Nelson Hamerschlak, Dirceu Hamilton Cordeiro Campêlo

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1 ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES (AHAI) Nelson Hamerschlak, Dirceu Hamilton Cordeiro Campêlo INTRODUÇÃO A hemólise imune é a diminuição da sobrevida das hemácias, mediada direta ou indiretamente por anticorpos, os quais podem ser auto-anticorpos ou aloanticorpos. CLASSIFICAÇÃO E CARACTERÍSTICA CLÍNICA DA ANEMIA HEMOLÍTICA IMUNE A classificação baseada nas distintas categorias clínicas é a mais comumente utilizada (Quadro 1). Quadro - Classificação baseada nas categorias clínicas AHAI a quente Primária (idiopática) Secundária (linfomas, LLC, LES etc.) Anemia hemolítica a frio ou Síndrome da aglutinina fria Idiopática Secundária o Doenças não-malignas (infecção, pneumonia por micoplasma, mononucleose infecciosa e outras infecções virais) o Doenças malignas (principalmente doenças linfoproliferativas) Hemoglobinúria paroxística a frio (HPF) Primária Secundária (sífilis, infecções virais etc.) Anemia hemolítica tipo mista (combinação de AHAI a quente e a frio) Anemia hemolítica atípica AHAI com teste direto da antiglobina negativo AHAI a quente causada por auto-anticorpos IgM ou IgA Anemia hemolítica induzida por drogas Anemia hemolítica imune induzida por aloanticorpos AHAI = anemia hemolítica auto-imune; LLC = leucemia linfóide crônica; LES = lúpus eritematoso sistêmico; HPF = hemoglobinúria paroxística a frio. A maioria dos casos de anemia hemolítica auto-imune (AHAI) é mediada por auto-anticorpos quentes, na qual a temperatura ótima de reatividade é 37 o C e, usualmente, a classe da imunoglobulina é IgG; por outro lado, a síndrome da aglutinina fria é geralmente causada por uma IgM cuja reatividade máxima ocorre a 4 o C. A diferenciação entre a AHAI a quente e a frio é essencial, pois o prognóstico e as estratégias terapêuticas são distintos. A AHAI referida como idiopática não é associada a nenhuma doença de base; entretanto, a

2 secundária é geralmente associada à infecção, que desaparece após a resolução do quadro infeccioso. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES (AHAI) A QUENTE A incidência é de 1: indivíduos e representa cerca de 70,3% de todos os casos de AHAI. Ocorre principalmente entre 60 a 70 anos, com discreta predominância no sexo feminino. As manifestações clínicas são variáveis; usualmente, têm início insidioso, febre, dor abdominal e lombar, manifestações de anemia com dispnéia, palpitações, mal-estar geral e hemoglobinúria. Achados clínicos são palidez cutâneo-mucosa, ictérica, hepatopesplenomegalia, linfoadenomegalia e tromboembolismo venoso, sendo responsável por 3 a 10% dos óbitos em pacientes com AHAI. ACHADOS LABORATORIAIS São eles: anemia leve a grave, alterações morfológicas das hemácias (anisocitose, poiquilocitose, policromasia, esferocitose e, raramente, autoaglutinação); reticulocitose, porém alguns pacientes apresentam reticulocitopenia. A maioria dos pacientes evolui com leucocitose, hiperplasia da série eritroíde da medula óssea. A urina pode conter pigmentos de bilirrubina ou hemoglobina. Trombocitopenia associada à AHAI caracteriza a síndrome de Evans. PROGNÓSTICO É imprevisível que haja um prognóstico; nos casos de AHAI secundária, ele depende da evolução da doença de base. TRATAMENTO Corticosteróides; Esplenectomia; Drogas imunosupressoras (exemplo: azatioprina, ciclofosfamida, etc) Anticorpo monoclonal anti CD20 (Rituximab) etc SÍNDROME DA AGLUTININA FRIA OU ANEMIA HEMOLÍTICA A FRIO A incidência é relativamente incomum; havendo um pico de incidência entre 50 a 60 anos em ambos os sexos. Sintomas de anemia crônica (fadiga, dispnéia aos esforços e fraqueza), urina escura, acrocianose de orelhas, dedos das mãos e dos pés, icterícia, hepatoesplenomegalia e linfadenomegalia. As

3 manifestações clínicas variam entre os pacientes; provavelmente, são dependentes da amplitude térmica do anticorpo frio. ACHADOS LABORATORIAIS A primeira observação que muitas vezes sugere o diagnóstico é autoaglutinação à baixas temperaturas, da amostra de sangue anticoagulado do paciente, anemia leve a moderada, alterações morfológicas (anisocitose, esferocitose, poiquilocitose e policromasia), reticulocitose, aumento bilirrubinas e hemoglobinúria. EVOLUÇÃO DA DOENÇA E PROGNÓSTICO O curso da doença é monótono; o paciente pode sobreviver muitos anos sem complicações, e o prognóstico é significantemente melhor que AHAI a quente. TRATAMENTO Raramente são necessárias drogas imunossupressoras ou transfusão de sangue. HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA A FRIO (HPF) É uma anemia hemolítica caracterizada por uma hemolisina bifásica. A destruição dos eritrócitos é causada por um auto-anticorpo frio, conhecido como auto-hemolisina bifásica, que se liga aos eritrócitos do paciente em baixas temperaturas e fixa complemento. A maioria dos casos foi descrita em crianças após infecções virais, como sarampo, caxumba, varicela, mononucleose infecciosa, infecção do trato respiratório superior, e, em adultos, secundária a sífilis. A HPF pode ser classificada em três categorias: sifilítica crônica; crônica não-sifilítica e transitória aguda. Atualmente, a HPF é rara; quase todos os casos são tipo aguda e transitória. Não há particularidade racial. SINAIS E SINTOMAS A manifestação típica é a anemia, que aparece entre 1 a 2 semanas após a infecção do trato respiratório superior, febre recorrente, urina escura, dor abdominal, icterícia.

4 ACHADOS LABORATORIAIS Anemia frequentemente grave e rapidamente progressiva; Reticulocitose (reticulocitopenia em alguns) morfológica anormal de hemácias (esferocitose, anisocitose, poiquilocitose, auto-aglutinação e policromasia); Eritrofagocitose por neutrófilos; Hemoglobinúria; Hiperplasia eritróide; Leucocitose; Contagem de plaquetas normal ou elevada. ACHADOS IMUNO-HEMATOLÓGICOS O anticorpo de Donath-Landsteiner (DL) característico da HPF é IgG com especificidade de anti-p, que demonstra baixo título (< 32), amplitude térmica (< 20 o C) e hemólise bifásica. Embora a especificidade do anticorpo de DL seja quase sempre anti-p, hemácias P- (p.ex., P k, ou P k) são extremamente raras e não estão disponíveis na rotina imuno-hematológica. O anticorpo DL não interfere na rotina pré-transfusional e nos testes de compatibilidade, porque o auto-anticorpo raramente causa aglutinação das hemácias acima de 20 o C. O teste direto da antiglobulina é positivo e pesquisa anticorpos irregulares negativos. O teste de Donath-Landsteiner é essencial para avaliar hemólise bifásica, o qual pode ser realizado pelo método direto, usando sangue total, ou pelo método indireto, usando o soro. A amostra do paciente deve ser mantida a 37 o C após a coleta. Ambas as técnicas requerem incubação das amostras a banho frio (0 o C) e, a seguir, incubação a 37 o C. A causa mais comum da negatividade do teste de DL nos casos suspeitos (quadro clínico clássico e achados laboratoriais inconsistentes) é a falha na identificação desse anticorpo transitório, que desaparece rapidamente do plasma durante a recuperação da fase aguda. Os títulos do anticorpo rapidamente caem após o episodio inicial. TRATAMENTO Transfusão de sangue; Drogas imunossupressoras etc.; O prognóstico é excelente, porém há descrição de recaídas.

5 ANEMIA HEMOLÍTICA MISTA Tem achados sorológicos característicos de AHAI e aglutinina fria com altos títulos e amplitude térmica, bem como especificidade anticorpo anti-i e teste direto antiglobulina fortemente positivo com anti-igg e C3. É mais frequente na idade avançada, com predomínio no sexo feminino, associada ao linfoma e lúpus eritematoso sistêmico (LES). ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE ATÍPICA COM TESTE DIRETO DA ANTIGLOBULINA NEGATIVO A incidência exata do TDA negativo em pacientes com AHAI é desconhecida. Algumas vezes, a pequena quantidade de IgG ligada à hemácia pode não ser detectável ou o auto-anticorpo é IgM ou IgA. ANEMIA HEMOLÍTICA INDUZIDA POR DROGAS A anemia hemolítica causada por drogas é muito rara, porém é mais frequente com alfa-metil-dopa. A hemólise ocorre devido à destruição imune das hemácias que estão recobertas com anticorpo, anticorpo e complemento ou apenas complemento. Há quatros mecanismos clássicos responsáveis pela hemólise induzida por medicamentos: a formação de complexos imunes; adsorção dos medicamentos; modificação da membrana e formação de autoanticorpos. No primeiro mecanismo, denominado formação de complexo imune (testemunha inocente), a droga combina-se às proteínas plasmáticas, formando imunógenos. As imunoglobulinas, IgM e IgG, reconhecem determinantes no medicamento. Se o paciente ingerir a droga, pode ocorrer formação de um complexo medicamento/antimedicamento com ativação da cascata do complemento; as hemácias envolvidas nesse processo atuam como testemunhas inocentes, porém podem ser lisadas. O paciente, frequentemente, apresenta hemólise intravascular aguda; entretanto, com a suspensão da medicação, há rápida recuperação. O TDA pode ser negativo, mesmo que o anticorpo seja IgG, pois o complexo medicamento/antimedicamento pode eluirse da hemácia. Na adsorção de medicamento (penicilina), ele liga-se firmemente às proteínas, inclusive às proteínas da membrana eritrocitária, e não há ativação do complemento; portanto, a destruição celular é predominantemente extravascular. A anemia tem evolução mais branda, sem risco de vida para o paciente. No terceiro mecanismo, ocorre uma modificação da membrana pela adsorção não-imunológica; acredita-se que as cefalosporinas, em especial a cefalotina, atuam sob esse mecanismo. Elas são capazes de modificar as hemácias de tal forma que proteínas plasmáticas, IgG, IgM, IgA, e complemento podem ligar-se à membrana. Cerca de 3% dos pacientes medicados com cefalotina podem apresentar TDA positivo. O último mecanismo proposto é a formação de auto-anticorpos. O alfa-metildopa induz a produção de um auto-anticorpo que reconhece os antígenos eritrocitários. Cerca de 10 a 20% dos pacientes que são medicados com alfa-metildopa apresentam TDA positivo; entretanto, apenas 0,5% a 1% evoluem com anemia

6 hemolítica imune com repercussão clínica. Medicamentos como L-dopa, ácido mefenâmico, diclofenaco também causam o aparecimento de auto-anticorpos. Os achados laboratoriais da anemia hemolítica induzida por alfa-metildopa são semelhantes aos da anemia hemolítica auto-imune idiopática com TDA e eluato positivo. Informações sobre o uso de medicamentos é importante para formular a hipótese de a droga ser o agente causal. O tratamento de escolha é a suspensão da droga; contudo, o TDA permanecerá positivo durante meses. O prognóstico é excelente. ANEMIA HEMOLÍTICA IMUNE INDUZIDA POR ALOANTICORPOS A presença de aloanticorpos em pacientes cronicamente transfundidos e após a gestação é uma complicação bem conhecida; em contraste, o risco de auto-imunização associada à aloimunização é muito pouco estudada. Em estudos com pacientes politransfundidos, tais como anemia falciforme e talassemia, tem sido descrita a associação entre aloimunização e autoimunização. Uma das teorias que explica o mecanismo pelo qual a AHAI pode ocorrer concomitantemente ou logo após a transfusão de sangue é o fato de o aloanticorpo se ligar às hemácias transfundidas, alterando a conformação dos epítopos antigênicos, o que leva a produção de auto-anticorpos. O termo hemólise bystander é usualmente utilizado quando a AHAI ocorre após a exposição à aloantígenos. O quadro clínico florido de hemólise precede o teste direto de antiglobulina (teste de Coombs) na grande maioria. Há relatos na literatura de resolução espontânea do quadro hemolítico em um curto período (semanas), e outros com evolução fatal. Geralmente, apresenta boa resposta a corticoterapia. BIBLIOGRAFIA 1. Ayun B, Padmanabhan S, Paley C, Chandrasekaran V. Clinical significance of RBC alloantibodies and autoantibodies in sickle cell patients who received transfusions. Transfusion 2002; 42:37-2. Branch DR, Petz LD. Detecting alloantibodies in patients with autoantibodies. Transfusion 1999; 39:6-3. Eder AF. Review acute Donath-Landsteiner hemolytic anemia. Immunohematology 2005; 21(3): Feinstein DI. Inhibitors of blood coagulation. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ et al. Hematology: basic principles and practice. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000; p Harmennig D. Modern blood banking and transfusion practices. 4.ed. Baltimore: Williams & Wilkins, Petz LD, Garraty G. Acquired immune hemolytic anemias. Nova York: Churchill Livingstone, Petz LD, Garraty G. Bystander immune hemolysis Immune hemolytic anemias. 2.ed. Filadélfia: Churchill Livingstone, 2004; p Pirofsky B. Autoimmunization and the autoimmune hemolytic anemias. Baltimore: Williams & Wilkins,1969.

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