REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE. Prof. Dr. Helio José Montassier

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1 REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE Prof. Dr. Helio José Montassier

2 Ppais. OBJETIVOS da Aula Reações de Hipersensibilidade :- 1- Compreender a classificação de reações de hipersensibilidade 2- Conhecer as doenças associadas com as reações de hipersensibilidade 3- Compreender os mecanismos de danos (patogenicidade) em reações de hipersensibilidade 4- Conhecer os métodos para diagnóstico de enfermidades causadas pelas reações de hipersensibilidade 5- Conhecer alguns meios de tratar doenças causadas por reações de hipersensibilidade

3 Tipos de Reações de Hipersensibilidade - Hipersensibilidade do Tipo I ou Imediata ou Anafilática - Hipersensibilidade do Tipo II ou Citotóxica - Hipersensibilidade do Tipo III ou Por Imunecomplexos - Hipersenbilidade do Tipo IV ou Tardia

4 Reações de Hipersensibilidade do Tipo I ou Anafilático

5 Reações de Hipersensibilidade do Tipo I

6 Reações de Hipersensibilidade do Tipo I

7 Hipersensibilidade Imediata Tipo I Alergia, atopia, choque anafilático Ocorre minutos após contato com Ag Mediadores Moleculares e Celulares Importantes:- IgE, receptor Fc e mastócitos (*basófilos e eosinófilos) e mediadores pró-inflamatórios liberados por mastócitos Linfócitos Th2 Predisposição genética Alérgenos: proteínas e substância químicas comuns, geralmente de P.M. (haptenos - Antibióticos)

8 Sensibilização com alérgenos e desencadeamento da hipersensibilidade tipo I LB TH2 Histamina, triptase, cininogenase Leucotrienos-B4, C4, D4, prostaglandinas D Mediadores recem sintetizados

9 Características Ppais. da Reação de Hipersensibilidade I Anafilaxia profilaxia Os mastócitos estão distribuídos no tecido conjuntivo (distribuição ampla em órgãos internos) e sob a pele, geralmente próximo a vasos sanguíneos. Principais Mediadores pró-inflamatórios produzidos por Mastócitos: histamina, derivados de lipídeos da membrana celular (leucotrienos, prostaglandinas) e produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF- ).

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11 Fase Efetora da Reação de Hipersensibilidade do Tipo I

12 Efeitos Consequências dos Mediadores Pro- Inflamatórios de Mastócitos Histamina: da permeabilidade vascular, contração de músculos lisos. Prostaglandina D2: vasodilatação, bronquioconstrição, quimiotaxia de neutrófilos. Leucotrienos: bronquioconstrição + prolongada, secreção de muco, da permeabilidade vascular. Fator ativador de plaquetas (PAF): da permeabilidade vascular, bronconstricção e atração quimiotáctica e ativação de leucócitos Citocinas: IL-3 proliferação de mastócitos TNF- - inflamação (edema) IL-4, IL-13 (Th2) ativação e produção de mastócitos IL-5 ativação e produção de eosinófilos

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14 Efeito das Reações de Hipersensibilidade do Tipo I nos Mecanismos de Imunidade contra Helmintos

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16 Tratamento das Reações de Hipersensibilidade do Tipo I

17 Quadros Patológicos e Clínicos na Anafilaxia Sistêmica

18 Reação de Hipersensibilidade do Tipo I - RESUMO Tipo de hipersensibilidade Hipersensibilidade Do Tipo I Resposta Imunopatogênica Acs IgE, Mastócitos, Basófilos, Esosinófilos Mecanismos de Injúria tecidual Mediadores pro- Inflamatórios dos Mastócitos, Basófilos, /Eosinófilos: Histamina. Leucotrienos, Prostaglandinas.

19 Reações de Hipersensibilidade do Tipo II ou Citotóxica

20 Hipersensibilidade Tipo II Efeitos Destruição de células e/ou tecidos após a reação de Acs (IgM, IgG) com Ags associados à superfície de células, ou de Acs + C com esses mesmos tipos de Ags, ou ainda de citotoxidade mediada por anticorpos e cels. citotóxicas (ADCC), ou opsonização ( Fagocitose por Acs ou Acs + C)) Manifestações Doenças auto-imunes: anemia hemolítica auto-imune, trombocitopenia, glomerulonefrite da membrana basal, miastenia gravis Anemias e/ou trombocitopenias imune-mediadas por medicamentos ou por infecções (Babesiose, anemia infecciosa equina, parvovirose) Reações de incompatibilidade na transfusão sanguínea (grupos sanguíneos) avaliar soro do receptor + eritrócitos do doador Doença hemolítica do recém-nascido (potros, após mamar o colostro, Fator RH humanos, Fator Q - equinos)

21 Hipersensibilidade Tipo II

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24 Síndrome Clínica está relacionada com a taxa e a severidade da perda de eritrócitos:- 1. Choque Agudo e Morte < 24 horas de idade. 2. Subagudo sinais clínicos se desenvolvem > 24 horas a. Taquicardia, Taquipneia/dispneia, fraqueza intensa b. Icterícia DHRN em Potros Recém-Nascidos

25 DHRN em Potros Recém-Nascidos The yellow discoloration of plasma from a neonatal foal indicates icterus. Red-brown discoloration of the urine (left) suggests hemoglobinuria, hematuria, or myoglobinuria; however, red discoloration of the plasma (right) indicates that hemoglobinemia is present and this probably produced the hemoglobinuria.

26 Complexo Pênfigo em Cães e Gatos:- Doença auto-imune que acomete a derme dos animais. - Pênfigo Vulgar (+ grave / animais idosos) - Pênfigo Foliáceo (grave / forma + comum) - Pênfigo Eritematoso (- grave)

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28 Pênfigo Mecanismos de Patogenia

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30 Reação de Hipersensibilidade II -RESUMO Tipo de hipersensibilidade Hipersensibilidade Do Tipo II Resposta Imunopatogênica Acs IgM e IgG Contra Ags celulares e da matriz tecidual Mecanismos de Injúria tecidual Fagocitose Complemento Interferência com Funções celulares

31 Reações de Hipersensibilidade do Tipo III ou por Imunecomplexos

32 Hipersensibilidade tipo III Acs IgG e IgM Ags - >ia Proteinas Solúveis Imunocomplexos (Ag+Ac) solúveis excesso de Ag: ativação do C acumulam nos tecidos onde ativam C e atraem neutrófilos e macrófagos geram lesões teciduais por fagocitose dos imunocomplexos com liberação do conteúdo dos lisossomas agregação plaquetária, trombose, hemorragia e necrose das células endoteliais

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34 Distinção entre a reação Anafilática Cutânea com a Reação Arthus Reação de Arthus Reção Anafilática Cutânea Duração Dias Fugaz Ac Não citotrópico Citrotrópico (IgE) Complemento Requer Não requer Quantidade de Ac requerido 0,lmg 0,02mg Polimorfonucleares Necessários Não participam (neutrófilos) Vasos Precipitação de Não há precipitação Sanguíneos Imunecomplexos de imunecomplexos Tecidos Necrose Recuperação

35 Fig. Doença do Soro (após soroterapia) é um exemplo clássico de síndrome transitória mediada por imunecomplexos (Hipersensibilidade do Tipo III)

36 AS ALTERAÇÕES DA HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III CAUSARÃO GLOMERULONEFRITE, QUE É A INFLAMAÇÃO DO GLOMÉRULO A PRINCIPAL ALTERAÇÃO OBSERVADA EM EXAMES É A PROTEINÚRIA ACENTUADA, VISTO QUE AS PROTEÍNAS ACABAM PASSANDO ATRAVÉS DO NÉFRON, FENÔMENO PATOLÓGICO A PROTEINÚRIA PODE LEVAR A HIPOPROTEINEMIA E EDEMAS PODE EVOLUIR PARA INSUFICIÊNCIA RENAL Glomérulo normal Glomerulonefrite

37 Hipersensibilidade tipo III Manifestações soroterapia com soros heterólogos (soros imunes de cavalos usado em outras espécies) vacinações, infecções crônicas, doenças auto-imunes (excesso ou persistência do Ag no organismo) deposição de imunocomplexos glomérulos (proteinúria) articulações (poliartrite reumatóide) olhos (uveíte, em cães) pulmão (pneumonia esporos equinos

38 Hipersensibilidade tipo III Agente Staphylococcus aureus Streptococcus equi Toxoplasma gondii Blastomyces dermatidis Vírus da Hepatite infecciosa canina Vírus da Leucemia felina Vírus da anemia infec. equina Manifestação dermatite, glomerulonefrite artrite uveíte uveíte uveíte glomerulonefrite glomerulonefrite

39 Reação de Hipersensibilidade do Tipo III Tipo de hipersensibilidade Resposta Imunopatogênica Mecanismos de Injúria tecidual Hipersensibilidade Do Tipo III Imunocomplexos de Ags e Acs IgM ou IgG circulantes, Complemento, Neutrófilos, Plaquetas Inflamação mediada por Cels. com Receptores p/ Complemento e Fc

40 Reações de Hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia

41 Reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia Tipo Tempo Aparência clínica Células Antígeno e local Dermatite de contacto Tuberculínico horas horas eczema Endurecimento local LT, macrófagos tardios LT, monócitos epiderme: metais, venenos de plantas, borracha, látex intradermico: tuberculínico, lepromina, etc. granuloma dias Endurecimento local macrófagos, células epitelióides fibroblastos Antígeno persistente estímulo crônico infecção

42 Reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia Respostas iniciadas por Linfs. T hipersensibilidade do tipo tardio; Apresenta dois estágios: sensibilização e desafio; 1- Sensibilização: (1 a 2 semanas) APC + Ag: células Th1 2- Desafio: (re-exposição ao Ag) APC + Ag: Th1 (Prod. IFN gama quimiotaxia, ativação de macrófagos, 18-24h) (IL-12 inibição de Th2)

43 Etapas Principais no Desenvolvimento da Reação de Hipersensibilidade Cutânea Tardia

44 A Hipersensibilidade do Tipo IV é Mediada por Citocinas Secretadas por Linfócitos Th1 estimulados por Ags que atuam sobre Macrófagos

45 Morphology of a delayed type hypersensitivity (DTH) reaction Classically attributed to Th1 response; may include Th17. This reaction is also the cause of several immunological diseases of humans (Crohn s, type 1 diabetes, etc)

46 Hipersensibilidade tipo IV Linfócitos T e Macrófagos Liberação de citocinas IL-2 ativação de LT e M IL-12 produzida por M atua na ativação de TH1 TNF- produzida por M, atividade citotóxica IFN- atração e >ativação de M Hipersensibilidade tardia

47 FIGURA 1: Fisiopatologia da dermatite de contato alérgica Fase de sensibilização (fase aferente). Os haptenos penetram na epiderme (passo 1) e são captados pelas células epidérmicas incluindo as CD que migram para os linfonodos de drenagem (passo 2), onde apresentam peptídeos conjugados a haptenos às células T CD8+ efetoras e às T CD4+ reguladoras negativas (passo 3). Precursores de células T específicos expandem-se clonalmente nos linfonodos de drenagem, recirculam pelo sangue e migram aos tecidos, inclusive a pele (passo 4). Fase de indução (fase de provocação, fase eferente). Quando o mesmo hapteno é aplicado sobre a pele, ele é captado pelas células epidérmicas, inclusive as CD e os queratinócitos (passo 5), que apresentam peptídeos conjugados a haptenos a células T específicas. A ativação de LTCs CD8+ induz a apoptose dos queratinócitos e a produção de citocinas e quimiocinas pelas células cutâneas (passo 6), o que leva ao recrutamento de leucócits do sangue para a pele. As células T CD4+ podem bloquear a ativação/expansão dos efetores CD8+ nos linfonodos durante a sensibilização, e na pele durante a fase de indução da HSC (passos 3 e 7).

48 Reação de Hipersensibilidade Tipo IV - RESUMO Tipo de hipersensibilidade Hipersensibilidade Tipo IV / Tardia Resposta Imunopatogênica Cels. T CD4 and CD8, Macrófagos Mecanismos de Injúria tecidual Inflamação mediada por citocinas secretaddas por Th1 Destruição celular por CTLs (T CD8 + )

49 (1-) (2-) Teste Intra-dérmico de Tuberculina em Bovinos (3-)

50 Teste Intradérmico de Tuberculina em Bovinos

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52 SÍNTESE DA AULA

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