Análise de Sobrevida EPI-5700

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1 Análise de Sobrevida EPI-5700 Profa. Dra.Maria do Rosario D.O. Latorre Monitora: Franciane Figueiredo da Silva 2016 FSP/USP

2 Cronograma MAIO 18 Delineamento de estudos; introdução à análise de sobrevida. 25 Tábua de vida atuarial; estimador produto-limite de Kaplan-Meier. JUNHO 1 - estimador produto-limite de Kaplan-Meier. 8 não haverá aula 22- Modelo de Riscos Proporcionais de Cox seminário 1 Modelo de Riscos Proporcionais de Cox. JULHO 6 outros modelos de regressão em análise de sobrevida. Seminário prova

3 Locais de aula Sala Samuel Gurgel Branco (teoria) Sala de Informática HEP (exercícios e prova)

4 Roteiro para preparação dos seminários 1. Qual é o delineamento do estudo? 2. Quais os objetivos do trabalho? 3. Como foi selecionada a amostra? Foi feito o cálculo do tamanho da mesma? 4. Qual(ais) a(s) metodologia(s) estatística(s) utilizada(s) para a análise dos dados? Com que objetivo? As suposições foram satisfeitas? 5. Qual a variável dependente? E as independentes? Classifique-as como quantitativa ou qualitativa. 6. Caso tenha sido feito modelo de regressão, como foi o processo de modelagem? 7. Quais os principais problemas encontrados nas análises estatísticas? Como foram contornados? 8. Foi testada interação? Há referências de variáveis de confusão? 9. Quais as conclusões do(s) autor(es)? 11. A análise estatística foi útil? Por que? O modelo foi adequado para a análise? Por que? 12. Quais as críticas ao trabalho? (Se houver).

5 Referências Bibliográficas COX DR. Regression models and life tables (with discussion). J. R. Stat. Soc., Series B, 34: , CARVALHO MS; ANDREOZZI VL; CODEÇO CT; BARBOSA MTS; SHIMAKURA SE. Análise de sobrevida: Teoria e aplicações em Saúde. Editora fiocruz DAWSON-SAUNDERS B; TRAPP RG. Basic & Clinical Biostatistics. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 3rd edition,2001. HARRIS EK; ALBERT A. Survivorship analysis for clinical studies. New York, Marcel Dekker Inc, HOLCMAN MM. Avaliação do efeito das perdas de seguimento nas análises feitas pelo estimador produto-limite de Kaplan-Meier e pelo modelo de riscos proporcionais de Cox. Tese de doutorado. FSP KLEINBAUM DG. Survival Analysis: a self learning text.new York. Spri-Verlag ed LEE ET. Statistical methods for survival data analysis. 2nd ed. New York, John Wiley & Sons INC, SANTOS JLF; LEVY MSF; SZMRECSÁNYI T. Dinâmica da população - teoria, métodos e técnicas de análise. Biblioteca Básica de Ciências Sociais - vol.3, São Paulo, T.A. Queiroz, Editor, Ltda, Therneau TM, Grambsch PM. Modeling survidal data: extendig the Cox model. Springer, LATORRE MRDO. Análise de sobrevivência. In: MASSAD E; MENEZES RX; SILVEIRA PSP; ORTEGA NRS. Métodos Quantitativos em Medicina. Ed. Manole. São Paulo, 2004.

6 variável de interesse variável dependente variável resposta QUANTITATIVA DICOTÔMICA OUTROS TEMPO ATÉ A OCORRÊNCIA DE UM EVENTO DE INTERESSE

7 ANÁLISE DE SOBREVIDA dt diagnóstico óbito dt cirurgia recidiva óbito cura

8 ANÁLISE DE SOBREVIDA dt nascimento outro alimento dt nascimento chá, água leite artif. leite artificial

9 ANÁLISE DE SOBREVIDA Variável de interesse (dependente): o tempo até o aparecimento de um evento: óbito, recaída, cura, etc. Variáveis independentes (ou covariáveis ou fatores de risco ou fatores prognósticos): sexo, idade, tratamento, etc.

10 acompanhamento (estudos de coorte, ensaios clínicos) 6m introdução de alimento 7 m perda 5 m 8 m introdução do alimento término do estudo

11 análise 6m 7 m introdução de alimento - evento perda (censura) 5 m introdução do alimento - evento t0 8 m término do estudo (censura)

12 DEFINIÇÕES Tempo: é a diferença entre a data de entrada do indivíduo no estudo e a data de ocorrência do evento de interesse (falha), ou data do término do estudo ou data da ocorrência de algum evento que não permita o seguimento. Falha: tempo de observação completo. Censura: tempo de observação incompleta à direita (perdidos de seguimento, término do estudo, óbito por outra causa, transplante, abandono do estudo, etc). Importante relatar qual a porcentagem de pacientes com perda de seguimento. Recomendável: perdas até 10%. Os inícios são truncados à esquerda. Censura a esquerda: não se sabe o início do evento de interesse. Censura no intervalo: quando o paciente é avaliado em intervalos de tempo.

13 Técnicas estatísticas mais utilizadas tábuas de vida atuarial. modelos lineares generalizados: modelos de regressão de Cox (variável tempo-dependente ou não). modelos de regressão para medidas repetidas.

14 as primeiras tábuas de vida Sir William Petty e Sir John Graunt ( ), no século XVII, foram os pioreiros da estatística vital e da estatística aplicada à medicina. Edmund Halley ( ):1693 propôs a primeira tábua de vida de grande importância para a demografia, analisando os dados de óbitos ocorridos em Breslaw entre 1683 e (An estimate of the degrees of the Mortality of Mankind drawn from curious Tables of the Births and Funerals at the city of Breslaw: with an Attempt to ascertain the Price of Annuities upon Lives ).

15 Funções tempo: va contínua, não negativa (T0) função densidade de probabilidade (f(t)): f ( t) lim0 t 1. Pde t um função distribuição de prob.acumulada (F(t)): individuo morrer t Ft PT t f s ds 0 entre t e t t

16 Funções função de probabilidade de sobrevida acumulada ( taxa de sobrevida ): S(t) S t P T t 1 F t f s ds função de riscos (hazard function) : h(t) t lim Pt T t t / T t h t Ft 1 f t t0 t 1 f t S t

17 Funções função de riscos acumulada: H(t) t ln H t h s ds S t 0 S t exp H t

18 TÉCNICAS ESTATÍSTICAS fornecem as probabilidades de sobrevida acumulada (taxas de sobrevida) Método atuarial (tábua de vida atuarial) eventos e censuras ocorrem uniformemente durante cada intervalo. observações censuradas têm a mesma probabilidade de sofrerem o evento que aquelas que permanecem em observação. Método de Kaplan-Meier observações censuradas têm a mesma probabilidade de sofrerem o evento que aquelas que permanecem em observação.

19 Tábua de vida atuarial observações completas (s/censura) observações incompletas (c/ censura) intervalos de tempo fixos

20 1- Tábua de vida atuarial com observações completas (sem censura) com intervalos de tempo fixo d x : número de óbitos que ocorreu no intervalo x, l x : número de pessoas expostas ao risco de morrer no início do intervalo x, q x : probabilidade de morrer no intervalo x, e p x : probalidade de sobreviver no intervalo x.

21 q p x x ht d l x x 1 q l x x d (7) x d x 2 l x l x d x (8), dado que T > t St x-1 n q t 1 x0 x p x x t 1 x0 l x n. M x 1 a. n. M x l x d x a x = fator de separação na faixa etária x n M x = coeficiente de mortalidade específico para a faixa etária x n x = número de anos na faixa etária 0, 8, para < 1 ano 0,7, para 1 a 4 anos 0,5, para 5 anos e mais

22 2. Tábua de vida atuarial incorporando a censura Supõe-se que as censuras ocorreram uniformemente durante o período x e o número de indivíduos expostos corrigidos pela censura (l* x ) passa a ser: l * l x x w x 2 onde: w x = número de pessoas que terminaram vivas o estudo, no intervalo x u x = número de pessoas perdidas de observação As fórmulas das funções de sobrevivência permanecem as mesmas, porém o número de expostos ao risco no início do período x é l x *: u x

23 h t d l d 2, dado que T > t x x x x-1 q d l p q l d l x x x x x x x x (7) (8) 1 S t p l d l x x t x x x x t

24 Exemplo de cálculo da tábua de vida atuarial Tabela 1. Cálculo da probabilidade de sobrevida observada pelo método atuarial (casos incidentes de câncer de estômago em Campinas, SP, entre 1991 e 1994) ntervalo (anos) Vivo ao início do intervalo Número de óbitos no intervalo Número de pessoas perdidas de observação no intervalo Efetivo exposto ao risco de morrer Probabilidade condicional de morte Probabilidade condicional de sobrevida Probabilidade acumulada de sobrevida ao final do intervalo (i) (l i ) (d i ) (w i ) (l*x) (qx) (p*x) S(t) * wx Onde: ( l l x x ), (q i =d i /l*) e (p j = 1-q i ). 2

25 Exemplo de cálculo da tábua de vida atuarial Tabela 1. Cálculo da probabilidade de sobrevida observada pelo método atuarial (casos incidentes de câncer de estômago em Campinas, SP, entre 1991 e 1994) ntervalo (anos) Vivo ao início do intervalo Número de óbitos no intervalo Número de pessoas perdidas de observação no intervalo Efetivo exposto ao risco de morrer Probabilidade condicional de morte Probabilidade condicional de sobrevida (i) (l i ) (d i ) (w i ) (l* i ) (q i ) (p* x ) S(t x ) Probabilidade acumulada de sobrevida ao final do intervalo ,5 0, , , , , , , , , , , , , , ,08473 * wx Onde: ( l l x x 2 ), (q i =d i /l*) e (p j = 1-q i ).

26 Probabilidade de sobrevida acumulada para câncer de estômago, em Campinas-SP, (método atuarial) 1 S obre vida acum u la 0,8 0,6 0,4 0, m eses após o diagnóstico

27 Exemplo Tabela 2: exemplo do cálculo da probabilidade de sobrevida acumulada. tempo lx dx ux wx l'x q'x=dx/l'x p'x=1-q'x S(x)

28 Exemplo Tabela 1: exemplo do cálculo da probabilidade de sobrevida acumulada. tempo lx dx ux wx l'x q'x=dx/l'x p'x=1-q'x S(x) ,5 0,14 0,86 0, ,5 0,15 0,85 0, ,0 0,13 0,87 0, ,5 0,23 0,77 0, ,5 0,41 0,59 0,29 S(t) 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, tempo (meses)

29 Propostas de cálculo de S(t) 1950: Berkson J.; Gage RP. Calculation of survival rates for cancer. Proc.Staff Meet. Mayo Clin. 25: : Merrel M; Shulman LE. Determination of prognosis in chronic disease, illustrated by systemic lupus erythematosus. J.Chron.Dis.1: : Kaplan EL; Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. American Statistical Association Journal.58: Paul Meier

30 Método de Kaplan-Meier caso particular da tábua de vida onde a divisão de tempo não é arbitrária, mas determinada sempre que aparece uma falha (por exemplo, o óbito). Nessa situação, o número de falhas em cada intervalo deve ser 1. os indivíduos devem ser ordenados em ordem crescente do tempo de sobrevida (t 1 t 2... t n ). Os sobreviventes ao tempo t (l t ) são estimados por: n j lt l0. pt l0. * n * j 1

31 l j i p j PT t j / T t j 1, onde l j i = 1, se for falha i = 0, se for censura St t j 0 l j l j i, onde i = 1, se for falha i = 0, se for censura No caso de haver empate, o maior valor de i é utilizado na fórmula, como por exemplo, se t 2 t t p t p t p t l 2 4 l 2

32 Exemplo: tábua de vida atuarial, com dados censurados (Kaplan-Meier) Objetivo: estudar os fatores prognósticos de pacientes com mielodisplasia na infância. Y: tempo entre a data do diagnóstico e o óbito. Xi: características demográficas e clínicas.

33 Resultados: sobrevida sexo idade 1,0 1,0,8,8,6,6,4,4 IDADE 6 e + SEXO,2 fem Cum Survival (%) 0, masc Cum Survival (%),2 0,0 2-5 <2, meses meses p=0,0319 (teste log rank) p=0,8718 (teste log rank)

34 Exemplo de cálculo- Kaplan-Meier Tabela 3. Cálculo da probabilidade de sobrevida observada pelo método de Kaplan-Meier (casos incidentes de câncer de estômago em homens com idade entre 45 e 54 anos, Campinas, SP, entre 1991 e 1994) Meses após o diagnóstico Número de vivos no início do mês Óbitos Censuras Probabilidade condicional de morte Probabilidade condicional de sobrevida Probabilidade acumulada de sobrevida (i) (l i ) (d i ) (w i ) (q i = d i / l i ) (p i =1- q i ) S(t i )

35 Exemplo de cálculo- Kaplan-Meier Tabela 2. Cálculo da probabilidade de sobrevida observada pelo método de Kaplan-Meier (casos incidentes de câncer de estômago em homens com idade entre 45 e 54 anos, Campinas, SP, entre 1991 e 1994) Meses após o diagnóstico Número de vivos no início do mês Óbitos Censuras Probabilidade condicional de morte Probabilidade condicional de sobrevida Probabilidade acumulada de sobrevida (i) (l i ) (d i ) (w i ) (q i = d i / l i ) (p i =1- q i ) S(t i ) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,07779

36 Na comparação das curvas de sobrevivência acumulada entre diferentes categorias de uma mesma variável, recomenda-se utilizar o teste log-rank, que se baseia no confronto entre os eventos observados em cada categoria e aqueles esperados. A diferença entre as falhas observadas e as esperadas é avaliada pelo teste do quiquadrado.

37 Teste do log-rank 2 categorias (i=2) é um teste pelo qui-quadrado, onde: j j j j j j m m x n n n e j j j j j j d d x l l l e

38 Teste do log rank 2 categorias (i=2) 1 log log 1 rank j j j j j j j j j j j j j i i i i i i rank n n x n n m m n n x m m x x n n E O Var E O Var E O

39 Taxa de sobrevida relativa utilizada quando se trabalha com tábua de vida atuarial, de base populacional. corrige a mortalidade devido a outras causas e informações incompletas de mortalidade. taxa de sobrevida observada TSR taxa de sobrevida esperada S( t) do grupo em estudo S(t) da tábua de vida atuarial para dados completos

40 Taxa de sobrevida relativa padronizada por idade Utilizada quando se deseja fazer comparação das taxas de sobrevida entre populações com estruturas etárias diferentes.

41 Modelo de riscos proporcionais de Cox Sir David R.Cox (1924- ) Regression models and lifetables Journal of the Royal Statistical Society. 34: ; 1975.

42 Modelo de riscos proporcionais de COX /,,...,. exp... h t X X X h t X X X 1 2 k k k onde h t f 1 t t F f S t t

43 /,,...,. exp... h t X X X h t X X X 1 2 k k k h0(t) é a parte não paramétrica do modelo e em estudos onde o objetivo é estimar fatores prognósticos, não há interesse em defini-la (pois é comum a todos os indivíduos). Se houver interesse em estimá-la, geralmente supõe-se que ela tenha uma distribuição exponencial ou Weibull. Os coeficientes de regressão (ßi) são estimados pelo método da máxima verossimilhança parcial.

44 h t / X, X,..., X 1 2 h t 0 k exp X X... X (17) k k O quociente h t / X, X,..., X 1 2 h t 0 k é chamado função das razões de riscos - HR(i) - (relative hazard function) ou de índice prognóstico (prognostic index). Essa razão fornece a relação entre a função de riscos de um indivíduo do estudo comparada à de um indivíduo cuja função de riscos é h 0 (t) (ou seja, com um indivíduo para quem X 1 =X 2 =...=X k =0): exp... HR i HR X X X i 1 i1 2 i2 k ik

45 Para uma específica variável independente X i, por exemplo dicotômica (isto é, X i pode assumir apenas dois valores: 0-ausência e 1-presença), pode-se escrever o modelo de Cox (18) da seguinte maneira: /, 0.exp para X 1 h t X 1 X h t X X X 1 i i j i j j i /, 0.exp para X 0 h t X 0 X h t X X X 0 hazard ratio): i i j i j j i Dividindo-se estas duas funções tem-se a razão das funções de riscos (HR- HR X i h t / X 1, X i j i h t / X 0, X HR X i i j i logo, exp i.exp... j j i h0 t.exp 1X1 2 X 2... j X j h t X X X

46 Modelo de riscos proporcionais de Cox exp... h t X X HR X HR X... HR X exp1 exp 2 2 exp k k k k L o g Gráfico 21. ln(-ln(s(t))) para insuficiência renal terminal 1 0 L o g 1 0 Gráfico 23. ln(-ln(s(t))) para presença de env. cárdio-pulmonar m i n u s l o g IRT sim não 18 m i n u s l o g envolvimento pulmão+coração coração pulmão nenhum 18 tempo(anos) Suposição: os riscos são proporcionais ao longo do tempo tempo(anos)

47 Suposições básicas Os riscos são proporcionais ao longo do tempo. Os indivíduos são independentes. A probabilidade de falha para um indivíduo com tempo de observação incompleto (censura) é a mesma de um indivíduo que teve falha.

48 Como verificar a proporcionalidade dos riscos? Gráficos do ln (-ln(s(t))). Análise dos resíduos de Schoenfeld: Análise gráfica. Teste de hipóteses: Ho: os riscos não mudam no tempo. Há: os riscos mudam no tempo.

49 Teste de hipóteses Modelo geral : teste da razão de máxima verossimilhança H H o a : :o modelo é adequado, k ie existe pelo um 0 G ~ 2 k,onde k : numero de 's do modelo

50 Teste de hipóteses Para cada coeficiente de regressão 0,1 ~ onde, 1 : 0 : H 1 : 0 : H ^ ^ 0 ^ a 0 ^ 0 N W SE W X HR H X HR H ic i i i i i i i

51 Exemplo: modelo de Cox Objetivo: propor um escore preditivo de recorrência em pacientes submetidas a tratamento cirúrgico radical do carcinoma do colo do útero estádios IB e IIA. Y: tempo até a recorrência. Xi: características sócio-demográficas,história reprodutiva, clínicas e do tratamento. Fregnani, Latorre, 2004.

52 Resultados da análise múltipla Idade abaixo de 35 anos (HR=3,67) Estar na menopausa (HR=2,19) Ter mais que 4 gestações anteriores (HR=2,5) presença de linfonodos metastáticos 1ou 2: HR=2,9 3 ou + : HR= 6,4 Linfopenia relativa (<15%) (HR=3,4) Eosinofilia relativa (>10%) (HR=2,4)

53 Elaboração de um escore preditivo para recidiva min =0,765 e max =0,1858 =1,093 1o. terço: 1 ponto 2o. terço: 2 pontos 3o. terço: 3 pontos Idade< 35 anos: 2 Menopausa: 1 + que 4 gestações: 1 1 ou 2 linf.met.: 1 3 ou + linf. met.: 3 Linfopenia(<15%):2 Basofilia (>1%): 3 Eosinofilia (>10%):1

54 Baixo risco: 0-1 ponto 1,0,9 Baixo risco,8,7 Risco intermediário Risco interm: 2-3 ptos,6,5,4,3,2,1 EPR-3 log rank: p < 0,0001 Alto risco Alto risco: 4-6 pts 0, meses

55 Problemas metodológicos que podem afetar as estimativas das probabilidades de sobrevida e que podem ser controlados na análise mortalidade por outras causas eventos ocorrem em indivíduos agrupados (residência, hospital) falhas no seguimento Bustamante-Teixeira; Faerstein, Latorre,2002

56 Variável tempo-dependente utilizar o modelo de Cox modificado; utilizar modelo de Processos de Contagem; incorporar a variável no modelo convencional. Latorre, 1996

57 Medidas repetidas ocorrência de vários eventos no mesmo indivíduo ocorrência de eventos competitivos ao longo do seguimento Maria do Rosario D.O. Latorre

58 problema: a maioria dos modelos estatísticos assumem independência nos tempos de falha solução: modificar a estrutura de variância

59 novas abordagens modelos MLG para dados longitudinais: modelos multinível: é feita uma partição da variância, de acordo com os níveis (cidade, hospital, médico, mãe, indivíduo) modelos de transição: processos de Markov

60 novas abordagens variância robusta: é feito um ajuste na variância dos estimadores tradicionais (SAS, Stata, S-Plus). Modelos para eventos múltiplos. modelos de fragilidade (frailty): assume-se que os indivíduos de um mesmo grupo têm uma fragilidade em comum (w), que tem um efeito multiplicativo sobre a h(t).

61 Variáveis: Tempo-dependentes: idade, hospitalização, CD4, carga viral, desnutrição, anemia grave, doença leve ou moderada, doença grave, ART e classificação CDC. Tempo-independente: sexo

62 Eventos Múltiplos (Falhas Múltiplas) Classificação segundo ordem: Ordenados: 2º evento não pode ocorrer antes do 1º evento. Não ordenados: podem ocorrer em qualquer seqüência, em tempos diferentes ou simultaneamente. CLEVES, 1999; THERNEAU e GRAMBSCH, 2000

63 Classificação segundo risco basal no tempo: Ordenados - independentes: risco basal idêntico - risco concomitante (condicional): variação no risco basal Não ordenados: - competitivos: desfechos são excludentes - paralelos: eventos independentes podendo variar em número e tipo CARVALHO, 2005; THERNEAU e GRAMBSCH, 2000

64 Classificação segundo risco basal no tempo: Ordenados - independentes: risco basal idêntico - risco concomitante (condicional): variação no risco basal Não ordenados: - competitivos: desfechos são excludentes - paralelos: eventos independentes podendo variar em número e tipo CARVALHO, 2005; THERNEAU e GRAMBSCH, 2000

65 Aids Vivo Sem D.O. Doença Oportunista (Estado Transitório) Óbito (Estado Absorvente)

66 B1 Evento único

67 A2 A3 A1 Eventos múltiplos ordenados e com risco concomitante (condicional)

68 A1 B1 C1 Eventos múltiplos não ordenados e paralelos

69 Modelos Específicos para Falhas Múltiplas Eventos ordenados: - Andersen and Gil (AG) - Prentice, Willians and Peterson (PWP) - Wei, Lin and Weissfeld (WLW) Eventos não ordenados: - Modelo marginal de Cox THERNEAU e GRAMBSCH, 2000; CARVALHO, 2005

70 Modelos Específicos para Falhas Múltiplas Ordenadas Modelo AG: processo de contagem; risco basal de ocorrência é igual para o evento k+1, k+2,..., k+j Modelo WLW: risco basal diferente; trata os eventos como estratos diferentes Modelo PWP: risco basal de sofrer um novo evento é diferente e dependente do evento anterior THERNEAU e GRAMBSCH, 2000; CARVALHO, 2005

71 Modelos Específicos para Falhas Múltiplas Modelo AG Modelo WLW Modelo PWP/Condicional Modelo Não Ordenados AG: Andersen and Gill, WLW: Wei, Lin and Weissfeld, PWP: Prentice, Willians and Peterson

72 Base de Dados: Não Ordenados Paralelos. list id rx bili time status rec if id==5 id==18, nod noobs id rx bili time status rec placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo Tipo de evento: REC (1 a 9) -Cada paciente aparece 9 vezes, uma para cada possível evento -Paciente 5: não teve falha durante os dias de seguimento e aparece censurado 9 vezes -Paciente 18: teve 4 falhas (rec 9, 8, 5 e 3) CLEVES e CANETTE, 2009

73 Base de Dados: Ordenados Condicional PWP: time for entry. list id if id<10, noobs id group time0 time status number size str placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo STR: nº da falha -Os 4 primeiros foram censuras e o STR=1, que significa que eles estiveram sob o risco de sofrer a 1ª falha durante o todo tempo de seguimento -O indivíduo 9 esteve sob o risco de ocorrência da 1ª falha por 12 meses, da 2ª do 12º ao 16ª mês e da 3ª do 16º mês ao término do seguimento CLEVES e CANETTE, 2009

74 Base de Dados: Ordenados Condicional PWP:time for previous event. list id if id!=10, noobs nod id group time0 time status number size str placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo placebo Os t0 = 0 - STR= nº da falha -Os 4 primeiros foram censuras e o STR=1, que significa que eles estiveram sob o risco de sofrer a 1ª falha durante o todo tempo de seguimento -O indivíduo 9 esteve sob o risco de ocorrência da 1ª falha por 12 meses, da 2ª do 12º ao 16ª mês e da 3ª do 16º mês ao término do seguimento CLEVES e CANETTE, 2009

75 paciente 4 X X X 3 X X 2 X tempo

76 paciente str1 str2 str3 4 X X X 3 X X 2 X tempo

77 paciente str1 4 X X X 3 X X 2 X tempo

78 paciente str2 4 X X X X X X tempo

79 paciente str3 4 X X X 3 X X 2 X tempo

80 L parcial = L1 x L2 x L3 x...ln paciente 4 L1 X L2 L3 L4 L5 X L6 X 3 X X 2 X tempo L = P1,1 x P2,1 x P3,1 x... Pi,j dado que j=1 i = estrato j = cluster

81 paciente b1: variáveis de baseline do str tempo t0

82 paciente t1 2 X b2: variáveis de baseline do str2 b1: variáveis de baseline do str tempo t0

83 paciente t2 t1 X 3 X b3: variáveis de baseline do str3 X b2: variáveis de baseline do str2 b1: variáveis de baseline do str tempo t0

84 Estratos (str1, str2, str3)

85 Tempos

86 Variável tempo-independente

87 Variável tempo-dependente

88 Concluindo... As técnicas de análise de sobrevida são empregadas em estudos de coorte ou em ensaios clínicos, quando o evento de interesse é o tempo até a ocorrência de uma falha. As tábuas de vida atuariais são utilizadas para estimar a S(t) e a técnica mais utilizada em estudos cujo interesse é analisar fatores de risco é o estimador produto-limite de Kaplan-Meier. Na análise múltipla dos fatores de risco recomenda-se utilizar o modelo de riscos proporcionais de Cox, para variáveis independentes do tempo ou não.

89 Maria do Rosario D.O. Latorre Boas férias!!