BIOMEDICINA ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL (AME) : ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL NO BRASIL SPINAL MUSCULAR ATROPHY IN BRAZIL

Transcrição

1 BIOMEDICINA ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL (AME) : ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL NO BRASIL SPINAL MUSCULAR ATROPHY IN BRAZIL KATLEEN SANTOS DE SOUSA PATRÍCIA DE FÁTIMA PIRES DE ALCÂNTARA Resumo Introdução: A Atrofia muscular espinhal ou AME como é mais conhecida é uma doença neurodegenerativa, ligada ao cromossomo 5, que faz com que haja a perda do gene SMN1. Possui 4 tipos, não existe cura, porém um novo medicamento vem apresentando melhoras significativas nos portadores. Objetivo: O trabalho teve como objetivo abordar e trazer um pouco mais de conhecimento sobre essa doença para a população e interessados sobre o tema, com base em um levantamento bibliográfico, usando artigos científicos, sites e revistas que abordassem o mesmo. Materiais e Métodos: Trata-se de uma revisão bibliográfica, tendo como base artigos científicos desde o surgimento da doença até a atualidade. Como base de dados foram utilizados os sites: Scielo, Medline, Revistas e o Google acadêmico. Algumas palavras de busca foram usadas ao longo do trabalho, como: Atrofia muscular espinhal, AME, SMA, SMN1 e spinraza. Conclusão: A atrofia muscular espinhal ainda é pouco estudada diante de todo o contexto presente na doença, mas que nos últimos anos as pesquisas e investimentos em um novo medicamento e tratamentos, veem mostrando resultados importantes e eficaz para a medicina. Diante de toda a tecnologia e recursos que hoje possuímos talvez algum dia possamos ouvir falar sobre a cura da mesma. Palavra-chave: Atrofia muscular espinhal, AME, SMA, SMN1 e spinraza. Abstract Introduction: Spinal muscular atrophy or SMA as it is most commonly known is a neurodegenerative disease, linked to chromosome 5, which causes loss of the SMN1 gene. It has 4 types, there is no cure, however a new drug has been showing significant improvements in the carriers. Objective: The objective of this study was to approach and bring a little more knowledge about this disease to the population and interested in the subject, based on a bibliographical survey, using scientific articles, websites and journals that addressed the same. Materials and Methods: This is a bibliographical review, based on scientific articles from the onset of the disease to the present. As a database we used the sites: Scielo, Medline, Magazines and Google academic. Some search words were used throughout the work, such as: Spinal muscular atrophy, AME, SMA, SMN1 and spinraza. Conclusion: Spinal muscular atrophy is still little studied in the context of the disease, but in recent years research and investments in a new drug and treatments have shown important and effective results for medicine. In the face of all the technology and resources we have today, we may someday hear about healing it. Key words: Spinal muscular atrophy, AME, SMA, SMN1 and spinraza. INTRODUÇÃO A Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença neurodegenerativa, que faz com que haja a perda do gene SMN1, gene este que é responsável pela sobrevivência do neurônio motor. Esse gene defeituoso pode ser herdado tanto do pai quanto da mãe. (Biogen; Together in sma com a Biogen, 2015). A doença possui 4 tipos, tipo I: (AME tipo I ou doença de Werdnig-Hoffamn), tipo II: (AME tipo II ou AME crônica), tipo III: (AME tipo III ou doença de Kugelberg-Welander) e tipo IV: (AME tipo IV). (BAIONE; AMBIEL, O diagnóstico vai de acordo com o tipo de AME que o paciente possui, no entanto a doença é de difícil diagnóstico por se tratar de uma rara síndrome neurológica. As primeiras aparições dos sintomas são bem características e ajudam na definição de qual tipo e grau que o portador tem. (BAIONE; AMBIEL, Infelizmente até o presente momento não existe uma cura para a doença. Como a AME é uma doença neurodegenerativa progressiva existe uma necessidade maior de cuidados especiais. (BAIONE; AMBIEL, Os cuidados incluem um rápido acesso às intervenções clínicas especiais e suporte respiratório quando necessário (incluindo desde ventilação não invasiva até traqueostomia e ventilação mecânica). (BAIONE; AMBIEL, Por se tratar de uma doença de degeneração do sistema neurológico, rara, a qual existe pouco esclarecimento sobre a mesma, justifica-se o fato do desenvolvimento desse trabalho, pois objetivou-se mostrar a doença, sua história, diagnóstico e tratamento. Esclarecer para a sociedade um pouco mais da AME, torna-se importante pela possível melhoria no diagnóstico e busca do tratamento. No Brasil existem pelo menos 7 associações para portadores e familiares de pessoas com AME, entre elas: AAME, ACLAME, AME JOAQUIM, ABRAME entre outras. METODOLOGIA O trabalho foi realizado através de uma revisão bibliográfica, baseado em publicações de artigos, livros, revistas e sites de interesses científicos, como Scielo, Medline, entre outros que deram o embasamento ao tema Atrofia Muscular Espinhal do projeto. Na pesquisa bibliográfica foram consultadas várias literaturas relativas ao assunto em estudo, inclusos os artigos publicados desde o surgimento da doença até os dias atuais, nos idiomas português, inglês e espanhol. A pesquisa se enquadra no método de cunho qualitativo, que é um método objetivo, que não visa quantidade e sim os conteúdos que irão dar a base para o trabalho. Simp.TCC/Sem.IC.2017(12);

2 DESENVOLVIMENTO Descoberta da Doença Nos meados de 1890 foram feitas as primeiras observações da doença, por um neurologista de nome Guido Werdnig, que descreveu um caso com a forma mais grave da doença ( CURA AME,[201?]). De acordo com Cura Ame (201?), no ano de 1891 Johann Hoffman descreveu um caso de Atrofia Muscular Espinhal em várias crianças de uma mesma família com características clínicas da doença. A partir de então passou a ser chamada de Atrofia Muscular Espinhal do tipo 1 ou doença de Werdning-Hoffmann. Um pouco mais tarde Wohlfart et. al. Em 1955 e em 1956 Kugelberg et. al. observaram uma forma menos grave e menos agressiva também. A Alemanha mostrou uma incidência de 10/ nascidos vivos com um valor de 1/50 portadores. Um estudo na Islândia, em 1999, relataram uma incidência de 13,7 / nascidos vivos (CURA AME, [201?]). Em 1990 foi feito o mapeamento do gene no cromossomo 5q13 (o locus da AME foi localizado no cromossomo 5q11.2-q13.3), já em 1995 foi feito a identificação do gene da sobrevida do neurônio motor (SMN), o que fez com que contribuísse para um passo importante no diagnóstico da doença. Desde então passou a ser usado a definição genético-molecular para melhor diagnóstico da doença. Em 1999 as formas de diagnóstico foram revistas. A perda do gene SMN em pessoas com fraqueza nos músculos, membros e tronco, elimina todo e qualquer outro exame para constatar a doença.(baione ; AMBIEL, Definição da Doença A Atrofia Muscular Espinhal (AME) tem origem genética e caracteriza-se pela atrofia muscular secundária à degeneração de neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal. É uma doença autossômica recessiva ligada ao cromossomo 5, está relacionada ao gene da proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN), a AME é a principal desordem autossômica recessiva fatal depois da fibrose cística (1:6000), afeta aproximadamente 1 em nascimentos. (NUNES et al.,2016 apud ARAÚJO et al.,2005). É uma doença neurodegenerativa devastadora e muitas vezes fatal que afeta os neurônios motores da coluna vertebral e leva a perda muscular progressiva e paralisia. O gene do neurônio motor (SMN) é mutada ou suprimida na maioria das formas de AME, o que resulta em uma redução crítica na proteína SMN. Os neurônios motores parecem particularmente vulneráveis aos níveis reduzidos de proteína SMN.(ANDERSON, R., MELONI, B. & MASTAGLIA, F., 2013). A doença é classificada em 4 tipos, dependendo da idade em que aparece os sintomas. Ame tipo I: também denominada ame severa, doença de Werdnig-Hoffmann ou ame aguda, se caracteriza pelo início precoce (de 0 a 6 meses de idade), pela falta de habilidade de sentar sem apoio e pela curta expectativa de vida (menor que 2 anos).(baione; AMBIEL, Ame tipo II: ou ame crônica é sintomática por volta dos 6 aos 18 meses de vida, mas pode se manifestar mais precocemente. A expectativa de vida gira em torno de 10 a 40 anos.(baione; AMBIEL, Ame tipo III: também chamada de ame juvenil ou doença de Kulgelberg-Welander, aparece após os 18 meses, porém a idade de início varia muito. De acordo com Wirth et al.,2006 o aparecimento da doença antes dos 3 anos de idade é classificado como ame tipo IIIA, enquanto que, após essa idade, é reconhecido como ame tipo IIIB.(BAIONE; AMBIEL, Ame tipo IV: não existe um consenso quanto à idade de início desse tipo de ame, ela se desenvolve após os 10 anos de idade. Esses indivíduos conseguem andar normalmente e possuem uma expectativa de vida normal.(baione; AMBIEL, Gene SMN Todas as formas de Atrofia Muscular Espinhal possuem a mutação do gene SMN. A maioria das pessoas tem duas cópias do gene SMN1. Os indivíduos que possuem uma cópia defeituosa e uma cópia funcional são chamados de operadoras. Os portadores não possuem SMA, mas podem passar o gene defeituoso para seus filhos. A AME é uma doença genética autossômica recessiva. Isso significa que, em geral, ambos os pais devem transmitir a mutação para a criança ter AME. Quando duas portadoras têm uma criança, há uma chance de 25% de que a criança não seja afetada, uma chance de 50% de que a criança também seja portadora e 25% de chance de a criança ter AME. (CURE SMA, 2014) O gene SMN1 fornece informações para fazer com que o gene da proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN) funcione. Em todo o nosso corpo é possivel ser encontrado a proteína SMN, com maior concentração na coluna vertebral. Esta proteína é extremamente importante para que haja a manutenção dos neurônios motores encontrados na medula espinhal e no tronco encefálico. São os neurônios motores que ficam responsáveis pelos movimentos de musculos, membros e troncos. Uma pequena quantidade da proteína SMN é produzida atráves de um gene parecido com o SMN1, o gene SMN2. Nem todas as produções de gene SMN2 são funcionais, pois algumas são baixas, menores do que deveriam e se quebram com facilidade, fazendo com que não seja aproveitada ou absorvida pelo organismo.(genetcs Home Reference;Survival of motor neuron 1, telomeric,2017). Simp.TCC/Sem.IC.2017(12);

3 Outro ponto importante a ser destacado é o fato de que a quantidade de cópias intactas de SMN2 é determinante para a severidade da doença. Na figura 1, está esquematizado o genótipo de indivíduos não-afetados e afetados pela AME, caracterizando os pacientes tipos I, II e III. Está também representada a quantidade de proteína SMN sintetizada, de acordo com cada genótipo. Em consequência do aumento no número de cópias de SMN2, é produzida uma quantidade maior da proteína SMN funcional, o que reduz a severidade da doença. Também se pode observar, na mesma figura, o fato de que eventos de conversão gênica são responsáveis pelos fenótipos mais suaves da doença, enquanto os de deleção do gene SMN1 dão origem às formas mais graves da AME.(BAIONE; AMBIEL, Figura 1- Genótipo de indivíduos não-afetados e afetados pela AME. Fonte:(Baione; ambiel, Diagnóstico da Doença O diagnóstico vai de acordo com o tipo de AME que o paciente tem, doença de difícil diagnóstico por se tratar de uma rara síndrome neurológica.(baione; AMBIEL, As primeiras aparições dos sintomas são bem características e ajudam na definição de qual tipo e grau que o portador tem.(baione; AMBIEL, A AME tipo I é a mais característica pode ser diagnosticada desde a gestação, geralmente o bebê apresenta poucos movimentos dentro da barriga da mãe, ao nascer possui um choro fraco ou uma respiração cansada. É claro que só com isso não é possível fechar um diagnóstico preciso.(baione; AMBIEL, Em todas os tipos da doença se tem necessidade de fazer exames para um diagnóstico preciso e rápido por se tratar de uma síndrome degenerativa. Estes exames são: Biópsia muscular, investigação genética, eletromiografia creatinofosfoquinase e exames de sangue com a metodologia de Multiplex PCR (é um método de PCR que detecta números de cópias anormais de até 50 sequências diferentes de DNA ou ARN genômico, que é capaz de distinguir sequências que diferem em apenas um nucleotídeo) que levam em média 35 dias para emitir o resultado.(baione; AMBIEL, Em relação a AME tipo II, III e IV como são um pouco mais tardias, normalmente se nota a doença pelos sintomas apresentados, com confirmação de exames.(baione; AMBIEL, Importância do Biomédico em um diagnóstico Com campo amplo de atuação, tendo em vista seu conhecimento multidisciplinar, o biomédico surge como segurança para área médica, apoiando, pesquisando e comprovando diagnósticos de sua competência. Amparado das técnicas biotecnológicas visando um diagnóstico seguro, esse profissional vem ganhando espaço no mercado de trabalho visto que, as pesquisas cientificas estão auxiliando na criação e barateamento das técnicas na biologia molecular para diagnóstico, bem como na formulação de fármacos, acompanhamento e tratamento do paciente. Em doenças genéticas, indubitavelmente, esse avanço científico biotecnológico é primordial tanto para indicar possíveis riscos de ocorrência assistido pelo aconselhamento genético, quanto no laudo enviado para o médico correlacionado com sinais e sintomas dos enfermos. Tratamento Infelizmente até o presente momento não existe uma cura para a doença. Como a AME é uma doença neurodegenerativa progressiva, existe uma necessidade maior de cuidados especiais. Os cuidados incluem um rápido acesso às intervenções clínicas especiais e suporte respiratório quando necessário (incluindo desde ventilação não invasiva até traqueostomia e ventilação mecânica).(baione; AMBIEL, De acordo com Aclame (201?), o tratamento é pré-escrito pelo médico especialista que acompanha o caso. É necessário que se faça a manutenção da função muscular, para isso a fisioterapia é de extrema importância. O uso de fármacos que estimulam a hipertrofia das fibras musculares também serão indicados. Em alguns dos casos serão necessários o uso de órteses. Deve ser feito um acompanhamento nutricional, para evitar o ganho de peso em excesso evitando assim maiores dificuldades e também para estar evitando a perda repentina de peso já que é característico da doença. Se por acaso o paciente tiver uma perda de peso significativa de massa muscular ou seja uma desnutrição receberá uma indicação para o uso de gastrostomia. De acordo com Mariana e Celia (2010), os pacientes necessitam de cuidados respiratórios, pois as doenças nos pulmões são a maior taxa de Simp.TCC/Sem.IC.2017(12);

4 mortalidade para os portadores. Os cuidados vão desde a ventilação não invasiva até mesmo o uso de traqueostomia, geralmente são pessoas que tem uma imunidade muito baixa ou quase nenhuma, elas estão mais suscetíveis a terem doenças respiratórias. Existem tratamentos com alguns fármacos que ajudam na melhora do retardo da doença, na inibição de enzimas e atualmente um novo medicamento vem ganhando o mercado com a promessa de ajudar na produção de SMN2 ou seja ele promete ajudar a estabilizar a doença e retardar o avanço da doença.(baione; AMBIEL, Fármacos ou drogas como são chamados, cada vez mais tem sido usados nos tratamentos de AME. Alguns desses são: ácido valproico, fenilbutirato de sódio e butirato de sódio. E o que recentemente foi descoberto e vem apresentando melhoras significativas no tratamento em pacientes portadores da doença e o Spinraza e, assim, será descrito para maior conhecimento.(baione; AMBIEL, Spinraza Fármaco este que está sendo uma grande aposta da medicina, pois desde que o mesmo começou a ser comercializado, no ano de 2016, e utilizado por portadores, vem se mostrando eficaz e apresentando melhoras significativas. SPINRAZA é o primeiro e único tratamento aprovado pela FDA (Agência Federal do departamento de saúde e serviços humanos dos Estados Unidos) para a atrofia muscular espinhal (AME). Spinraza modula o splicing alternado do gene SMN2, convertendo-o no gene SMN1 funcional, assim aumentando os níveis da proteína SMN no sistema nervoso central (SNC).( FIGUEIRA, 2017). O Spinraza só pode ser obtido mediante receita médica e o tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da AME. O medicamento está disponível na forma de solução injetável em frascos para injetáveis de 12 mg. É administrado por injeção intratecal (diretamente na medula espinhal, na parte inferior das costas), por um médico ou enfermeiro com experiência no procedimento. Pode ser necessária a sedação do doente antes da administração de Spinraza. A dose recomendada é de 12 mg, administrada o mais cedo possível após o diagnóstico de AME. A primeira dose deve ser seguida por mais 3 doses, após 2, 4 e 9 semanas, a que se segue a administração de uma dose de 4 em 4 meses. (SPINRAZA, 2017). O medicamento desde sua primeira aplicação já vem mostrando eficácia e progressos significativos. Quanto mais cedo sua aplicação, menos perda de SMN1 o portador terá. Porém há outro lado não tão bom assim, os dos seus efeitos colaterais. São um tanto quanto delicados, desde dores de cabeça até mesmo problemas respiratórios e a síndrome de punção pós-lombar.(spinraza, 2017). Dados importantes sobre o medicamento Desde 2012 possuem relatos de que o medicamento já existia e estava em experimento. Um estudo com 121 bebês portadores da doença, com idade de aproximadamente 7 meses, mostraram-se relevantes e significativos. Demonstrou eficácia comparado a um remédio simulado. (SPINRAZA, 2017). Em dezembro de 2016, aprovado pela FDA (Agência Federal do departamento de saúde e serviços humanos dos Estados Unidos), eis que surge o primeiro e único medicamento até o presente momento para o tratamento da AME.(AME JOAQUIM, 2017). Em abril de 2017 o medicamento foi liberado pela EMA (european medicines agency,2017). O nusinersen (nome comercial SPINRAZA, Biogen) é um tratamento do tipoantisense, ou seja, uma sequência de RNA que ensina nosso organismo a fazer a proteína do modo correto. Os pacientes tratados não apenas pararam de piorar, mas evoluíram com recuperação de movimentos. Além disso,a sobrevivência dos pacientes, que já não lidavam mais com complicações respiratórias e outras decorrentes dessa terrível doença, aumentou. (EPAR;2017) No Brasil, o processo de registro recebeu priorização de análise, nos termos da Resolução Diretoria Colegiada n 37/2014. A submissão de registro junto à Anvisa ocorreu em 28 de abril deste ano e foi priorizada em 4 de maio. Porém, houve necessidade de envio de exigências à empresa em 30 de junho e em 28 de julho, ficando o processo na fase de exigência em torno de 35 dias. Na Agência, a fase de análise da documentação durou 85 dias. Embora o Spinraza já tivesse registro nos EUA, a avaliação da Anvisa se fez necessária, inclusive no que diz respeito a questões específicas e características da população brasileira. (AB Mídias Sociais;2017). Em agosto de 2017 foi autorizado a comercialização do medicamento no Brasil, pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), mais precisamente no dia 25. Casos mais conhecidos no Brasil De todos os tipos de AME, o tipo 1 e o mais relevante no país, ele que é o mais grave e mais severo. Algumas dos portadores ficaram conhecidos por campanhas que seus familiares fizeram nas redes sociais (instagram e facebook), campanhas para arrecadar dinheiro e fundos, para ajudar a custear equipamentos, consultas, tratamento e o medicamento. Duas crianças ficaram conhecidas através de algumas reportagens que foram feitas para ajudar na arrecadação e divulgação sobre a doença, essas são: Joaquim Ambrosio do perfil Simp.TCC/Sem.IC.2017(12);

5 @amejoaquim e o Jonatas Openkoski do Ambos portadores de AME tipo 1. Figura 2: Crianças portadoras de AME tipo 1. Conclusão A atrofia muscular espinhal, é rara, degenerativa e ainda é uma doença pouco divulgada entre os assuntos da atualidade. No Brasil existem pelo menos 7 associações para portadores e familiares de pessoas com AME, isso tem ajudado bastante, pois nestes lugares há várias histórias, pesquisas e reportagens sobre assunto. Todos travam uma batalha por uma melhora na qualidade de vida, no tratamento e agora pelo medicamento Spinraza. Porém nesses últimos dois anos muitas pesquisas e estudos sobre o medicamento que vem revolucionando o mercado estão sendo feitos, testes e mais testes. Em praticamente um ano os três principais órgãos (FDA, EMA e ANVISA) aprovaram o mesmo, para a felicidade dos portadores do Brasil o remédio desde agosto já está liberado para o comércio. Agradecimentos Agradecer primeiramente a Deus por me proporcionar tantas coisas boas ao longo destes anos, pela minha saúde, paciência nos momentos difíceis que não foram poucos até aqui, sabedoria e muita força de vontade para seguir firme na caminhada. Aos meus pais Roberval e Cirlei que sempre me apoiaram, incentivaram e fizeram gosto das minhas escolhas. Ao meu esposo Jefferson que sempre esteve ao meu lado nas horas boas e ruins, incentivando, apoiando e acreditando em mim, Ao meu filho Júnior que é a minha maior motivação, minha força, que apesar de ser tão pequeno faz uma diferença enorme na minha vida, na pessoa que me tornei e na que pretendo ser daqui alguns anos é principalmente por ele que cheguei até aqui, que me mantive firme diante de todos os obstáculos. Obrigado aos meus avós que tiveram participação importantíssima para que eu chegasse até o fim e concluísse o meu curso. A minha família, a família do meu esposo e amigos que estiveram juntos comigo nessa fase. E não menos importante o meu muito obrigado a minha orientadora que foi parte fundamental para a conclusão deste projeto, pessoa essa que sempre esteve pronta para me receber, orientar e me guiar da melhor forma possível, Patrícia Alcântara você foi essencial para que eu chegasse até aqui, com toda a sua calma, paciência e dedicação, obrigado do fundo do meu coração por não desistir, apoiar e acreditar em mim até o fim. A todos vocês que estiveram presentes neste momento, meu muito obrigado essa conquista também devo a vocês. REFERÊNCIAS 1 - ACLAME, O que é AME: tratamento em AME. Disponível em:< Acesso em: 16/10/ ARAUJO, ALEXANDRA PRUFER DE Q-C.; 20 RAMOS, VIVIANNE GALANTE E CABELLO,PEDRO HERNÁN. Dificuldades diagnósticas na atrofia muscular espinhal. arq. neuropsiquiatria.[online]2005,vol.63,n.1, P ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL < /ASSET_PUBLISHER/FXRPX9QY7FBU/CONTEN T/ANVISA-CONCEDE-REGISTRO-AO- MEDICAMENTO- SPINRAZA/219201/POP_UP?_101_INSTANCE_F XRPX9QY7FBU_VIEWMODE=PRINT&_101_INS TANCE_FXRPX9QY7FBU_LANGUAGEID=PT_B R>ACESSO EM:02/12/ BAIONI, MARIANA T. C.; AMBIEL, CELIA R.. Atrofia Muscular Espinhal: Diagnóstico, Tratamento E Perspectivas Futuras. J. Pediatr. (Rio J.), Porto Alegre, V. 86, N. 4, P , Aug Biogen disponível em < em: 23/11/ CURA AME, Historia de la AME: Un poco de historia sobre la Atrofia Muscular Espinal, [201?]. Disponível em: < Acesso em 10/09/2017. Simp.TCC/Sem.IC.2017(12);

6 7 - CURE SMA, Genetics: SMA is caused by a mutation in the survival motor neuron gene 1 (SMN1).< Acesso em: 02/10/ FIGUEIRA Tuca, Spinraza (nusinersena), primeiro tratamento para atrofia muscular espinhal (AME), aprovado no Brasil GENECTS HOME REFERENCE, SMN1 gene: Survival of motor neuron 1, telomeric MARCONI, Marina de Andrade; LAKATOS, Eva Maria. Metodologia do trabalho científico. São Paulo: Editora Atlas, a ed. p.43 e O que é a atrofia muscular espinhal (AME)? Disponível em: < troduction-to-sma/smn1-gene.html> Acesso em 24/10/ O que é a AME? Disponível em: < Acesso em: 22/10/ PUBLIC HEALTH< ME_EN>ACESSO EM:02/12/ Ryan S. Anderton, Bruno P. Meloni, Frank L. Mastaglia, Molecular Neurobiology, 2013, Volume 47, pág SPINRAZA Aprovação Americana e Europeia < EM:28/11/ Spinraza (nusinersen) Disponivel em:< efficacy.html> Acesso em: 25/10/ Spinraz nusinersen. Disponível em: < _library/epar_- _Summary_for_the_public/human/004312/WC pdf> Acesso em: 24/10/2017. Simp.TCC/Sem.IC.2017(12);