a AP-EED e a ACQ (Kappa = 0,70). DISCUSSÃO No presente estudo descrevemos uma comparação entre dois protocolos de ecocardiografia sob estresse pela dobutamina realizados de modo sistemático, em um grande número de pacientes (total 4827 exames), durante um período de 12 anos. Demonstramos que no protocolo AP-EED foi utilizada menor dose de dobutamina, resultando em menor duração do teste, menor incidência de efeitos adversos, e manutenção da acurácia diagnóstica obtida no protocolo convencional. A incidência de efeitos adversos graves permaneceu baixa, similar a encontrada na EEDA, e em relatos prévios na literatura. 1,16,17 A sensibilidade dos testes de estresse envolvendo exercícios ou agentes inotrópicos para detecção de DAC depende do aumento no consumo miocárdico de oxigênio durante o pico do estresse. Desde a primeira descrição da utilização de atropina para aumentar a FC durante o estresse farmacológico, feita McNeill e colaboradores 9, muitos estudos têm demonstrado que a atropina aumenta a sensibilidade da ecocardiografia sob estresse pela dobutamina, especialmente nos pacientes em uso de beta-bloqueadores 8,16 Na prática clínica, atropina tem sido necessária para atingir a FC submáxima em aproximadamente 15% a 30% dos pacientes submetidos a EEDA, podendo atingir valores mais altos naqueles em uso de beta-bloqueadores 3,8,10,17 Geralmente esses pacientes são identificados somente no pico de infusão de dobutamina. A administração de atropina no protocolo convencional pode prolongar a duração do teste e levar a um rápido aumento da FC e do duplo-produto somente na última fase do estresse. Adicionalmente, com essa estratégia é possível que a atropina alcance sua máxima atividade plasmática apenas quando o teste já estiver finalizado. Por outro lado, um aumento gradativo da FC e duplo-produto em cada estágio da infusão de dobutamina parece ser uma abordagem mais fisiológica e, portanto, mais adequada. Em um estudo experimental que avaliou a farmacocinética da dobutamina durante a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina, foi demonstrado que em doses de 30 µg/kg/min de dobutamina são alcançados níveis plasmáticos suficientemente altos da droga. 18 Foi sugerido que nos casos em que não hovesse resposta adequada da FC durante as fases iniciais do teste, a administração de atropina, ao invés de quantidades progressivamente maiores de dobutamina, poderia ser uma estratégia mais efetiva para atingir a FC alvo. Na realidade, a administração de atropina somente no pico da dose de dobutamina poderia resultar em maior excitabilidade ventricular e, consequentemente, arritmias mais frequentes. O protocolo AP-EED tem sido proposto como uma alternativa ao protocolo convencional. Lewandowski e colaboradores 11 demonstraram em um estudo prospectivo e randomizado que 27

8 a administração precoce de atropina reduziu a duração do teste, diminuindo a exposição total à dobutamina e potencialmente aumentando a eficiência do exame. Embora tenha ocorrido uma tendência a taxas mais altas de arritmias complexas, isto não foi estatisticamente significante. Em outro estudo, incluindo 270 pacientes, foi demonstrado que a administração precoce de atropina reduziu significativamente a duração do teste sem aumentar os efeitos adversos. 19 Contudo, esses estudos incluíram um número pequeno de pacientes e não avaliaram a eficácia e acurácia diagnóstica dessa nova estratégia. Nosso estudo confirmou que a administração precoce de atropina resultou em uma redução da duração do teste, e em maior número de exames diagnósticos quando comparado a EEDA, mesmo com maior incidência de pacientes utilizando beta-bloqueadores no protocolo AP-EED. Este aspecto tem grande relevância clínica, pois muitos pacientes encaminhados para avaliação funcional de dor torácica estão usando beta-bloqueadores, o que potencialmente aumenta o número de testes não diagnósticos. A acurácia diagnóstica da EEDA para detecção de DAC foi concordante com resultados prévios encontrados na literatura. 7,20 Enfatizamos que houve manutenção dos parâmetros diagnósticos no protocolo AP-EED, apesar do maior número de pacientes em uso de beta-bloqueadores. Redução dos Efeitos Adversos com a AP-EED Os efeitos adversos do estresse pela dobutamina estão relacionados a uma intensa estimulação simpatomimética. Os efeitos colaterais cardiovasculares mais relatados como responsáveis pela interrupção do teste são a hipotensão e arritmias cardíacas. Efeitos colaterais não cardíacos como náuseas, ansiedade e cefaléia são geralmente bem tolerados e não sendo necessária a interrupção do exame. 5;16 A atropina é um antagonista colinérgico muscarínico, com atividade simpaticolítica. 21 No presente estudo, demonstramos que a AP-EED resultou em estimulação cronotrópica precoce, o que poderia potencialmente equilibrar a estimulação inotrópica provocada pela dobutamina. Houve redução significativa do tempo de duração do teste, diminuindo a exposição total do pacientes a altas doses de dobutamina. Em conjunto, esses efeitos poderiam explicar a redução na taxa de efeitos adversos menores observados com o protocolo AP-EED, incluindo náusea, hipotensão, taquicardia ventricular não sustentada, e bradicardia sintomática. Tem-se demonstrado que o estresse pela dobutamina induz hipotensão, dependendo de sua definição, em 5% a 37% dos pacientes. Uma diminuição 20 mm Hg na pressão arterial sistólica é relatada em 20% da EEDA. 7,22 Porém, hipotensão grave, ou sintomática, sendo necessária a interrupção do teste, como o critério utilizado no presente estudo, é menos frequente. Os possíveis mecanismos relacionados a hipotensão durante o estresse pela dobutamina incluem aumento inadequado do débito cardíaco para compensar a diminuição esperada da resistência vascular sistêmica, ou uma diminuição desproporcional na resistência vascular sistêmica. 23 Este último efeito pode ocorrer devido a sensibilidade excessiva da circulação periférica à densidade de receptores beta-2, ou a um mecanismo mediado neuralmente. Nesse casos, a contração miocárdica vigorosa estimula os mecanorreceptores intra-miocárdicos, resultando em suspensão da atividade simpática e aumento da parassimpática (reflexo de Bezold- Jarisch). 24 Portanto, a administração precoce de atropina poderia evitar este efeito, resultando em menor incidência de bradicardia e hipotensão, como observado em nosso estudo. Outro ponto importante a ser considerado é a redução da incidência de arritmias observada no protocolo AP-EED. A incidência de extra-sístoles ventriculares, e taquicardia ventricular ou supraventricular na EEDA foi semelhante aos relatos prévios. 3,25 A menor exposição a dobutamina que ocorreu no protocolo AP-EED poderia explicar a menor incidência de extra-sístoles ventriculares e taquicardia ventricular não sustentada observadas no presente estudo. Limitações 28

9 Embora a duração do teste tenha sido encurtada pela administração precoce de atropina, a dose mais elevada de atropina utilizada no protocolo AP-EED poderia potencialmente prolongar a fase de recuperação. Infelizmente, isto não foi avaliado em nosso estudo. O número de pacientes submetidos a ACQ utilizado para a determinação da acurácia foi baixo. Entretanto, consideramos que a seleção cuidadosa de pacientes com caraterísticas clínicas semelhantes foi importante para uma comparação direta da acurácia entre os protocolos, e foi suficiente para analisar os parâmetros propostos. uma estratégia segura e efetiva. A-EED aumentou a eficácia do teste e reduziu a exposição dos pacientes a altas doses de dobutamina, resultando em menores taxas de efeitos adversos. Considerando o uso crescente da ecocardiografia sob estresse pela dobutamina para avaliar pacientes com DAC, estes achados são de grande relevância para a prática clínica. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem a Antonio Domingues Neto da Medware por sua valiosa assistência na organização do banco de dados utilizado no estudo. Implicações Clínicas No presente estudo demonstramos, em um grande número de pacientes, que a AP-EED é REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Picano E, Mathias W, Jr., Pingitore A, Bigi R. Previtali M. Safety and tolerability of dobutamine-atropine stress echocardiography: a prospective, multicentre study. Echo Dobutamine International Cooperative Study Group. Lancet. 1994; 344: Armstrong WF, Pellikka PA, Ryan T, Crouse L, Zaghbi. Stress echocardiography: recommendations for performance and interpretation of stress echocardiography. Stress Echocardiography Task Force of the Nomenclature and Standards Committee of the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 1998; 11: Mertes H, Sawada SG, Ryan T, Segars DS, Kovaes R, Foltz J, et al. 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