Síndrome de Evans em pacientes com lúpus. eritematoso sistêmico juvenil

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1 GABRIELLA ERLACHER LUBE DE ALMEIDA Síndrome de Evans em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil Tese apresentada à Faculdade de Medicina de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências Programa de: Pediatria Orientador: Prof. Dr. Clovis Artur Almeida da Silva (Versão corrigida. Resolução CoPGr 5890, de 20 de dezembro de A versão original está disponível na Biblioteca FMUSP) São Paulo 2017

2 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo reprodução autorizada Almeida, Gabriella Erlacher Lube de Síndrome de Evans em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil / Gabriella Erlacher Lube de Almeida. -- São Paulo, Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Programa de Pediatria. Orientador: Clovis Artur Almeida da Silva. Descritores: 1.Lúpus eritematoso sistêmico 2.Estudos de coortes 3.Criança 4.Glucocorticoides 5.Estudo multicêntrico 6.Anemia hemolítica autoimune 7.Púrpura trombocitopênica idiopática USP/FM/DBD-132/17

3 DEDICATÓRIA À minha avó Zilda que dentro da sua pouca instrução e grande sabedoria fez e refez sua vida mais de uma vez, na esperança de uma vida melhor para seus filhos através da educação de qualidade.

4 AGRADECIMENTOS À toda grande família da reumatopediatria USP pelo acolhimento incondicional, a todos os professores e profissionais de saúde dos 10 serviços de referência em Reumatologia Pediátrica do estado de São Paulo. Aos pacientes que nos movem e ensinam todos os dias e ao grande mestre, Prof. Dr. Clóvis Artur de Almeida Silva, pela paciência e generosidade dos seus ensinamentos.

5 Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação: Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver) Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Annelise Carneiro da Cunha, Maria Julia de A.L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3ª ed. São Paulo. Divisão de Biblioteca e Documentação: Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus.

6 SUMÁRIO Lista de Abreviaturas e Siglas Lista de Tabelas Resumo Abstract 1 INTRODUÇÃO OBJETIVO MATERIAIS E MÉTODOS Desenho do Estudo e População Síndrome de Evans Dados Demográficos, Características Clínico-Laboratoriais, Atividade da Doença, Dano Cumulativo e Tratamento Análise Estatística RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS... 28

7 LISTAS DE ABREVIATURAS E SIGLAS ACR= American College of Rheumatology AHAI= Anemia hemolítica autoimune ALPS= Síndrome linfoproliferativa autoimune CMV= Citomegalovírus CVID= Imunodeficiência comum variável EBV= Vírus de Epstein-Barr HIV= Vírus de imunodeficiência humana LES= Lúpus eritematoso sistêmico LESJ= Lúpus eritematoso sistêmico juvenil PCR= Proteína C-reativa PTI= Púrpura trombocitopênica imune RIFLE= Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function and End-stage kidney disease SAF= Síndrome do anticorpo antifosfolípide SE= Síndrome de Evans SLEDAI-2K= Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 VHS= Velocidade de hemossedimentação

8 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Características da síndrome de Evans (SE) em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) ao diagnóstico Dados demográficos, manifestações clínicas e escore de atividade de doença em 850 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) ao diagnóstico de acordo com a presença ou ausência de síndrome de Evans (ES) Características laboratoriais de 850 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) ao diagnóstico de acordo com a presença ou ausência de síndrome de Evans (SE) Terapêutica ao diagnóstico de 850 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) de acordo com a presença ou ausência de síndrome de Evans (SE)... 20

9 Resumo Almeida GEL. Síndrome de Evans em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil [Tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Introdução: Estudos avaliando a prevalência de síndrome de Evans (SE) no lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) bem como possíveis fatores associados são restritos a poucos relatos de caso. Objetivos: Avaliar a prevalência de SE em uma grande população de LESJ, assim como sua possível associação com dados demográficos, manifestações clínicas, características laboratoriais, atividade/dano cumulativo da doença e tratamento. Métodos: Um estudo de coorte multicêntrico retrospectivo foi realizado em 10 serviços de Reumatologia Pediátrica provenientes do Grupo Brasileiro de Lúpus e incluiu 850 pacientes com LESJ. SE foi avaliada ao diagnóstico do LES e definida pela combinação de púrpura trombocitopênica autoimune (PTI) e anemia hemolítica autoimune (AHAI). Os pacientes foram divididos em dois grupos para a avaliação das associações propostas: pacientes que apresentaram SE e pacientes sem SE. Todos foram avaliados ao diagnóstico do LES. Resultados: SE foi observada em 11/850 pacientes de LESJ ao diagnostico (1,3%). A maioria deles tinha doença ativa (82%) e apresentaram manifestações hemorrágicas (58%). Todos os pacientes com SE foram hospitalizados e não houve nenhum óbito. As comparações entre pacientes LESJ com e sem SE ao diagnóstico demonstrou frequências similares do sexo feminino, envolvimento de múltiplos órgãos, perfil de auto-anticorpos semelhantes e complemento baixo (p>0,05). Pacientes com SE tinham frequências menores de eritema malar (9% vs. 53%, p=0,003) e envolvimento músculo-esquelético (18% vs. 69%, p=0,001) do que aqueles sem esta complicação. A frequência de pulsoterapia com metilprednisolona (82% vs. 43%, p=0,013) e uso de gamaglobulina endovenosa (64% vs. 3%), p<0,0001) foram significativamente maiores no grupo com SE, com dose atual de prednisona semelhante entre os dois grupos [1,1 (0,76-1,5) vs. 1,0 (0-30) mg/kg/dia, p=0,195]. Conclusões: Este foi o primeiro estudo que evidenciou a possível relação de SE como uma manifestação inicial rara e grave do LESJ, porém com bom prognóstico. O diagnóstico se torna o principal desafio devido à falta de sinais e sintomas característicos de lúpus e a dificuldade de se excluir diagnósticos diferenciais como infecção e imunodeficiência primária. Descritores: lúpus eritematoso sistêmico; estudos de coortes; criança; glicocorticoides; estudo multicêntrico; Anemia Hemolítica Autoimune; Púrpura Trombocitopênica Idiopática

10 Almeida GEL. [Thesis]. Evans Syndrome in childhood-onset systemic lupus erythematosus. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo ; Abstract Introduction: Studies evaluating the prevalence of Evans Syndrome (ES) in childhood-onset systemic lupus erythematosus (csle) as well as possible associated factors has been rarely reported and restricted to case reports. Objectives: To evaluate the prevalence of ES in a large population of csle, and the association with demographic data, clinical manifestations, laboratory characteristics, disease activity, cumulative damage, and treatment. Methods: A retrospective multicenter cohort study was performed in 10 Pediatric Rheumatology services and included 850 patients with csle. ES was evaluated at the diagnosis of csle and defined as the combination of autoimmune thrombocytopenic purpura (ITP) and autoimmune hemolytic anemia (AIHA). The patients were divided into two groups for the evaluation of the proposed associations: patients who presented ES and patients without ES. All were assessed at the csle diagnosis. Results: ES was observed in 11/850 (1.3%) csle patients. The majority of them had hemorrhagic manifestations (58%) and active disease (82%). All patients with ES were hospitalized and none died. Comparisons of csle patients with and without ES at diagnosis revealed similar frequencies of female gender, multi-organ involvement, autoantibodies profile and low complement (p>0.05). Patients with ES had a lower frequency of malar rash (9% vs. 53%, p=0.003) and musculoskeletal involvement (18% vs. 69%, p=0.001) than those without this complication. The frequencies of intravenous methylprednisolone (82% vs. 43%, p=0.013) and intravenous immunoglobulin use (64% vs. 3%, p<0.0001) were significantly higher in the former group, with similar current prednisone dose between groups [1.1 ( ) vs. 1.0 mg/kg/day (0-30), 0.195]. Conclusions: This was the first study that evidenced the possible relationship of ES as a rare and severe initial manifestation of csle, but with a good prognosis. Diagnosis becomes the main challenge due to the lack of signs and symptoms characteristic of lupus and the difficulty of excluding differential diagnoses such as infection and primary immunodeficiency. Descriptors: lupus erythematosus, systemic; Cohort studies; child; glucocorticoids; multicenter study, Anemia, Hemolytic, Autoimmune; Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic

11 1. INTRODUÇÃO

12 Introdução 2 Lúpus eritematoso sistêmico (LES) juvenil (LESJ) é uma doença autoimune rara caracterizada pelo envolvimento de vários órgãos e sistemas 1-3. Embora na maioria das vezes seja diagnosticado na idade adulta, cerca de 15 a 20% dos casos ocorre em crianças e adolescentes, cujas manifestações acontecem de forma mais grave 4,5. A sua etiopatogenia permanece desconhecida. No entanto, hoje sabese que a combinação de vários fatores, em pacientes geneticamente predispostos, tais como: infecções, drogas, imunodeficiências primárias, fatores hormonais e ambientais podem desencadear alterações nos mecanismos imunorreguladores responsáveis pelas manifestações clinicas e alterações laboratoriais do LESJ 4,5. A incidência anual do LESJ nos Estados Unidos é estimada em 0,4 a 0,6 casos/ crianças e adolescentes 6, sendo excepcional antes dos cinco anos de idade 7. Há predileção pelo gênero feminino e a proporção varia de 4:3 em pacientes com idade de início do LESJ durante a primeira década de vida a 9:1 e com início durante a segunda década de vida 8. Pacientes com LESJ tem maior probabilidade de ter complicações graves decorrentes do LES do que os adultos, incluindo nefrite, pancreatite, miocardite, síndrome de ativação macrofágica e envolvimento neuropsiquiátrico. Como consequência da doença ativa e com maior gravidade, esses pacientes necessitam maiores doses de glucocorticoides e ciclofosfamida, o que aumenta o risco de morbidade e mortalidade relacionada com o tratamento 4,5.

13 Introdução 3 Os três principais comprometimentos na apresentação e no diagnóstico da doença são constitucionais, cutânea e articular. Sinais e sintomas constitucionais podem ser as primeiras manifestações da doença, tais como: febre, perda de peso, linfadenopatia difusa, hepatomegalia e esplenomegalia 4,5. Ao diagnostico, as principais alterações evidenciadas a urina tipo I nos pacientes com LESJ são: proteinúria acima de 0,5 g/dia, hematúria, leucocitúria e cilindrúria. Outras manifestações da doença no momento do diagnóstico e associadas habitualmente as formas mais graves, como glomerulonefrite proliferativa difusa e focal são: hipertensão arterial sistêmica, insuficiência renal aguda e insuficiência renal crônica 4,5. Na população de LESJ, manifestações hematológicas foram relatadas em 34% a 86% 2, 3, 9-12 dos pacientes sendo as mais frequentes: anemia de doença crônica 11, púrpura trombocitopênica imune (PTI) 13,14, anemia hemolítica autoimune (AHAI) 9,11,12,14, púrpura trombocitopênica trombótica 11, e síndrome do anticorpo antifosfolípide 11,14,17,18. Síndrome de Evans (SE) é uma manifestação incomum, caracterizada pela destruição autoimune das hemácias e plaquetas levando ao aparecimento concomitante ou sequencial de PTI e AHAI Esta associação tem sido relacionada à atividade da doença grave em pacientes adultos com LES, particularmente no início da doença 21,23,24. Essa síndrome foi raramente descrita em pacientes com LESJ, sempre limitada a pequenas populações e em relato de casos 12,14,25,26. No

14 Introdução 4 entanto, a prevalência dessa manifestação na população de LESJ bem como seus possíveis fatores associados, ainda não foi estudada. A ausência de estudos sobre a prevalência de SE em pacientes brasileiros com LESJ, bem como sua associação com características da doença e dos pacientes, utilizando uma expressiva população de pacientes com LESJ, torna este estudo de relevante impacto para a Reumatologia Pediátrica. A hipótese do presente estudo foi que pacientes com LESJ apresentam SE no inicio da doença associada a doença ativa, com manifestações clínicas incomuns e graves, com bom prognóstico.

15 2. OBJETIVOS

16 Objetivos 6 1. Avaliar a prevalência de SE em pacientes com LESJ ao diagnostico. 2. Avaliar a possível associação entre a presença de SE em pacientes com LESJ com: dados demográficos, características clínico-laboratoriais, atividade/dano cumulativo da doença e tratamento.

17 3. MATERIAIS E MÉTODOS

18 Materiais e Métodos Desenho do Estudo e População Este estudo se desenvolveu como uma coorte retrospectiva multicêntrica, proveniente do Grupo Brasileiro de Lúpus Eritematoso Sistêmico Juvenil, que incluiu inicialmente avaliação de pacientes acompanhados em 10 serviços de referência em Reumatologia Pediátrica do estado de São Paulo (Unidade de Reumatologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da FMUSP; Setor de Reumatologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da UNIFESP; Setor de Reumatologia do Departamento de Pediatria da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo; Serviço de Imunologia, Alergia e Reumatologia do Departamento de Puericultura e Pediatria da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo; Disciplina de Reumatologia Pediátrica da Universidade Estadual Paulista UNESP Botucatu; Unidade de Reumatologia Pediátrica da Universidade Estadual de Campinas; Disciplina de Reumatologia da FMUSP; Unidade de Reumatologia Pediátrica da Pontifícia Universidade Católica de São Paulo; Unidade de Reumatologia Pediátrica do Hospital Municipal Infantil Menino Jesus; Serviço de Reumatologia Pediátrica do Hospital Infantil Darcy Vargas). Cento e sessenta e cinco pacientes foram excluídos devido a: prontuários incompletos (n=96), doença do tecido conjuntivo indiferenciada com 3 ou menos critérios do American College of Rheumatology (ACR) 27 (n=43), lúpus cutâneo isolado (n=11), lúpus neonatal (n=8), lúpus induzido por droga (n=5), outras doenças autoimunes (n=2) e SE após o diagnóstico

19 Materiais e Métodos 9 de LESJ (n=2). Portanto, o grupo de estudo final foi composto por 850 pacientes com LESJ. Todos os pacientes preencheram os critérios de LES do ACR antes dos 18 anos de idade 28 e tiveram seguimento até a idade máxima de 25 anos incompletos. O estudo foi aprovado localmente pelos Comitês de Ética em pesquisa de cada instituição envolvida. Um workshop com os pesquisadores participantes foi realizado em 29 de setembro de 2012, a fim de garantir um preenchimento uniforme do banco de dados e padronizar definições relacionadas às variáveis em estudo. Os dados foram coletados entre novembro de 2012 e outubro Os prontuários dos pacientes foram cuidadosamente analisados de acordo com um extenso protocolo, incluindo dados demográficos, características clínicas, dados laboratoriais, tratamento recebido, resultados obtidos e características da SE. Pacientes com e sem SE (avaliados ao diagnostico) foram divididos em dois grupos para estudo das características clínicas, laboratoriais e de tratamento relativos ao LESJ Síndrome de Evans SE foi definida pela combinação de PTI e AHAI A trombocitopenia foi definida de acordo com a contagem de plaquetas < /mm 3 em duas ou mais vezes na ausência de infecções ou uso de medicações. AHAI foi definido como anemia (hemoglobina < 10 g/dl) e sinais de hemólise (reticulocitose e teste de Coombs positivo, este último também conhecido

20 Materiais e Métodos 10 como teste de antiglobulina direta) 27. O protocolo incluiu a avaliação das seguintes variáveis no grupo com SE: idade ao início da SE, duração total da SE, intervalo entre AHAI e PTI, necessidade de transfusões de sangue e/ou plaquetas, presença e localização de hemorragias, mielograma e tratamentos prescritos. Foram avaliadas sistematicamente a infecção por vírus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV) e vírus de imunodeficiência humana (HIV) em pacientes com SE. A síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) foi definida pela presença de linfadenopatia crônica benigna e/ou esplenomegalia e confirmada por citometria de fluxo de linfócitos T TCRαβ+ duplamente negativos 29. Imunodeficiência comum variável (CVID) foi descartada de acordo com as manifestações clínicas e da análise quantitativa de imunoglobulinas soro (IgG, IgA e IgM) Dados Demográficos, Características Clínico-Laboratoriais, Atividade da Doença, Dano Cumulativo e Tratamento Os dados demográficos incluíram gênero, raça, idade atual, idade de início do LESJ e duração da doença. Manifestações clínicas do LESJ foram definidas como: sintomas constitucionais (febre e perda de peso), acometimento do sistema retículo-endotelial (adenomegalia, hepatomegalia e esplenomegalia), lesões muco-cutâneas (eritema malar ou discoide, fotossensibilidade, úlcera oral, alopecia e vasculite cutânea: ulceração, infarto ou hemorragia periungueal), acometimento do sistema

21 Materiais e Métodos 11 musculoesquelético (artrite não erosiva e miosite), serosite (pleurite e pericardite), nefrite (proteinúria 0,5 g/24h, presença de cilindros celulares, hematúria persistente 5 hemácias por campo e leucocitúria persistente 5 leucócitos por campo), alterações hematológicas [leucopenia (contagem de leucócitos < 4.000/mm 3 ), neutropenia (contagem de neutrófilos < 1.500/mm 3 ) e/ou linfopenia (linfócitos < 1.500/mm 3 ) em duas ou mais ocasiões, na ausência de drogas ou infecções] e manifestações hemorrágicas (hematúria 5 hemácias por campo, petéquias, hematomas/equimoses, epistaxe, sangramento gengival e hemorragia digestiva). Avaliação das 19 síndromes neuropsiquiátricas do LESJ foi realizada de acordo com os critérios de classificação do ACR 31. Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) foi diagnosticada de acordo com a presença de trombose arterial ou venosa associada à positividade de pelo menos um dos anticorpos antifosfolípides 18. Hipertensão arterial foi definida como pressão sistólica ou diastólica maior ou igual ao percentil 95 para gênero, idade e peso em 3 ou mais ocasiões 32. Lesão renal aguda foi determinada pelo aumento súbito na creatinina sérica acima de 2 mg/dl ou segundo os critérios modificado do Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function and Endstage kidney disease (RIFLE) 33,34 e doença renal crônica foi definida como anormalidades estruturais ou funcionais do rim com duração 3 meses (com ou sem diminuição da taxa de filtração glomerular) ou taxa de filtração glomerular <60 ml/min/1,73m2 com duração 3 meses 35. A avaliação laboratorial incluiu velocidade de hemossedimentação (VHS), proteína C-reativa (PCR), hemograma completo, ureia e creatinina

22 Materiais e Métodos 12 séricas, urina I e proteinúria de 24 horas. Níveis de complemento (C3, C4 e CH50), anticorpo anti-dna nativo, anticorpo anti-ro/ssa, anticorpo anti- La/SSB, anticorpos anticardiolipina (IgG e IgM) e anticoagulante lúpico foram realizados em cada centro, e os valores de normalidades foram estabelecidos de acordo ao fabricante e sugerido em cada teste. A atividade da doença foi mensurada através do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), que pode variar de 0 a Também foram obtidos dados sobre realização de esplenectomia, plasmaférese e o tratamento atual (prednisona, pulsoterapia com metilprednisolona, difosfato de cloroquina, sulfato de hidroxicloroquina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina, micofenolato mofetil, ciclofosfamida endovenosa, gamaglobulina endovenosa e rituximabe) Análise Estatística Os resultados foram apresentados como número (%) para variáveis categóricas e mediana (variação) ou média ± desvio padrão para variáveis contínuas. As variáveis categóricas foram comparadas através do teste do qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher. As variáveis contínuas dos pacientes com LESJ com e sem SE foram comparadas pelo teste t ou teste de Mann-Whitney. Os níveis de significância foram fixados em 5% (p<0,05).

23 4. RESULTADOS

24 Resultados 14 SE foi observada em 11/850 (1,3%) pacientes com LESJ ao diagnóstico. Nenhum dos pacientes com LESJ e SE tinha infecções como HIV, CMV e EBV, síndrome de ativação de macrofágica, câncer, linfadenopatia crônica benigna e/ou esplenomegalia, nem diminuição dos valores de imunoglobulinas séricas (IgG, IgM e IgA) ou imunodeficiência primária. Portanto, ALPS 29 e CVID 30 também foram excluídos. Características da SE em LESJ ao diagnóstico são ilustradas na Tabela 1. No momento do diagnóstico, PTI e AHAI foram vistos simultaneamente em 9/11 casos e sucessivamente em 2/11 (em um caso PTI precede o diagnóstico de LESJ e em outro AHAI). Manifestações hemorrágicas foram observadas em 10/11 pacientes (Tabela 1). Todos eles tinham anemia (hemoglobina < 10 g / dl) e as apresentações hemorrágicas mais comuns foram hematúria (7/11), petéquias (5/11), hematomas/equimoses (4/11), epistaxe (3/11), sangramento gengival (3/11) e hemorragia digestiva (5/11). Dados demográficos, manifestações clínicas e escore de atividade da doença ao diagnóstico dos 850 pacientes com LESJ de acordo com a presença do SE são mostrados na Tabela 2. Comparações entre pacientes com LESJ com e sem SE revelaram menores frequências de eritema malar (9% contra 53%, p=0,003) e envolvimento musculoesquelético (18% vs. 69%, p=0,001) devido à artrite (18% vs. 68%, p=0,001) (Tabela 2). Atividade da doença elevada (SLEDAI-2K 6) foi observada em 9/11 casos de LESJ com SE e 706/768 sem SE, sendo a mediana de SLEDAI 13 e 15, respectivamente. As frequências de outras manifestações de clínicas e a

25 Resultados 15 atividade da doença foram semelhantes em ambos os grupos (p>0,05, Tabela 2). Características laboratoriais ao diagnóstico de 850 pacientes com LESJ de acordo com a presença do SE são ilustrados na Tabela 3. Em pacientes com LESJ sem SE, 20% dos pacientes tinham AHAI e 14% dos pacientes tinham PTI. As medianas da hemoglobina [7,4 (5,4-9,4) vs. 10,3 (3,5-16,4) g/dl, p<0,001] e plaquetas [27 (15-54) vs. 231 (2-761) x10³/mm³, p=0,005] foram significantemente menores no grupo de pacientes com SE em comparação com pacientes sem SE. Considerando que a contagem de linfócitos foi significante maior em pacientes com SE [1,8 (1-2,38) vs. 1,16 (0,07-7) x10³/mm³, p<0,001] (Tabela 3), nenhum dos pacientes SE teve leucopenia, neutropenia, e dois tiveram linfopenia. O teste de Coombs foi positivo em 170/839 casos de LESJ sem SE, sendo que 165/170 apresentaram AHAI e 5/170 não apresentava anemia (hemoglobina > 10 g/dl). Em pacientes com SE, a mediana de bilirrubina indireta foi 1,5 mg/dl (0,27-2.8), DHL foi 447,5 mg/dl ( ) e reticulócitos foi de 2,9% (2,5-9.5). Haptoglobina e anticorpos antiplaquetários não foram realizados. Mielograma foi realizado em 10/11 de pacientes com SE e revelou hiperplasia de precursores eritroides e megacariócitos em 5/10 resultados. As modalidades de tratamento utilizadas ao diagnóstico dos 850 pacientes com LESJ de acordo com a presença do SE são ilustrados na Tabela 4. Ao diagnóstico nos pacientes com LESJ, todos os pacientes com SE foram hospitalizados contrastando com apenas 36% (310/835) dos

26 Resultados 16 pacientes sem SE, (p<0,0001). Transfusão de plaquetas foi indicada em 6/11 (54%) pacientes com LESJ e SE devido a sangramento ativo, enquanto transfusão de concentrado de hemácias foi indicada em quatro pacientes (Tabela 1). O tratamento de primeira escolha para a SE foi glicocorticoide e/ou gamaglobulina endovenosa (n=11/11) sendo que em 6/11 pacientes não-responsivos ao primeiro tratamento receberam também azatioprina (n=3) e/ou ciclofosfamida endovenosa (n=4). Durante o seguimento desses pacientes, 7/11 receberam antimaláricos e nenhum foi tratado com o danazol ou rituximabe nem foram submetidos a plasmaférese ou esplenectomia. Em relação aos pacientes LESJ sem SE, plasmaférese foi necessária em 24/839 (3%), rituximabe foi prescrito para 9/839 (1%), danazol para 3/839 (0,3%) e esplenectomia realizada em 2/839 (0,2%) pacientes. As frequências do uso da metilprednisolona (82% versus 43%, p=0,013) e de gamaglobulina endovenosa (64% vs. 3%), p<0,0001) foram significantemente maiores no grupo com SE. A mediana da dose atual de prednisona foi similar entre os grupos [1,1 (0,76-1,5) vs. 1,0 mg/kg/dia (0-30), p=0,195]. A mediana de duração das citopenias em pacientes de LESJ e SE foi de 4 meses (1-12). Nenhum de dos casos de SE apresentou recorrência da PTI, AHAI ou foi a óbito. O tempo médio de acompanhamento foi significantemente menor no grupo com SE em comparação com pacientes sem SE [31 (4-86) vs. 55 (0-281) meses, p=0,01]. Não foi observada diferença na mediana do SLEDAI-2K na última visita ambulatoriais em ambos os grupos [2 (0-23) vs. 2 (0-45), p=0,763].

27 Resultados 17 Tabela 1 - Características da síndrome de Evans (SE) em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) ao diagnóstico Paciente Intervalo entre AHAI e PTI, meses Manifestação hemorrágica Transfusão de hemácias Transfusão de plaquetas Tratamento medicamentoso 1 0 HD, HE Não Não PD, AM, MP, CFE, GGE 1 0 HD, HE Não Não PD, AM, MP, CFE, GGE 3 0 PT, EQ, EP, HE Não Sim PD, AM, MP, CFE 4 30** SG, PT, EQ, HE Não Não PD, AZA, MP 5 0 PT, HE Não Não PD, AM 6 0 HD Sim Sim PD, GGE, MP 7 0 EP, SG, HD, PT, Sim Sim PD, AM, AZA, GGE, MP EQ 8 0 Ausente Não Não PD, MP, GGE 9 0 EP, HE Não Não PD, AM, AZA, GGE, MP, CFE 10 0 HD, SG Não Sim PD, GGE, MP 11 0 EP, PT, EQ, HE Sim Sim PD, AM, GGE, MP, CFE AHAI anemia hemolítica autoimune, PTI trombocitopenia imune, PD - prednisona, AM - antimaláricos, GGE gamaglobulina endovenosa, MP pulsoterapia com metilprednisolona, CFE ciclofosfamida endovenosa, AZA - azatioprina, PT- petéquias, EP epistaxe, SG sangramento gengival, HD hemorragia digestiva EQ - equimoses/hematomas, HE hematúria, *AHAI precede PTI, **PTI precede AHAI.

28 Resultados 18 Tabela 2 - Dados demográficos, manifestações clínicas e escore de atividade de doença em 850 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) ao diagnóstico de acordo com a presença ou ausência de síndrome de Evans (ES) Variáveis Dados demográficos Com SE (n=11) Sem SE (n=839) Gênero feminino, n=850 10/11 (91) 720/839 (86) 720/839 (86) Caucasianos, n=828 9/11 (81) 582/817 (71) 582/817 (71) Idade ao diagnóstico de LESJ, anos, n= (6,83-14,6) 11,83 (0,25-17,8) 11,83 (0,25-17,8) Manifestações clínicas Sintomas constitucionais, n=850 5/11 (45) 540/839 (60) 0,364 Febre, n=835 4/11 (36) 453/824 (55) 0,239 Perda de peso, n=820 2/11 (18) 252/809 (31) 0,518 Comprometimento do sistema reticuloendotelial n=850 1/11 (36) 282/839 (34) 1,000 Adenomegalia n=823 1/11 (9) 166/812 (20) 0,704 Hepatomegalia, n=829 3/11 (27) 178/818 (21) 0,703 Esplenomegalia, n=829 1/11 (9) 75/818 (9) 1,000 Comprometimento mucocutâneo, n=850 6/11 (54) 644/839 (76) 0,142 Artrite, n=848 1/11 (9) 447/829 (53) 0,003 Miosite, n=849 0/11 (0) 36/831 (4) 1,000 Serosite, n=850 3/11 (27) 376/831 (45) 0,362 Pleurite, n=844 3/11 (27) 280/833 (34) 0,759 Pericardite, n=844 3/11 (27) 256/829 (31) 1,000 Comprometimento neuropsiquiátrico, n=850 1/11 (9) 169/831 (20) 0,704 Sistema nervoso central, n=850 2/11 (18) 576/839 (69) 0,001 Sistema nervoso periférico, n=850 2/11 (18) 566/837 (68) 0,001 Nefrite, n=834 0/11 (0) 34/830 (4) 1,000 Outros 3/11 (27) 238/839 (28) 1,000 Hipertensão arterial, n=838 1/11 (9) 149/833 (18) 0,699 Insuficiência renal aguda, n=837 2/11 (18) 165/833 (20) 1,000 Insuficiência renal crônica, n=833 3/11 (27) 211/839 (25) 1,000 Atividade de doença SLEDAI-2K, n= (1-29) 15 (0-58) 0,585 SLEDAI-2K 6, n=779 9/11 (82) 706/768 (92) 0,227 Resultados expressos em n (%) ou mediana (intervalo), SLEDAI-2K - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index P

29 Resultados 19 Tabela 3 - Características laboratoriais de 850 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) ao diagnóstico de acordo com a presença ou ausência de síndrome de Evans (SE) Variáveis Com SE (n=11) Sem SE (n=839) Exames laboratoriais Teste de Coombs positivo 11/11 (100) 170/839 (20) <0,0001 Hemoglobina g/dl 7,4 (5,4-9,4) 10,3 (3,5-16,4) <0,001 Neutrófilos x10³/mm³ 2,6 (1,84-5,47) 3 (0,22-15,3) 0,49 Linfócitos x10³/mm³ 1,8 (1-2,38) 1,16 (0,07-7) 0,005 Plaquetasx10³/mm³ 27 (15-54) 231 (2-761) <0,001 VHS 20 mm/1 a /h, n=716 7/8 (87) 601/709 (85) 1,000 PCR 0.5 mg/dl, n=513 6/7(85) 344/506 (68) 0,440 Hematúria, n=823 7/11 (64) 358/812 (44) 0,231 Cilindrúria, n=820 2/11 (18) 172/809 (21) 1,000 Proteinúria, n=802 5/11 (45) 368/791 (46) 0,944 C3, C4 e/ou CH50 baixo, n=850 7/11 (64) 523/839 (62) 1,000 Autoanticorpos Anti-ds-DNA, n=799 7/11 (64) 551/788 (70) 0,742 Anti-Ro/SSA, n=593 1/11 (9) 186/582 (32) 0,186 Anti-La/SSB, n=579 0/11 (0) 80/568 (14) 0,376 Anticardiolipina IgM, n=496 4/10 (40) 110/486 (23) 0,248 Anticardiolipina IgG, n=494 5/10 (50) 129/484 (27) 0,144 Anticoagulante Lúpico, n=416 4/10 (40) 62/406 (15) 0,057 Resultados expressos em n (%) ou mediana (intervalo), VHS velocidade de hemossedimentação, PCR proteína C-reativa. P

30 Resultados 20 Tabela 4 - Terapêutica ao diagnóstico de 850 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) de acordo com a presença ou ausência de síndrome de Evans (SE) Variáveis Com SE (n=11) Sem SE (n=839) Glicocorticoide Prednisona, n=828 11/11 (100) 759/817 (93) 1,000 Dose atual, mg/kg/dia, n=727 1,1 (0,76-1,5) 1,0 (0-30) 0,195 Pulsoterapia com metilprednisolona, n=819 9/11 (82) 350/808 (43) 0,013 Antimaláricos, n=836 7/11 (64) 452/825 (55) 0,762 Difosfato de cloroquina, n=821 5/11 (45) 245/810 (30) 0,325 Sulfato de hidroxicloroquina, n=822 2/11 (18) 212/811 (26) 0,737 Imunossupressores, n=850 6/11 (54) 273/839 (32) 0,192 Azatioprina, n=837 3/11 (33) 99/826 (12) 0,140 Ciclosporina, n=837 0/11 (0) 8/826 (1) 1,000 Metotrexato, n=838 0/11 (0) 35/827 (4) 1,000 Micofenolato mofetil, n=836 0/11 (0) 9/825 (1) 1,000 Ciclofosfamida, n=839 4/11 (36) 141/828 (17) 0,105 Gamaglobulina endovenosa, n=843 7/11 (64) 24/832 (3) <0,0001 Resultados expressos em n (%) ou mediana (intervalo). P

31 5. DISCUSSÃO

32 Discussão 22 Este foi o primeiro estudo multicêntrico que demonstrou que a SE foi uma manifestação rara e grave no início LESJ, sendo muitas vezes um difícil diagnóstico devido à ausência de manifestação típica dessa doença. Síndrome de Evans é caracterizada pela destruição imunomediada de linhagens de células hematológicas e a combinação de anemia hemolítica com teste de Coombs positivo e PTI 19,24,37,38. Esta condição pode estar associada a mecanismos imunes humorais e celulares 39. Apesar do fato que AHAI ou PTI isoladas serem manifestações comuns no lúpus, SE tem sido raramente relatada em LESJ 12,14,25,26,40 ou em adultos com LES 21,23,24,41. A ocorrência de SE foi observada em 2,7-10% dos pacientes adultos com LES 21,24 e 8,4-10% dos pacientes com LESJ 14,40. A baixa frequência de SE nessa pesquisa, contrastando com estudos anteriores canadenses 14, 40, pode sugerir diferentes polimorfismos genéticos e alteração particulares do sistema imunológica nesta população brasileira com LESJ. Um estudo de meta-análise entre as diferenças entre LESJ e adultos com LES observou que alterações hematológicas autoimunes (AHAI e PTI) foram significantemente mais frequentes no primeiro grupo 42. Demonstrouse no presente estudo que SE ocorreu mais frequentemente no início da doença, embora estas manifestações autoimunes órgão-específicas também possam estar presentes durante o curso da doença 41,43. Na presente coorte, a maioria dos pacientes apresentaram SE no momento do diagnóstico e apenas dois pacientes tiveram esta complicação no seguimento.

33 Discussão 23 Vários mecanismos estão envolvidos na desregulação imunológica do LES incluindo tolerância anormal de células B central e periféricas, aumento da apoptose 44, células auto-reativas e autoanticorpos 45, podendo estar relacionados também a patogênese da SE. Além disto, imunodeficiência primaria citopênica aparenta ser exclusivamente mediada por autoanticorpos devido ao comprometimento da maturação de células B 46. Até o presente momento, não há associação de ALPS com LES 47 e há apenas raros relatos de casos de CVID associados com esta doença sistêmica 41,48. Surpreendentemente no momento do diagnóstico pacientes com LESJ e SE apresentaram baixas frequências de manifestações comuns de lúpus (cutâneas e musculoesqueléticas). Estes aspectos podem dificultar o diagnóstico do LESJ, mimetizando assim outros diagnósticos diferencias, tais como: como infecções agudas/crônicas, imunodeficiências primárias, câncer ou outras doenças autoimunes. Um outro aspecto relevante foi que a recorrência da SE não foi observada em pacientes LESJ, sugerindo remissão completa contínua. Assim como, não houve óbitos entre esses pacientes, contrastando com outras series de casos de SE na faixa etária pediátrica sem a associação com LES 49,50. De fato, estudos multicêntricos avaliando citopenias na infância relataram que em torno de um terço dos pacientes pediátricos com SE não apresentaram recorrência 22 e 10% destes evoluíram ao óbito antes dos 14 anos de idade 51. Além disso, SE e outras citopenias autoimunes associadas ALPS parecem ser ter uma evolução tormentosa, com risco aumentado de malignidade 29,52.

34 Discussão 24 Serão necessários estudos adicionais para determinar se há alguma alteração fisiopatológica ou se o uso de drogas imunossupressoras concomitantes ou de antimaláricos contribuirá para a ausência de recidiva e boa evolução dos pacientes com SE e LESJ. Além disso, a ausência da neutropenia em pacientes com SE e LESJ sugere que a neutropenia autoimune não é um mecanismo relevante nesta doença. O perfil de autoanticorpos não diferiu entre pacientes LESJ com e sem SE e a maior ocorrência de anticorpos antifosfolípides não atingiu significância estatística, apesar de um relato de caso de síndrome de anticorpo antifosfolípide associada com SE 17,53. Glicocorticoide e gamaglobulina endovenosa foram o tratamento de primeira linha para pacientes com SE 24,38. Nos casos graves e refratários deste estudo foram utilizados também os imunossupressores 26,37,38. Dentre os pontos positivos deste estudo destacam-se: expressiva amostra de uma população com LESJ seguida em 10 centros universitários do estado de São Paulo e o uso de um banco de dados padronizado, minimizando assim a possibilidade de viés. Além disso, causas secundárias de citopenias autoimunes, como infecções, imunodeficiências primárias e malignidades foram excluídos 13,15,29,30,54,55. No entanto, a limitação do presente estudo fundamentou-se no modelo retrospectivo, e na ausência de pesquisa de autoanticorpos contra plaquetas e hemácias 38. Recentemente, Ghaithi et al, sugeriram um algoritmo de investigação para pacientes pediátricos com citopenias autoimunes combinadas e

35 Discussão 25 desregulação do sistema imunológico, incluindo também doenças autoimunes como o LESJ 56. Assim sendo, o diagnóstico diferencial de LESJ deveria ser considerado em os pacientes que apresentarem SE, mesmo na ausência de achados clínicos, tais como eritema malar e artrite.

36 6. CONCLUSÕES

37 Conclusões Síndrome de Evans foi raramente evidenciada ao diagnóstico nos pacientes com LESJ. 2. Pacientes com SE e LESJ apresentaram doenc a hemorra gica com poucos sinais e sintomas ti picos de LESJ, tiveram atividade siste mica da doenc a ao diagno stico, necessitaram de hospitalizac a o e evolui ram com bom progno stico.

38 7. REFERÊNCIAS

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